Виклики та перспективи застосування протиепілептичних препаратів після черепно-мозкової травми

Стаття у форматі PDF

Черепно-мозкова травма (ЧМТ) є однією з провідних причин смерті і втрати працездатності у всьому світі. За загальними статистичними даними, частота ЧМТ становить близько 200 випадків на 100 тис. населення в мирний час, а смертність від ЧМТ сягає 20 випадків на 100 тис. (Lee et al., 2022). Ці показники значно зростають під час військових конфліктів, тож проблема ЧМТ і зумовлених нею ускладнень нині є особливо актуальною в Україні.

Травматичне ушко­дження головного мозку характеризується як «зміна функції мозку або інші ознаки пато­логії головного мозку, що зумовлені зовнішньою силою». У світі на цей тяжкий інвалідизувальний неврологічний розлад страждає понад 57 млн осіб (Baiden, 2022). ЧМТ є однією з найпоширеніших причин захворюваності та смертності серед молодих осіб до 45 років. Внаслідок військових дій в Україні питання спостереження та ліку­вання ЧМТ набуває значної актуальності.

Гострі симптоматичні епілептичні напади

ЧМТ – ​складна мультидисциплінарна проблема у ­системі охорони здоров’я, оскільки це одна з вагомих причин смертності та стійкої втрати працездатності. ­Щороку майже у 2,87 млн осіб, які мешкають у США, діагнос­тують ЧМТ, серед них понад 280 тис. осіб потре­бують госпіталізації, а 56 тис. випадків закінчуються ­летально (Taylor et al., 2017).

Епілептичні напади визнано одним із найчастіших тяжких ускладнень ЧМТ (Faul, 2010). Є багато причин зміни збудливості центральної нервової системи (ЦНС), що призводить до тимчасового зниження судом­ного ­порогу і виникнення епілептичних нападів (рис. 1).

Рис. 1. Причини гострих симптоматичних епілептичних нападів
Адаптовано за M. Mauritz et al. Acute symptomatic seizures: an educational, evidence-based review. Epileptic Disorders. 2022. Vol. 24, № 1. Р. 26‑49.

Як відомо, епілептичний напад – ​це тимчасова ­поява ознак та/або симптомів через аномальну надмірну або синхронну активність нейронів головного мозку. Для епілепсії харак­терні повторювані неспровоковані епілептичні ­напади. Проте епілептичний напад за ­гострого ушко­дження головного мозку не завжди означає, що у хво­рого розвинулася епілепсія.

За практичним клінічним визначенням епілепсії, прийнятим Міжнародною протиепілептичною лігою (ILAE, 2014), епілепсія – ​захворювання головного ­мозку, що відповідає будь-якому з таких станів:

1. Не менше двох неспровокованих (або рефлекторних) епілептичних нападів з інтервалом >24 год.
2. Один неспровокований (або рефлекторний) епілептичний напад і ймовірність повторних нападів, що відповідає загальному ризику рецидиву (≥60%) після двох неспро­вокованих епілептичних нападів за наступні 10 років.
3. Діагноз епілептичного синдрому.

Тобто епілептичні напади за перші сім діб після пере­несеної ЧМТ не можна вважати епілепсією як самостійною хворобою, бо це гостра реакція організму на травма­тичне ушко­дження – ​гострі симптоматичні напади.

За визначенням ILAE (2014), гострі ­симптоматичні ­напади відрізняються від неспровокованих судомних ­подій за кількома аспектами:

• На відміну від неспровокованих судом, завжди має бути чітко ідентифікований супутній гострий стан, що став їх причиною і виник близько до моменту нападу.
• Гострі симптоматичні судомні напади зазвичай не повторюються після усунення чинника або стану, що їх спровокував, і відновлення функціональної цілісності ЦНС. Отже, якщо після гост­рого симптоматичного нападу не спостерігається «стійкої схильності», то пацієнт не страждає на епілепсію.

