Метформін: оновлення щодо механізмів дії та розширення потенціалу застосування

Стаття у форматі PDF

Протягом останніх 60 років метформін є найпоширенішим цукрознижувальним засобом і рекомендований як препарат першої лінії для осіб з уперше виявленим цукровим діабетом (ЦД) 2 типу. Сьогодні понад 200 млн осіб із ЦД 2 типу в усьому світі щодня застосовують метформін як монотерапію або в комбінації. Препарат усе частіше використовують для лікування гестаційного ЦД та в пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників.

Ключові тези

• Печінка і кишечник є основними органами-мішенями для метформіну.
• Мітохондрії та лізосоми є органелами-мішенями цукрознижувального ефекту метформіну.
• Взаємодія мікробіоти хазяїна та кишечнику сприяє терапевтичному ефекту метформіну.
• Метформін має протизапальні та імуномодулювальні властивості за різних імунозалежних захворювань, що реалізуються за допомогою АМФК [АМФ-активована протеїнкіназа]-залежних і АМФК-незалежних механізмів і зачіпають як вроджений, так і адаптивний імунітет.
• Терапія метформіном у пацієнтів із ЦД 2 типу посилює вивільнення фактора росту і диференціювання‑15 (growth diferentiation factor 15, GDF15), що може сприяти втраті ваги, але не є обов’язковим для зниження рівня глюкози в крові.

  ---

Метформін був синтезований у 1922 р., перший звіт про його використання для зниження рівня глюкози в крові у кроликів був оприлюднений у 1929-му. У 1949 р., на тлі лікування метформіном спалаху грипу на Філіппінах, у деяких пацієнтів було помічено зниження рівня глюкози в крові. За останні роки були проведені дослідження з використання метформіну для лікування грипу та коронавірусної хвороби (COVID‑19) у пацієнтів із ЦД 2 типу та ожирінням (Панель 1).

У 1957 р. французький лікар Жан Стерн започаткував клінічне застосування метформіну для лікування ЦД у дорослих. Перевагами терапії метформіном при ЦД 2 типу є безпека й ефективність, низький ризик гіпоглікемії, користь для серцево-судинної системи, зниження смертності, адитивні або синергічні ефекти в комбінованій терапії, низька вартість і широка доступність. Метформін сповільнює приріст маси тіла, імовірно, завдяки активації аноректичного цитокіну GDF15 (Панель 2).

Метформін є синтетичним бігуанідом, який переважно всмоктується у верхній частині тонкої кишки та демонструє «flip-flop» фармакокінетичний феномен (коли швидкість всмоктування нижча за швидкість виведення) з обмеженою пер­оральною біодоступністю. Період напіввиведення метформіну з плазми становить 2-6 години. Метформін накопичується в багатьох тканинах. Дослідження кінетики та біо­розподілу препарату за допомогою позитронно-емісійної комп'ютерної томографії (ПЕТ-КТ) з 11C-метформіном показали, що найбільше його поглинання відбувається в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), печінці та нирках.

Мета наведеного огляду полягає в оновленні поточного розуміння молекулярних механізмів дії метформіну. Завдяки плейотропним ефектам із кількома сигнальними шляхами показання до застосування метформіну як потенційного протизапального препарату і засобу проти старіння, раку і COVID‑19 розширюються.

Зміни парадигми глюкорегуляторної дії

Органи-мішені для метформіну

Шлунково-кишкова система

Вважають, що цукрознижувальна дія метформіну забезпечується завдяки пригніченню глюконеогенезу в печінці, однак з’являються нові дані її позапечінкових механізмів. ШКТ перебуває в центрі уваги як додаткове або навіть альтернативне місце впливу метформіну при лікуванні ЦД 2 типу внаслідок прямої дії препарату на клітини кишечнику або зміни складу мікробіоти та її метаболічного профілю. Кишечник слугує важливим резервуаром метформіну внаслідок значного накопичення препарату в ньому в концентраціях, що в 30-300 разів перевищують такі в плазмі та інших тканинах. У людини метформін проникає в ентероцити шляхом апікального транспорту, але його вивільнення крізь базолатеральну мембрану є неефективним. Щоб потрапити з просвіту кишечнику в кровотік, метформін може зазнавати переважно насиченого парацелюлярного транспорту.

