Сірководень – ​важлива сигнальна молекула в патогенезі серцево-судинних захворювань. Можливості терапевтичного впливу

21.05.2024

Стаття у форматі PDF

Серцево-судинні захворювання (CCЗ) не випадково вже багато десятиліть займають першу сходинку серед причин смертності населення не лише в Україні, а й у світі. Попри прискіпливу увагу медичної науки до винайдення нових методів лікування та профілактики, все ще залишається багато запитань, як-от: чому саме ССЗ мають таку поширеність? На думку деяких дослідників, необхідно ретельніше вивчати саме різні ланки патогенезу захворювань серця та судин, адже патогенетичне лікування є найефективнішим. Саме тому нещодавно було виділено серед усіх інших новий регуляторний фактор серцево-судинної діяльності – ​сірководень (Н2S). Знання про його роль у виникненні патологічних станів дозволяє відкрити нові шляхи боротьби з гіпертонічною хворобою, ішемічною хворобою серця (ІХС) тощо.

Роль сірководню в регуляції діяльності серцево-судинної системи

Сірководень (Н2S) – це газоподібна речовина, яка синтезується в організмі людини. Його відкриття саме як регулятора діяльності серця та судин відбулося разом із винайденням таких відомих лікарям речовин, як оксид азоту і монооксид вуглецю [1, 2].

В різних тканинах сірководень синтезується з L-цистеїну за допомогою певних ферментів: цистатіонін-γ-ліази, цистатіонін-β-синтази, 3-меркаптопіруватсульфуртрансферази та цистеїнамінотрансферази. Експресія цих ферментів є тканиноспецифічною. Цистатіонін-β-синтаза міститься здебільшого в центральній нервовій системі, печінці, нирках, матці та плаценті; цистатіонін-γ-ліаза переважно зосереджена в серцево-судинній системі, тоді як 3-меркаптопіруватсульфуртрансфераза знаходиться здебільшого в мітохондріях [3]. Синтез сірководню може ­відбуватися й ­неферментативним шляхом, але в такий спосіб утворюється лише незначна його частка. Експериментальним шляхом у щурів було досліджено, як саме відбувається синтез Н2S у стінці судин (у клітинах ендотелію): під впливом модуляторів ацетилхоліну та брадикініну формується інозитол-1,4,5-трифосфат, що зумовлює збільшення внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію. Останні в комплексі з білком кальмодуліном активують специфічний фермент цистатіонін-γ-ліазу, в результаті чого в клітинах ендотелію зростає концентрація H2S. Попередник сірководню L-цистеїн потрапляє до організму з їжею, утворюється з L-метіоніну чи внаслідок розпаду білків. Водночас швидкість синтезу цієї молекули різна (залежно від тканини, в якій він виробляється): найшвидше сірководень синтезується в мозку, серцево-­судинній системі, нирках та печінці (Levonen et al., 2000; Lu et al., 1992; Yap et al., 2000; Van der Molen et al., 1997; Distrutti, Sediar, Mencarelli, 2006). Екзогенний та ендогенний сірководень впливає на судинну систему не лише людини, а й чинить такий вплив на всіх хребетних тварин.

Наразі дедалі більше наукових даних підтверджують захисні ефекти H2S при ССЗ [4-11], як-от гіпертрофія міокарда, серцева недостатність (СН), ішемічно-реперфузійне ушкодження міокарда [12], артеріальна гіпертензія (АГ) [6, 13] та атеросклероз [14], через його дію як активатора ангіогенезу [15], базального судинорозширювального агента [16], регулятора артеріального тиску (АТ) і серцевого ритму [17, 18]. Крім того, було продемонстровано, що відповідні механізми дії, відповідальні за цю кардіопротекторну активність, включають антиоксидантну та протизапальну дію, інгібування клітинного апоптозу, проангіогенез, регуляцію іонних каналів (рис.) [3, 19, 20].

Рис. Схематичне зображення ефектів H2S при різних захворюваннях серця та молекулярні механізми, що лежать в основі H2S-індукованої кардіопротекції [3]

Рис. Схематичне зображення ефектів H2S при різних захворюваннях серця та молекулярні механізми, що лежать в основі H2S-індукованої кардіопротекції [3]

H2S чинить кардіопротекторну дію, активуючи різні ендотелійзалежні сигнальні шляхи [21]; знижує АТ, спричиняючи ­вазорелаксацію, що є наслідком відкриття K-АТФ-каналів і збільшення потоків K+, а це зумовлює гіперполяризацію мембрани гладком’язових клітин [22]. Крім того, H2S чинить антигіпертензивний ефект за рахунок активації ендотеліальної синтази оксиду азоту та збільшення біодоступності NO [23].