Відмінність між гострими симптоматичними судомами та епілепсією є складнішою через деструктивні патології мозку, оскільки наявний підвищений ризик подальшого розвитку епілепсії. Саме до цих випадків і належить ЧМТ.

Відмінність гострих симптоматичних судомних нападів від епілепсії

Насамперед клініцист має визначити, чи наявні ­ознаки епілептичного нападу, чи це є одним із багатьох станів, що маску­ються під напад (Fisher et al., 2017; ILAE / IBE, 2005, 2017). Часто на практиці лікарі послу­говуються ­іншими термінами: «спровокований» або «реактивний» ­напад. За рекомендацією ILAE, ці терміни слід вважати сино­німами «гострого симптоматичного нападу» та надалі використовувати лише останнє визначення (Beghi et al., 2010).

Основна проблема щодо визначення гост­рих симптоматичних нападів виникає через складність об’єднання в ­одному понятті нападів, зумовлених гост­рими структурними патологіями мозку і провокувальними чинниками. Різниця між «спровокованим» і «неспровокованим» нападами може бути ­доволі складною для визначення.

Так, на думку R. S. Fisher (2014), важко повністю виключити провокувальний чинник, навіть якщо судомний напад має ознаки неспровокованого. З іншого боку, наявність потенційно провокувального чинника не виключає основної схильності до виник­нення епілептичних нападів. До 40% усіх нападів трап­ляються в осіб із гострим ураженням мозку, але без епілеп­сії (Hauser, 2008). На відміну від епілепсії, загальна концепція гострих симптоматичних нападів передбачає, що напади не повто­рюються після того як провокувальний чинник або стан було усунено. Однак на практиці підвищений ризик розвитку епілепсії зберігається після гострих симптоматичних нападів, спричинених структурними пато­логіями мозку. За часом є три критерії розвитку епілептичних нападів після ЧМТ:

1. негайні епілептичні напади (оnset seizures) – ​роз­виваються впродовж 24 год після ЧМТ;
2. ранні епілептичні напади – ​виникають упродовж семи діб після ЧМТ;
3. пізні напади – ​маніфестують через тиждень і більше.

Епілептичні напади протягом першого тижня ­після ЧМТ є гострими симптоматичними (Beghi et al., 2010). Раніше їх називали ранніми ­посттравматичними судомами (Jennett et al., 1975). Тоді як епілептичні ­напади, що виникають пізніше сьомого дня після травми, спонтанно, внаслі­док після­травматичних патологічних процесів у ЦНС, і є озна­кою епілепсії, раніше ­їх називали пізніми посттравматичними судомами (Bergey et al., 2016). Після травми відбувається низка процесів, як-от некроз, мікро­крововиливи, ушко­дження аксонів, апоптоз, демієлінізація, мікро­гліоз, запалення та окиснювальний стрес. На пізніших фазах виникає нейродегенерація, реваскуляризація та ремоделювання, які можуть призводити до змін нейронних мереж і до розвитку епілепсії надалі (рис. 2).

Рис. 2. Хронологія прогресування негайних / ранніх і спонтанних епілептичних нападів після черепно-мозкової травми
Адаптовано за V. M. Golub and D. S. Reddy. Post-Traumatic Epilepsy and Comorbidities: Advanced Models, Molecular Mechanisms, Biomarkers, and Novel Therapeutic Interventions. Pharmacol Rev. 2022 Apr. Vol. 74, № 2. Р. 387‑438.

Посттравматична епілепсія

Сукупний ризик розвитку посттравматичної ­епілеп­сії (ПТЕ) коливається від 2 до 50% залежно від локалі­за­ції та тяжкості травми (Annegers, 1998; Chen, 2009; DVBIC, 2019; Tubi, 2019). Ранні посттравматичні судомні напади упродовж першого тижня підвищують імовірність роз­витку епілепсії протягом перших двох років після ЧМТ (Haltiner, 1997; Christensen, 2009).