Метформін пригнічує всмоктування харчової глюкози в кишечнику внаслідок тимчасового зменшення активності натрій-глюкозного транспортера на апікальній мембрані ентероцитів у тонкій кишці. Після введення метформіну в порожню кишку збільшується вивільнення глюкагоноподібного пептиду, що свідчить про уповільнене всмоктування глюкози в кишечнику. Після внутрішньовенного введення 18F-фтордезоксиглюкози (18F-ФДГ) було продемонстровано її накопичення як у кишковій стінці, так і в просвіті клубової та товстої кишки осіб із ЦД 2 типу, які отримували метформін; отже, метформін також сприяє вивільненню глюкози з ентероцитів у кишковий просвіт.

Таким чином, у відповідь на метформін кишечник може виступати резервуаром глюкози через її поглинання ентероцитами. Анаеробний метаболізм глюкози в ентероцитах призводить до накопичення і вивільнення в кровообіг лактату й ацетату. Останні взаємодіють із кишково-­печінковою системою, пригнічуючи продукування глюкози в печінці внаслідок зниження активності печінкової піруваткарбоксилази та печінкових мітохондріальних переносників пірувату.

Бура жирова тканина

Бура жирова тканина (БЖТ) є метаболічно високоактивною структурою, що бере участь у термогенезі та сприяє регуляції гомеостазу глюкози в усьому організмі. Є припущення, що вона може бути терапевтичною мішенню в лікуванні ЦД 2 типу. За допомогою ПЕТ-зображення 11C-метформіну було продемонстровано поглинання метформіну в міжлопатковому депо БЖТ мишей, що підтверджує це припущення (Панель 3).

Органели-мішені для метформіну

З початку 2000-х років мітохондрії вважали класичними органелами-мішенями для цукрознижувальної дії метформіну, заснованої на інгібуванні комплексу дихального ланцюга мітохондрій I. За допомогою кріоелектронної мікроскопії та кінетики ферментів виявили три можливі незалежні центри зв’язування або взаємодії для бігуанідів на різних субодиницях білка комплексу I. Як альтернативні механізми дії метформіну було запропоновано інгібування мітохондріальної гліцерин‑3-фосфатдегідрогенази (mitochondrial glycerol‑3-phosphate dehydrogenase, mGPDH) і мітохондріального комплексу дихального ланцюга IV. Альтернативною або додатковою функціональною мішенню метформіну є лізосоми.

АМФК-залежні та АМФК-незалежні механізми

Спочатку вважали, що метформін діє переважно через активацію сигнального шляху печінкової протеїнкінази та АМФК. Активація АМФК може відбуватися за участю АМФ-залежних і незалежних шляхів. Задокументовані АМФК-незалежні механізми дії метформіну. Індукована метформіном активація АМФК безпосередньо не пригнічує глюконеогенез у печінці, але тривале введення метформіну може поліпшити здатність інсуліну знижувати продукування глюкози в печінці в результаті АМФК-залежного зниження резистентності до інсуліну. Окрім АМФК-механізмів у плейотропній дії метформіну можуть брати участь інші стрес-кінази.

Нові цукрознижувальні механізми дії метформіну

Метформін пригнічує комплекс I дихального ланцюга мітохондрій печінки, що призводить до помірного зниження синтезу АТФ і збільшення співвідношення АМФ до АТФ. Оскільки глюконеогенез є витратним АТФ-залежним процесом, зниження клітинного енергообміну може бути достатнім для зменшення глюконеогенезу. Індуковане метформіном підвищення рівнів АМФ призводить до пригнічення ферментів (фруктозо‑1,6-бісфосфатази та аденілатциклази), які беруть участь у печінковому глюконеогенезі, однак активація АМФК не виявляє прямого впливу на продукування глюкози.

Лізосомальна вісь PEN2–ATP6AP1

У дослідженнях на мишах встановлено, що метформін активує АМФК у лізосомах гепатоцитів за допомогою АМФ-незалежного механізму, а також інгібує вакуолярну H+-АТФазу (ATP6AP1) лізосом. Мембранний білок пресенілін-підсилювач‑2 (protein presenilin enhancer 2, PEN2) був ідентифікований як спільник метформіну. Вісь PEN2–ATP6AP1 призводить до активації пулу АМФК у лізосомах, не впливаючи на інші пули АМФК ендоплазматичного ретикулуму і мітохондрій.

Мітохондріальна гліцерол‑3-фосфатдегідрогеназа

Інші механізми пригнічення глюконеогенезу в печінці охоплюють зміни в окислювально-відновному стані печінки. Метформін підвищує співвідношення цитозольного НАДН до НАД+ у печінці (співвідношення лактату до пірувату), що призводить до пригнічення продукування глюкози з відновлених глюконеогенних субстратів (лактату і гліцерину). Активація цитозольного окислювально-відновного стану, індукована метформіном, опосередковується прямим інгібуванням активності mGPDH.

