Застосування фосфоміцину трометамолу для профілактики інфекційних ускладнень при проведенні біопсії передміхурової залози

Консенсусна заява міжнародної мультидисциплінарної групи

Процедура трансректальної біопсії простати супроводжується високим ризиком інфекційних ускладнень, тому проведення антимікробної профілактики при цьому втручанні є обов’язковим. Однак зростання антибіотикорезистентності, а також нещодавні рекомендації щодо обмеження призначень фторхінолонів значно звужують спектр можливих варіантів такої профілактики. Міжнародною мультидисциплінарною групою експертів на основі літературних джерел та клінічного досвіду було розроблено ряд настанов стосовно запобігання інфекційним ускладненням при біопсії простати та обґрунтовано доцільність і переваги призначення з цією метою фосфоміцину.

Ключові слова: антибіотикопрофілактика, фосфоміцин, трансректальна біопсія простати, трансперинеальна біопсія простати.

Біопсія передміхурової залози (ПЗ) є золо­тим стандартом діагностики для підтвердження діагнозу раку ПЗ [1]. ­Процедура зазвичай виконується з використанням трансректального доступу і відома як транс­ректальна біопсія простати (ТРБП) під контролем ультразвуку. Пов’язані із цим вручанням постбіо­псійні інфекційні ускладнення виникають приблизно у 5-10% чоловіків і у 1-3% випадків призводять до госпіталізації, ­незважаючи на проведення антимікробної профілактики [1-3].

Пошук оптимальної профілактичної стратегії наразі є проблематичним як через поширення резистентної кишкової палички [4], так і з огляду на нещодавні рекомендації відмовитися від застосування фторхінолонів, найбільш часто використовуваних із цією метою [5, 6]. Ключовим критерієм є те, що підбір антибіотиків має здійснюватися в контексті антимікробного менеджменту, який передбачає вибір відповідного препарату, дозування та тривалості терапії для запобігання або лікування інфекції, з мінімізацією можливого розвитку або поширення резистентних бактерій [7].

Перехід на трансперинеальну біопсію простати (ТПБП) наразі є загальноприйнятим і підтримується європейськими настановами, що значною мірою пов’язано з меншою інфекційною небезпекою порівняно із ТРБП. Враховуючи, наскільки «класичні» препарати, такі як ко-тримоксазол і фторхінолони, скомпрометовані резистентністю, а прийом фторхінолонів ще й обмежений із позицій безпеки для пацієнта, надзвичайно важливо визначити альтернативні схеми профілактики, щоб зробити виконня біопсії ПЗ якомога безпечнішим.

Цей огляд проведений із метою визначення, чи забезпечує фосфоміцину трометамол адекватну профілактику при ТРБП, а також можливостей його застосування при ТПБП.

Міжнародна мультидисциплінарна група експертів на основі наявних доказових даних і настанов визначила основні клінічні ситуації для застосування фосфоміцину: профілактичне застосування при біопсії ПЗ та лікування інфекцій ­сечовивідних шляхів (ІСШ).

Були розроблені консенсусні твердження щодо наступних питань, пов’язаних із біопсією ПЗ і застосуванням фосфоміцину:

• необхідність антимікробної профілактики для запобігання інфекційним ускладненням при біопсії ПЗ;
• вплив антибіотикорезистентності, нових правил Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency, EMA) та антимікробний менеджмент;
• роль неантимікробних профілактичних заходів;
• принципи антимікробної профілактики та вибір препаратів;
• роль фосфоміцину як профілактичного засобу при ТРБП і ТПБП.

Необхідність антимікробної профілактики з метою запобігання інфекційним ускладненням

Незважаючи на те що частота інфекційних ускладнень після ТПБП видається нижчою, ніж після ТРПБ [3, 6], немає достатніх доказів для відмови від антимікробної профілактики при ТПБП. Загалом, аргументи на користь профілактики при ТПБП подібні до таких при трансуретральній резекції ПЗ.

Консенсусне твердження. Антимікробна профілактика є обов’язковою при ТРБП і є необхідною при ТПБП.

Вплив антибіотикорезистентності, нові правила EMA та антимікробний менеджмент

Консенсусне твердження. Зростаюча антибіотикорезистентність і вимоги до антимікробного менеджменту мають значний вплив на спектр антимікробних препаратів, доступних для профілактики при ТРБП. Нові правила EMA забороняють використання фторхінолонів для профілактики інфекційних ускладнень при проведенні ТРБП.

Роль неантимікробних профілактичних заходів

Консенсусне твердження. Окрім антибіотикопрофілактики існують інші ефективні заходи для зменшення інфекційних ускладнень при ТРБП, такі як дезінфекція анального каналу розчином повідон-йоду та перехід від ТРБП до ТПБП.

Принципи антимікробної профілактики та вибір антимікробних препаратів

Консенсусне твердження. Перевага надається антибактеріальному препарату, який буде присутнім у ПЗ, сечовивідних шляхах і кровотоку в необхідній концентрації на момент проведення біопсії та забезпечувати захист від інфекцій протягом 24 год.

Роль фосфоміцину як засобу профілактики при трансректальній біопсії простати

Фармакологічні аспекти

Фосфоміцин порушує синтез клітинної стінки бактерій шляхом незворотного пригнічення ферменту murA, який бере участь у виробленні пептидогліканів. Ця дія є унікальною і відбувається на більш ранньому етапі синтезу клітинної стінки порівняно з іншими широко використовуваними препаратами аналогічної дії b-лактами або гліко­пептиди) [30-32].