Раніше вважали, що ранні судомні напади виника­ють у 2,4% осіб із легкою травмою голови, що було визначено на підставі даних клінічних критеріїв оціню­вання за шкалою коми Глазго (ШКГ) (Lee and Lui, 1992). Втім, за даними нейровізуалізації підтвер­джено значущі внут­рішньочерепні кровотечі у значної частини цих пацієнтів, що призводили до зміни категоризації їхнього стану на тяжкий. Результати дослі­дження розширили знання про частоту ранніх нападів. Автори визначили чинники дворічного ризику в когорті всіх госпіталізованих пацієнтів віком від 18 років із ЧМТ на підставі даних із Націо­нального ­банку даних США щодо травм. Із 360 тис. 863 госпіталізованих пацієнтів лише 0,4% (1559) мали ранні напади (Majidi, 2017).

Це порів­няно небагато, але смертність у цій групі становила 7%, що відображає тяжчий стан пацієнтів, а­дже ­багато осіб із ЧМТ ­ніколи не госпі­талізують. Ризик віддалених ­судомних нападів становив 0,38% у групі осіб із легкою ЧМТ (показник за ШКГ 13‑15 балів); 0,8% – ​у групі із помірною ЧМТ (показник за ШКГ 9‑12 балів) і 0,5% – ​у групі з тяжкою ЧМТ (показ­ник за ШКГ <9 балів). Пацієнти з тяжкою ЧМТ і тривалою втратою свідомості ­мають значно ­вищий ­ризик розвитку епілептичних нападів.

В одному з ретроспективних дослі­джень протягом 50 років дослідники вивчали характеристики травм ­головного мозку, пов’язані з розвитком нападів. За результатами дослі­дження, тяжкість таких травми корелювала з інтервалом, протягом якого ризик судомних нападів був підвищеним, навіть за понад 20 років після травми.

ЧМТ було поділено на легкі, із менш ніж 30-хвилинною посттравматичною амнезією (ПТА) або втратою свідомості; помірно ­тяжкі – ​із ПТА або порушенням свідомості від 30 хв до 24 год та тяжкі – ​із більш тривалим порушенням свідомості та/або ушко­дженнями ­кісток черепа, структурними ураженнями головного мозку, підтвер­дженими ­даними комп’ютерної томографії. Паці­єнти з легкими ЧМТ не мали підвищеного ризику епілептичних нападів; із ЧМТ помірної тяжкості мали ­ризик розвитку нападів протягом 20 років приблизно 0,1%; із тяжкою ЧМТ – ­ризик розвитку напа­дів упродовж першого року після травми 5%, у період до 5 років – ​ще 5% та протягом 20 років після травми – ​17% (Annegers, 1998).

Дослідники встановили, що впродовж перших трьох міся­ців після травми віддалені епілептичні напади вини­кали у 32% осіб із синдромом неспання / вегетативним станом (UWS/VS – ​наявністю збу­дження без ознак усвідомлення) та у 11% – ​у стані мінімальної свідо­мості (MCS – ознаки нерефлекторної кортикально-­опосередкованої поведінки) (Bagnato et al., 2013).

В іншому дослі­дженні, що тривало 30 міся­ців, вияв­лено, що у когорті пацієнтів із розладами свідомості 26% осіб мали віддалені епілептичні ­напади та 47% – ​­епілептиформну активність після ­травми голов­ного мозку. Автори ­дійшли ­висновку, що ­немає суттєвої різниці між ­пацієнтами з UWS/VS та MCS щодо захворюваності на ПТЕ, а ­також будь-­якого зв’язку ПТЕ зі смертністю, ­однак епілептичні напади (клінічні чи субклінічні) перешко­джали відновленню свідо­мості (Pascarella et al., 2016).

Європейське товариство інтенсивної терапії (ESICM) реко­мендує використання безперервного ­моніторингу ­даних електроенцефалографії (ЕЕГ) у гострому ­періоді, особливо для пацієнтів, які перебувають у комі з нез’ясованими та стійкими порушеннями свідомості, для виявлення неконвульсивного нападу або несудом­ного епілептичного статусу, коли неврологічне ­обстеження є недостатнім для формування точного прогнозу (Claassen et al., 2013). Пацієн­там із порушенням свідо­мості рекомендовано викону­вати ­повторну стандартну ЕЕГ для вияв­лення ризику розвитку ­епілептичних нападів, а ­також для диференціації UWS/VS від MCS (Pascarella et al., 2016; Estraneo et al., 2016).