Мітохондріальний комплекс дихального ланцюга IV

Альтернативна гіпотеза полягає в тому, що метформін пригнічує активність комплексу IV, який блокує ланцюг транспортування електронів і призводить до непрямого пригначення активності mGPDH за рахунок зменшення пулу убіхінону, акцептора електронів mGPDH. Унаслідок підвищення цитозольного окисно-відновного стану знижується глюконеогенез.

Let‑7 мікроРНК

Метформін може пригнічувати глюконеогенез у печінці завдяки окисно-відновній регуляції транскрипції. Метформін індукує експресію мікроРНК let‑7 (the lethal‑7 gene, let‑7) окисно-відновним шляхом унаслідок збільшення співвідношення відновленого глутатіону до окисненого глутатіону. Своєю чергою, let‑7 опосередковано пригнічує експресію генів, залучених у глюконеогенез.

Взаємодія метформіну та мікробіоти

Модуляція мікробних спільнот

Метформін сприяє змінам у загальній структурі та функціях кишкових мікробних спільнот, що полегшує перебіг пов’язаного з ЦД 2 типу дисбактеріозу. Мікробний склад кишечнику після лікування метформіном характеризується підвищенням рівня Escherichia spp. і зниженням рівня Intestinibacter spp. як у здорових людей, так і у хворих на ЦД 2 типу.

Дія метформіну може бути наслідком прямого впливу на ріст бактерій і змін у кишковому середовищі. Метформін посилює бар’єрну функцію слизової оболонки кишечнику шляхом збільшення відносної чисельності Akkermansia muciniphila і кількості келихоподібних клітин. 

Метформін сприяє експресії оклюдину, який зменшує транслокацію ліпополісахариду, запалення товстої кишки та дисфункціо­нальну кишкову проникність.

Взаємозв’язок метформін–мікробіота

Дослідження, засновані на підході «хазяїн–мікробіота–ліки–поживна речовина», виявили бактеріальний сигнальний шлях, який об’єднує сигнали метформіну та поживних речовин для зміни продукування метаболітів мікробіотою, у тому числі біосинтезу тіаміну. 

Застосування метформіну модулює пул жовчних кислот шляхом зменшення кількості Bacteroides fragilis, що супроводжується підвищенням рівня глікоурсодезоксихолевої кислоти, яка поліпшує гомеостаз глюкози.

Оскільки дисбактеріоз також пов’язаний з іншими патологіями, розглядають можливу здатність метформіну модулювати мікробіом незалежно від антидіабетичного ефекту.

Непереносимість метформіну

Шлунково-кишкові побічні ефекти метформіну можуть бути пов’язані з вуглекислим газом і сірководнем, що виробляються кишковою мікробіотою, імовірно, через спричинене метформіном моделювання метаболізму Escherichia spp. і A. muciniphila. Використання модуляторів мікробіоти, у тому числі пробіотичних, пребіотичних і симбіотичних добавок, може бути дієвим підходом для поліпшення переносимості метформіну.

Метформін та імунна система

Зменшення інтенсивності (мета)запалення

Метформін поліпшує функції мітохондрій у мононуклеарних клітинах периферичної крові в пацієнтів із ЦД 2 типу, що пов’язано з підвищеним фосфорилюванням АМФК, мітофагією та зниженням рівнів активних форм кисню і сироваткових прозапальних цитокінів – ​фактора некрозу пухлини (TNF) та інтерлейкіну‑6 (IL‑6). Метформін знижує концентрацію компонентів позаклітинної пастки нейтрофілів, еластази, протеїнази‑3, гістонів і дволанцюгової ДНК, незалежно від його впливу на глікемію.

Метформін зменшує прозапальну активацію макрофагів in vitro, знижує синтез жирних кислот у стимульованих ліпополісахаридом макрофагах кісткового мозку мишей, інгібує інфламасоми в альвеолярних макрофагах. Застосування метформіну на мишачих моделях гострого респіраторного дистрес-синдрому зменшує спричинене ліпополісахаридом і SARS-CoV‑2 запалення легень.
Профілактика запального старіння

Метформін розглядають як засіб для пом’якшення згубних наслідків старіння. Він зменшує кількість прозапальних В-клітин у крові літніх пацієнтів (>70 років) із ЦД 2 типу, посилює гуморальну відповідь після вакцинації проти грипу та запобігає появі індукованих віком запальних Т-хелперів‑17.