Сірководень також чинить інгібувальну дію на патогенез атеросклерозу, запобігаючи запальній реакції, опосередкованій запальними цитокінами [14], і надаючи антиоксидантну дію за рахунок активації ядерного фактора, пов’язаного з еритроїдним 2-залежним фактором 2. Кардіопротекція H2S також пов’язана із пригніченням апоптозу кардіоміоцитів після ушкодження міокарда. Фактично він пригнічує активацію каспази‑3 та посилює експресію кінази глікогенсинтази‑3. Антиоксидантний ефект H2S втілюється також у збереженні мітохондріальних функцій за рахунок інгібування мітохондріального дихання [24].

Як було показано в одному з досліджень (Longchamp A. et al., 2021), пацієнти із судинними захворюваннями мають значно знижену здатність до продукування H2S і концентрації сульфідів порівняно із ­хворими без клінічних ознак ураження коронарних або периферичних артерій (p<0,001 та p=0,013 відповідно). Разом ці результати свідчать про те, що пацієнти з атеросклеротичним захворюванням судин мають знижену здатність генерувати H2S. Крім того, хворі з вищою здатністю до продукування H2S, виміряною до операції на судинах, мали меншу післяопераційну смертність через 36 міс спостереження порівняно з пацієнтами з нижчим продукуванням H2S (p=0,003). Це також передбачає можливе терапевтичне застосування донорів H2S для відновлення або підвищення рівня H2S у людей.

Ефективність зофеноприлу, що містить сульфгідрильну групу, при ССЗ

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) широко використовуються як терапевтичні засоби при лікуванні ССЗ, як-от АГ, ІХС та дисфункція лівого шлуночка (ЛШ) в експериментальних і клінічних дослідженнях [25-27]. Захисні механізми ІАПФ були здебільшого опосередковані інгібуванням ангіотензину II та деградацією брадикініну. Зокрема, механізми кардіопротекції у пацієнтів, які лікуються ІАПФ, можуть включати зниження переднавантаження та післянавантаження ЛШ, пригнічення симпатичної стимуляції, відновлення балансу постачання та потреби міокарда в кисні, покращення ендогенного фібринолізу, полегшення діастолічної дисфункції тощо [28]. Порівняно з іншими ІАПФ зофеноприл, що містить сульфгідрильну групу, продемонстрував кращу клінічну ефективність і безпеку в пацієнтів з АГ, гострим інфарктом міокарда (ГІМ) або ІХС, особливо в пацієнтів із високим ризиком, як-от цукровий діабет, у багатьох клінічних і доклінічних дослідженнях, наприклад у випробуваннях серії SMILE [29-31]. Borghi та спів­авт. порівняли різницю в ефективності зофеноприлу та інших ІАПФ у пацієнтів із ГІМ. Результати цього дослідження показали, що раннє призначення зофеноприлу пацієнтам із ≥1 серцево-судинним фактором ризику мало кращий прогноз і менший ризик серцево-судинних подій, ніж призначення лізиноприлу та раміприлу [30]. Повідомлялося, що особливі захисні ефекти зофеноприлу, включаючи здатність зменшувати концентрацію активних форм кисню, запобігати ендотеліальній дисфункції, пригнічувати запальну відповідь, сприяти утворенню та біоактивності NO, а також регулювати апоптоз клітин, можуть бути пов’язані з його сульфгідрильними групами [28]. Проте Bucci та спів­авт. виявили, що H2S може вивільнятися із S-зофеноприлату, активного метаболіту S-зофеноприлу, та безпосередньо мати вазорелаксувальний ефект in vitro. Крім того, експресія ключового ферменту цистатіонін-γ-ліази, що бере участь у синтезі H2S у судинах, і ендотелійзалежна вазодилатація в щурів зі спонтанною гіпертензією, які отримували S-зофеноприл, відновилася до нормального рівня [32]. Крім регуляції функції судин, H2S опосередковує проан­гіогенний ефект зофеноприлу; це підтверджується тим, що інгібітор цистатіонін-γ-ліази блокує індукований зофеноприлом ангіогенез in vivo та in vitro [33]. Цистатіонін-γ-ліаза-залежний H2S також брав участь у протизапальній дії зофеноприлу на моделі ендотеліального запалення, індукованого IL‑1β [34]. ­Цікаво, що підвищення рівня H2S і NO в тканині міо­карда та плазмі крові виявилося пов’язаним із кардіопротекторним ефектом зофеноприлу, який попередньо вживався перед ішемічно-реперфузійною травмою в мишей і свиней [35].