За даними спостереження пацієнтів упродовж двох років від моменту травми, причини значної частки пост­травматичних нападів, які виникли протягом першого місяця, ймовірно, були багатофакторними. ­Гострі прово­кувальні чинники охоплювали набряк мозку, періопераційні ускладнення та метаболічні чинники. Будь-який судомний напад, який виникає під час перебування в стаціо­нарі, зважаючи на супутні ускладнення, ­пов’язані з меха­нічною вентиляцією легень, та іншими обтяжли­вими станами, що супрово­джують помірну та ­тяжку ЧМТ, може являти собою спровокований гост­рий посттравматич­ний напад (Englander et al., 2003).

Щонайменше два неспровоковані віддаленні симпто­матичні напади, які виникли з інтервалом >24 год у паці­єнта з високим ризиком рецидиву, визначають як ПТЕ (Fisher et al., 2014). Після першого пізнього неспровокованого посттравматичного нападу ймовірність розвитку епілептичних нападів у майбутньому (через 2 роки) може сягати 86% (Haltineret al., 2012). Найбільший ­ризик ­мають ті, хто отримав проникні поранення головного мозку.

За даними дослі­дження за участю ветеранів ­війни у В’єтнамі, у понад половини осіб із проникними трав­мами ­голови розвинулася ПТЕ (Raymont, 2010). Хоча резуль­тати іншого дослі­дження засвідчили, що ПТЕ розвинулася у 10,6% осіб із переломами черепа, у 5,05 і 3,02% – із тяжкою та легкою ЧМТ відповідно (Yeh, 2013). Також ЧМТ асоціюється з дисоціативними ­нападами (раніше їх називали психогенними неепілептичними напа­дами). У 1990-х роках цей зв’язок було виявлено у дослі­дженнях в епілептичних центрах США, а пізніше підтвер­джено (Westbrook, 1998; Barry, 1998; Popkirov, 2018).

Дисоціативні події нагадують епілептичні ­судоми, і один із п’яти пацієнтів, скерованих до клініки з поперед­нім діагнозом ПТЕ, має такі напади (Alper, 1994; Benbadis, 2000). Якщо травма була легкою і ризик епілеп­сії дуже низький, посттравматичні судомні напади, найімовір­ніше, ­будуть дисоціативними, а не ­епілептичними. Більшість даних свідчить, що 81‑89% випадків дисоціативних нападів трапляються впродовж року після ЧМТ. Паці­єнти з ­дисоціативними ­нападами не демон­струють реакції на застосування проти­епілептичних препаратів (ПЕП), що може сприйматися як «червоний прапорець» за встановлення ­діагнозу. Крім того, ПЕП погіршують резуль­тати у деяких пацієнтів із дисоціативними нападами (Alessi, 2014). Асоціація з посттравматичним стресовим розладом (ПТСР) та іншими супутніми психіатричними захворюваннями додатково розмежовує посттравматичні дисоціативні припадки та епілептичні напади. Наприклад, у США 57% ветеранів із посттравматичними дисоці­ативними нападами також мають ПТСР (Salinsky, 2011; Trivedi, 2015).

Підходи до лікування пацієнтів із судомними нападами внаслідок ЧМТ

Психотерапія є основою лікування пацієнтів із дисоціа­тивними нападами, що допомагає досягти значного симптоматичного поліпшення. Втім, відносно небагато пацієнтів із дисоціативними нападами можуть розрахову­вати на те, що вони їх позбудуться (Reuber, 2003). ­Затримка ­діагностування посттравматичних дисоціативних нападів є більшою, ніж за епілепсії, і являє собою чинник, що може негативно позначитись на прогнозі (Reuber et al., 2002).