Вплив на імуномодуляцію

Туберкульоз

Метформін може сповільнювати прогресування активного туберкульозу та знижувати смертність як у мишей, так і в людей шляхом посилення антимікобактеріальної імунної відповіді хазяїна. Вивчають можливість використання метформіну в пацієнтів із туберкульозом і/або як додатковий препарату до вакцини проти туберкульозу.

Рак

Метформін сприяє зміцненню протипухлинного імунітету шляхом модулювання імунного мікрооточення пухлини в разі плоскоклітинного раку стравоходу людини. Препарат також посилює інфільтрацію і цитотоксичність природних кілерів при плоскоклітинній карциномі голови та шиї. Метформін індукує метаболічне перепрограмування печінкових CD8+-Т-клітин, що поліпшує ефективність терапії антитілами на мишачих моделях гепатоцелюлярної карциноми.

Розширення показань для призначення метформіну

Метформін має довгу історію застосування як пероральний гіпоглікемічний препарат першого вибору для лікування ЦД 2 типу з високим профілем безпеки. За останнє десятиліття метформін продемонстрував багато­обіцяючі ефекти за межами ЦД 2 типу, які зараз досліджують у кількох запланованих і активних клінічних випробуваннях.

Протипухлинний засіб

Ретроспективне обсерваційне дослідження 2005 року показало зниження ризику діагностики раку в людей, які приймають метформін. Згодом було досліджено вплив метформіну на запобігання розвитку та прогресуванню різних видів раку. Перевірка переваг лікування метформіном як монопрепарату або як допоміжного засобу в терапії раку, особливо через його роль у регулюванні протиракового імунітету, очікує на подальші роз’яснення.

Запальні та імуноопосередковані захворювання

Дослідження припускають, що метформін можна призначати в разі деяких інфекційних, аутоімунних і гіперзапальних захворювань. Необхідна подальша робота, щоб з’ясувати, чи є модулювання імунної відповіді результатом прямої дії метформіну на різні підгрупи імунних клітин і/або переважно наслідком непрямого впливу препарату на їх мікрооточення (наприклад, поживні речовини, уміст кисню та неімунні клітини).

Старіння

Метформін був запропонований як засіб проти старіння, оскільки він подовжував середню і максимальну тривалість життя в дослідженнях на C. elegans, Drosophila melanogaster, гризунах і людях. Застосування метформіну асоціювалося зі збільшенням загальної виживаності щодо частоти раку та серцево-судинних захворювань у пацієнтів із ЦД 2 типу. Є сподівання, що клінічні випробування MILES (­Метформін у дослідженні довголіття) і TAME (Протидія старінню за допомогою метформіну) дадуть більше інформації про позитивний вплив метформіну на здоров’я та тривалість життя людей.

Висновки

Метформін є одним із найпоширеніших ліків в усьому світі, однак механізми, що лежать в основі його терапевтичних ефектів, залишаються не до кінця вивченими. Останні досягнення виявили нові потенційні механізми дії метформіну. Залишається належним чином розглянути, чи змінюється енергетичний обмін клітини у відповідь на низькі концентрації метформіну в печінці, зокрема використовуючи чутливі методи кількісного визначення аденінових нуклеотидів. Необхідно з’ясувати, чи є ці біо­енергетичні ефекти унікальним наслідком інгібувальної дії метформіну на комплекс I або на інші мітохондріальні мішені. Крім того, розгляд лізосом як додаткової мішені для органоїдів дає змогу зрозуміти нові механізми дії метформіну через сигнальний шлях АМФК. 

Довгий час вважали, що цукрознижувальний ефект метформіну пояснюється його виключною дією на печінку, але тепер є переконливі докази, що до його різноманітних клінічних переваг залучені позапечінкові механізми дії, наприклад кишечник і його мікробіота. 

Метформін має імуномодулювальні властивості за різних патологій (таких як рак, гіперзапальні та інфекційні захворювання), у тому числі забезпечує пряму або непряму регуляцію вродженої та адаптивної імунної відповіді хазяїна. Деякі з цих нових ідей із доклінічних досліджень зараз вивчають у клінічних випробуваннях, які розширюють показанння до застосування метформіну у разі цілої низки захворювань, а не лише ЦД 2 типу. 

М. Foretz, В. Guigas, В. Viollet. Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nat Rev Endocrinol. 2023 Aug;19(8):460-476. doi: 10.1038/s41574-023-00833-4.

Адаптований переклад – ​к.мед.н. Світлана Опімах

Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 1 (65) 2024 р.