Антибактеріальний спектр

Фосфоміцин активний проти грампозитивних і грамнегативних патогенів, у тому числі проти резистентних штамів і штамів із множинною медикаментозною стійкістю (MDR) [30, 33]. Резистентність до фосфоміцину може виникати через вроджені або набуті механізми [32, 34].

Існує небагато досліджень, які повідомляють про поширеність резистентної до фосфоміцину Escherichia coli, що колонізує кишечник. Однак аналіз резистентності до фосфоміцину при ІСШ, які також спричиняються кишковою флорою, свідчить, що частка таких патогенів складає <5%, тоді як рівень резистентності до фторхінолонів і триметоприму зазвичай сягає >20% і є набагато вищим у країнах, що розвиваються [37, 38].

Профіль безпеки

Фосфоміцину трометамол майже не має відомих лікарських взаємодій, а його профіль безпеки є сприятливим; серед побічних реакцій найчастіше повідомляють про шлунково-­кишкові розлади (діарея, нудота, диспепсія та біль у животі), розлади нервової системи (головний біль і запаморочення) та суперінфекції, що є найбільш частими побічними реакціями на лікарські засоби [41]. Більшість небажаних явищ носять короткочасний характер і проходять спонтанно. За результатами огляду безпеки та ефективності препаратів фосфоміцину, EMA рекомендує продовжувати застосування фосфоміцину трометамолу пер­орально для профілактики інфекційних ускладнень у чоловіків при проведенні біопсії ПЗ [42].

Фармакодинаміка

Період напіввиведення фосфоміцину становить приблизно 4 год після перорального прийому, при цьому більша частина препарату виводиться у незміненому вигляді із сечею шляхом клубочкової фільтрації (40-50% дози); він також виводиться з калом (18-28% дози) [41, 43]. Достатнє проникнення фосфоміцину в тканину ПЗ було доведено в дослідженнях у чоловіків, яким проводили трансуретральну резекцію ПЗ із приводу доброякісної гіпер­плазії ПЗ [44]. Терапевтичні концентрації фосфоміцину виявлялися протягом 17 год після прийому, що свідчить про перевагу його використання як профілактичного антимікробного засобу перед ТРБП. Пероральний прийом за 1-4 год до трансуретральної резекції ПЗ вважається оптимальним для досягнення початкових антибактеріальних концентрацій у тканині залози [45].

Показання та дозування

У Європі фосфоміцину трометамол показаний для лікування гострого неускладненого циститу у жінок, а також як періопераційна антибіотикопрофілактика ІСШ у дорослих чоловіків [41].

У настановах EMA рекомендована доза фосфоміцину для профілактики інфекційних ускладнень після ТРБП становить 3 г за 3 год до процедури та 3 г через 24 год після процедури [41]. Така схема прийому підтверджується нещодавнім мережевим метааналізом, який показав, що дві дози фосфоміцину є більш ефективними для профілактики постбіопсійних ІСШ, ніж одна доза [46].

Клінічні докази

Існують численні докази на користь використання фосфоміцину для антибактеріальної профілактики при ТРБП. Порівняно зі стандартною терапією на основі фторхінолонів, застосування фосфоміцину перед ТРБП значно знижує частоту інфекційних ускладнень [33, 53-57]. Так, у пацієнтів, які отримували фосфоміцин, частота симптоматичних ІСШ була значно нижчою, ніж у тих, кому призначали ципрофлоксацин, відповідно до результатів ретроспективного огляду за участю 1109 хворих [55]. Крім того, у метааналізі чотирьох клінічних досліджень (n=2331), фосфоміцин асоціювався зі значно нижчою, ніж ципрофлоксацин, частотою фебрильних та афебрильних ІСШ [56].

Консенсусне твердження. Фосфоміцин відповідає всім вимогам до антимікробних препаратів, яким віддається перевага при проведенні ТРБП. Це твердження підкріплене доказами високого рівня, отриманими в добре спланованих дослідженнях.

Роль фосфоміцину як антибактеріального профілактичного засобу при проведенні ТПБП

Консенсусне твердження. Фосфоміцин потенційно відповідає вимогам для емпіричної профілактики при ТПБП. З’ясування його майбутньої ролі в даних умовах потребує подальших досліджень.

Висновки

Належна антимікробна профілактика інфекційних ускладнень при біопсії ПЗ є обов’язковою, а вибір антимікробного препарату має враховувати частоту ускладнень, рівень локальної антибіотикорезистентності, досвід проведення процедури, антимікробний менеджмент і рекомендації міжнародних настанов. Фосфоміцину трометамол є обґрунтованим вибором для періопераційної антимікробної профілактики ТРБП у дорослих чоловіків завдяки високому рівню чутливості, збереженню активності проти резистентних і MDR грамнегативних бактерій (особливо E. coli), короткій тривалості лікування, достатньому проникненню в тканину ПЗ, оптимальній фармакодинаміці та сприятливому профілю безпеки. Фосфоміцин також є потенційним кандидатом для емпіричної антибіотико­профілактики при ТПБП, враховуючи рівень його пенетрації в ПЗ; однак необхідні подальші дослідження дії препарату саме при цьому методі втручання.

Реферативний огляд підготувала Марія Ареф’єва

За матеріалами: Johansen T.E.B., Kulchavenya E., Lentz G.M., Livermore D.M., Nickel J.C., Zhanel G., Bonkat G.. Fosfomycin Trometamol for the Prevention of Infectious Complications After Prostate Biopsy: A Consensus Statement by an International Multidisciplinary Group. Eur Urol Focus. 2022 Sep;8(5):1483-1492.

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 1 (32), 2024 р.