Відповідно до сучасної класифікації епілеп­сії, ПТЕ – ​це синдром із ­генералізованими та фокальними нападами і структурною причиною (Scheffer, 2016). Клінічні дослі­дження ПЕП у цій групі відбува­ються без розрізнення етіо­логії, тож нині бракує випро­бувань препаратів, призначених саме для пацієнтів із ПТЕ. Завданням клініцистів є ­досягнення контролю над судомними нападами, якщо це можливо, і уникнення специфічних супут­ніх захворювань, що можуть бути пов’язані із ЧМТ. Успіх терапії може бути визначений як досягнення стану без судомних нападів або змен­шення їх частоти ­принаймні на 50%. Так, за пропозицією робочої групи Комісії з терапевтичних стратегій ILAE, можливість збільшити втричі найдовший інтервал між нападами може бути хорошим показником ефективності ліку­вання (Kwan et al., 2010). Епілептичні напади після травми голови призводять до вторинного ­ураження ­мозку, що охоп­лює підвищення внутрішньочерепного тиску, збільшення метаболічних ­потреб мозку та над­мірне вивільнення нейромедіа­торів, зумов­люючи подальше ускладнення стану пацієнта. Основ­на мета застосування ПЕП – ​мінімізувати ушко­дження мозку та його наслідки (Schierhout et al., 1998).

ПЕП також притаманний нейропротекторний ефект, який був продемонстрований на тваринних моделях. Дослідники припускають, що нейропротекторні власти­вості ПЕП пов’язані з блокуванням вольтажзалежних натрієвих каналів за гіпоксії, що зменшувало спричи­нену кальцієм нейротоксичність після гіпоксичного ушко­дження мозку (Vartanian,1996; Tasker, 1992). Фенітоїн довгий час був засобом першої лінії для паці­єнтів із ЧМТ, але ризик серйозних побічних ефектів (як-от аритмій, тяжкої реакції гіперчутливості ­шкіри), між­лікарської взаємодії і потреба в моніторингу сироват­кового рівня препаратів сприяла переходу на леветирацетам (Temkin et al., 1990; Jones, 1989; Chaari, 2017; Levine, 1990, Richens, 1979; Kruer et al., 2013).

Відповідно до реко­мендацій із ліку­вання мінно-вибухової травми у військових та ведення пацієнтів за Об’єднаною системою травматологіїі (JTS CPG, 2017) препаратом вибору для лікування судомних нападів у пацієнтів із травматичним ураженням мозку леветирацетам (навантажувальна доза 1500 мг внутрішньо­венно [в/в], надалі по 1000 мг внутрішньо­венно двічі на добу).

Препаратом другої лінії є лакосамід (­навантажувальна доза 400 мг в/в, надалі по 200 мг в/в що 12 год). Якщо є підозра на тяжку ЧМТ, профілактику судомних нападів слід виконувати за первинного оцінювання стану пацієнта та протягом 30 хв після прибуття пацієнта до стабілізаційного пункту. Лікування слід продовжувати до 7 діб і довше, якщо у пацієнта були клінічні ознаки судом (Dengler et al., 2023). Деякі автори припускають існування вікна можливостей приблизно впродовж години ­після ЧМТ. Протягом цього періоду лікування ПЕП може запобігти розвитку епілептичних нападів або призупинити їх (Ko et al., 2022). Хоча дослі­дження ефективності цього лікування тривають. За Настановою Національної ­служби охо­рони здоров’я Північного Бристоля (Guideline for North Bristol Trust, NHS, 2017) щодо лікування тяжкої ЧМТ рекомендовано застосовувати леветирацетам для пацієнтів, які не приймали ПЕП до травми та у яких після травми розвинувся судомний напад (Wigfield, 2017). Нині леветирацетам є ПЕП першої лінії при ЧМТ, замінивши фенітоїн. Дані проспективного рандомізованого порівняльного дослі­дження ефективності в/в леветирацетаму та фенітоїну для профілактики судомних нападів у відділенні інтенсивної терапії підтвердили, що леветирацетам є альтер­нативним засобом фенітоїну (Szaflarski, 2010).