У дослідженнях на тваринах було показано, що на рівні серця, де блокада АПФ дозволяє запобігати ішемічному ушкодженню, зофеноприл забезпечував потужніше та триваліше інгібування АПФ, ніж раміприл, каптоприл, лізиноприл, фозиноприл, еналаприл. Після прийому препарату ефект блокади АПФ у міокарді зберігався до 60% щонайменше протягом 8 год, тоді як інші ІАПФ показували значно нижчі результати. І навпаки, в легенях зофеноприл демонстрував нижчу ефективність – як у пригніченні АПФ, так і в ­сповільненні метаболізму брадикініну. Накопичення брадикініну в дихальних шляхах під час лікування зофеноприлом є нижчим, ніж на тлі прийому інших ІАПФ, що також може частково пояснювати відносно низький ризик кашлю, який спостерігається при застосуванні цієї групи препаратів.

В Україні зареєстровано єдиний оригінальний сірковмісний ІАПФ зофеноприл під торговою маркою Зокардіс®, який широко призначається в повсякденній клінічній практиці. Застосування цього ІАПФ визнано доступною та ефективною терапією в багатьох підгрупах пацієнтів із серцево-судинною патологією і супутніми метаболічними захворюваннями. З огляду на це зофеноприл (як й інші ІАПФ) рекомендується призначати для лікування ССЗ, включаючи СН, ГІМ, дисфункцію ЛШ, а не лише для контролю АТ. У сучасних протоколах наголошується на тому, що ІАПФ необхідно призначати пацієнтам із симптомами СН зі зниженою фракцією викиду ЛШ із метою зменшення ризику госпіталізації через СН, а також пацієнтам, котрі перенесли ГІМ з елевацією сегмента ST. Варто зазначити, що зниження ризику смертності та повторного інфаркту міокарда притаманне не певному препарату цієї групи; це, найімовірніше, класоспецифічний ефект, тому вибір конкретного ІАПФ має ураховувати допоміжні характеристики кожного лікарського засобу, здатні забезпечити додаткові переваги від терапії у тому чи іншому конкретному клінічному випадку.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (568), 2024 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

16.06.2024 Акушерство/гінекологія Терапія та сімейна медицина Урологія та андрологія Уромуне®-МВ140 у профілактиці рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів: інноваційний підхід із доведеною ефективністю

Рецидивуючі інфeкції сечовивідних шляхів (рІСШ) залишаються нагальною соціальною проблемою та фінансовим тягарем для системи охорони здоров’я. Зростаюча поширеність рІСШ і глобальний виклик, спричинений зростанням антибіотикорезистентності у світі, спонукає науковців, експертів і практикуючих лікарів впроваджувати ефективні неантибіотичні засоби та інноваційні підходи з метою запобігання епізодам ІСШ...

16.06.2024 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Застосування прегабаліну за тривожних розладів у сучасних українських реаліях

Ще в 1621 р. Роберт Бьортон зробив один із перших достатньо точних описів тривожного розладу: «Цей стан спричиняє у людини низку ефектів, зокрема почервоніння чи збліднення, тремтіння, посилене потовиділення, раптові припливи жару або холоду, пришвидшене серцебиття, зомління». Патологічна тривожність існувала завжди, а в ХХІ ст. вона стала типовою характеристикою нашого часу. Оскільки пацієнти із тривожними розладами зазвичай лікуються амбулаторно, ці стани отримують менше уваги клінічних психіатрів, ніж хвороби, які потребують стаціонарного лікування, але є менш поширеними (наприклад, шизофренія та біполярні афективні розлади) (Bandelow B., Michaelis S., 2015)....

16.06.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Оптимальний профіль безпеки пульс-терапії кортикостероїдами: систематичний огляд і метааналіз

Глюкокортикоїдні препарати (кортикостероїди) відіграють важливу роль у менеджменті лікування багатьох захворювань запального, алергічного, імунологічного й онкологічного ґенезу. Токсичний потенціал цих лікарських засобів є однією з найчастіших причин ятрогенних хвороб....

16.06.2024 Педіатрія Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Сучасні підходи до лікування гострих і хронічних захворювань глотки

Більшість пацієнтів із болем у горлі ніколи не звертаються по лікарську допомогу, тому складно з’ясувати частоту гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) у вигляді гострих фарингітів у тому чи іншому регіоні країни. Сьогодні вважається, що дитина може хворіти на застуду 5-10 разів на рік і це вже не вважається патологією, хоча лише нещодавно використовувався термін-діагноз «діти, що часто хворіють». У дорослих частота застудних вірусних захворювань становить у середньому 2-3 епізоди на рік [1, 2]....