За високого ризику розвитку епілепсії (чинники ­ризику судомних нападів після ЧМТ передбачають показник за ШКГ <10 балів, переломи черепа, проникні поранення, три­валу кому [>24 год]) у клініцистів є можливість розглянути запобігання нападам (Temkin et al., 2003).

Однак Кокранівський огляд профілактичного застосування ПЕП після ЧМТ визначає якість виконаних дослі­джень як низьку. Автори виявили, що ­профілактичне лікування може зменшити частоту ранніх посттравматичних нападів, але не чинить вплив на пізні напади або смертність після ЧМТ (Thompson et al., 2015). За даними мета­аналізу, нині бракує конкретного препарату, який би краще запобігав раннім нападам (Zafar, 2012).

Іншим антиконвульсантом, який викликає інтерес у клініцистів, є вальпроєва кислота. Її застосування пов’язане з можливим вищим рівнем смертності (Temkin et al., 1999). Це може бути пояснено спричиненою коагулопатією, яка може призводити до внутрішньочерепного крововиливу (Chang, 2003; LaRouche, 2007). Як зазначають клініцисти, вальпроєву кислоту застосовують у третині (35,4%) випадків. Ці дані, ймовірно, можна пояснити використанням вальпроєвої кислоти для лікування супутніх розладів поведінки у пацієнтів, які мали в анамнезі порушення свідомості або перебувають у стані сплутаності свідомості (Ganau, 2018; Williamson, 2019). Результати ретро­спективного дослі­дження, у якому вивчали ефективність в/в ­введення вальпроату ­натрію для профілактики ­судомних нападів у дорослих і дітей із ЧМТ, засвідчили, що за терапії вальп­роатом натрію у пацієнтів не виникло жодного епілептичного нападу, на відміну від тих, хто не отримував ­лікування цим препаратом (Ma, 2010). Також було підтвер­джено, що ­застосування вальпроату (480 мг/кг/добу протягом 7 діб) сприяло зниженню частоти і кумулятивної тривалості нападів (Eastman et al., 2011). ПТЕ пов’язана зі значною втратою праце­здатності, смертністю та розвитком резистентної до ліку­вання епілеп­сії, тож нині продовжується пошук ­нових біомар­керів і потен­ційних антиепілепто­генних мето­дів ліку­вання за ЧМТ (Vespa, 2019). На думку S. Hakimian et al. (2012), близько третини пацієнтів ПТЕ є ­резистентними до ліків. Для цієї ­групи можна розглянути ­застосування ­хірургічного втручання за епілепсії. За даними дослі­джень, це може бути успішним для осіб з уніфокальною або мульти­фокальною травмою (за ­остан­ньої лише з наяв­ністю тільки ­одного підтвер­дженого епілепто­генного фокусу) (Hakimian et al., 2012). Дані ­ще одного масштабного дослі­дження ­підтвердили ­хороші показ­ники нейрохірургічного ліку­вання, яке, ймовірно, охоплювало значну кількість нетравматичних випадків (Gupta et al., 2014).

Висновки

Одним із найчастіших тяжких ускладнень ЧМТ є  пост­травматичні судомні напади, які можуть прогресувати до пост­травматичної епілепсії. Підвищений ризик розвитку епілепсії зберігається після гострих симптоматичних нападів, зумовлених структурними патологіями мозку. Метою застосування протиепілептичних засобів, окрім проти­нападової дії, є мінімізація ураження мозку та забезпечення нейропротекторного ефекту. Нині препаратами першої лінії для лікування судомних нападів у пацієнтів із травматичним ураженням мозку є сучасні ­ефективні антиконвульсанти зі сприятливим профілем безпеки, передусім леветирацетам. Раннє засто­сування таких препаратів у пацієнтів із ЧМТ сприяє запобіганню розвитку епілептичних нападів.

UA-LEVI-PUB-032024-090

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (68) 2024 р.