22 березня, 2025
Раміприл: не всі ІАПФ створені однаковими
Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2024), основними класами препаратів для лікування артеріальної гіпертензії (АГ) і зниження ризику серцево-судинних подій є інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, тіазидні та тіазидоподібні діуретики. Саме ці препарати належать до першого ряду антигіпертензивної терапії (McEvoy J.W. et al., 2024). Однак, як демонструють клінічні дослідження, не всі ІАПФ є однаковими. Цей клас препаратів є гетерогенним, тобто різні його представники характеризуються різними фармакологічними властивостями, ліпофільністю, здатністю зв’язувати тканинний ангіотензинперетворювальний фермент, тривалістю дії, періодом напіврозпаду, відношенням селективності брадикінін/ангіотензин тощо. Зокрема, раміприлу притаманні як сприятливий клінічний профіль, так і вражаюча доказова база щодо впливу на довгострокові наслідки серцево-судинних захворювань (Dinicolantonio J. J. et al., 2013).
Раміприл – це проліки, в організмі він перетворюється на активний метаболіт – раміприлат – під впливом естераз печінки. Раміприлат характеризується високою афінністю до ангіотензинперетворювального ферменту, що вигідно відрізняє його від еналаприлату та каптоприлу. Крім того, на відміну від еналаприлу раміприлу властива висока ліпофільність, що дозволяє цьому препарату легко проникати до різноманітних тканин і забезпечувати довготривалу дію за рахунок взаємодії з тканинним ангіотензинперетворювальним ферментом. Раміприл також має протизапальні та антиадренергічні властивості (Kumar R. et al., 2010; Warner G. T., Perry C. M., 2002).
Профіль переносимості раміприлу в дозах від 1,25 до 20 мг/добу не відрізняється від показників плацебо. Найчастішим побічним ефектом (як і для всіх ІАПФ) є кашель, який потребує припинення лікування лише в 4% пацієнтів, котрі отримують раміприл (Warner G. T., Perry C. M., 2002).
Одним із наріжних каменів доказової бази раміприлу є дослідження HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), в якому взяли участь 9297 пацієнтів віком ≥55 років із серцево-судинними захворюваннями чи цукровим діабетом (ЦД) і щонайменше одним іншим фактором кардіоваскулярного ризику без установленого діагнозу серцевої недостатності (СН) або низької фракції викиду. Учасників цього дослідження було рандомізовано до груп раміприлу (10 мг 1 р/добу) чи плацебо в середньому на 5 років. Первинної кінцевої точки – гострого інфаркту міокарда (ГІМ), інсульту чи смерті від кардіоваскулярних причин – досягли 14,0% учасників групи раміприлу та 17,8% групи плацебо, тобто застосування раміприлу знижувало відносний ризик цих наслідків серцево-судинних захворювань на 22% (p<0,001). Під час деталізованого аналізу даних виявлено, що лікування раміприлом знижувало відносний ризик смертності через кардіоваскулярні причини на 26%, ГІМ – на 20%, інсульт – на 32%, смертність від усіх причин – на 16%, потреби в реваскуляризації – на 15%, зупинку серця – на 37%, СН – на 23%, асоційовані із ЦД ускладнення – на 16%. Отже, було отримано докази того, що раміприл знижує смертність і ризик ГІМ та інсульту в широкого спектра пацієнтів високого ризику (рис.) (HOPE Study Investigators, 2000).
Рис. Частка пацієнтів, що досягли первинної кінцевої точки (ГІМ, інсульту чи смерті від кардіоваскулярних причин) у групах раміприлу та плацебо
Під час подальшого спостереження за учасниками дослідження HOPE виявлено, що зниження кардіоваскулярного ризику на тлі прийому раміприлу зберігалося і протягом 2,6 року після завершення активної фази дослідження, причому незалежно від початкового ризику учасників і вживання інших препаратів (ацетилсаліцилової кислоти, ліпідознижувальних засобів, β-блокаторів) (Bosch J. et al., 2005).
Під час одного із субдосліджень HOPE (а саме випробування SECURE) вивчали наслідки довгострокового застосування раміприлу та вітаміну Е на прогресування атеросклерозу в пацієнтів високого ризику. У групі плацебо зростання товщини комплексу інтима-медіа в середньому становило 0,0217 мм/рік, а в групі раміприлу було достовірно меншим: у разі прийому 2,5 мг/добу – 0,0180 мм/рік, а в разі прийому 10 мг/добу – 0,0137 мм/рік (р=0,033). Вітамін E не сприяв зменшенню прогресування атеросклерозу (Lonn E. et al., 2001).
Раміприл підвищує виживаність у пацієнтів із СН після ГІМ. Так, у дослідженні AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) пацієнтів рандомізували в групи раміприлу та плацебо. Тривалість лікування становила в середньому 12,4-13,4 міс. З’ясувалося, що застосування раміприлу навіть протягом такого обмеженого періоду зумовлювало збільшення тривалості життя в середньому на 14,5 міс (95% довірчий інтервал (ДІ) 13,2-15,8). Цікаво, що сприятливий ефект раміприлу стосовно виживаності був вираженішим у пацієнтів із ЦД порівняно з особами без діабету, в осіб з анамнезом ГІМ, СН, АГ, стенокардії та віком >65 років. Автори підрахували, що через потенційні відхилення від призначеного лікування істинний ефект може бути недооцінений на 28% (Wu J. et al., 2021).
Схожі результати отримано і в дослідженні APRES (Angiotensin-converting Enzyme Inhibition Post Revascularization), у якому взяли участь пацієнти після аортокоронарного шунтування та черезшкірного коронарного втручання з нормальним артеріальним тиском (АТ) і помірно зниженою фракцією викиду. Учасників випробування рандомізували до груп раміприлу та плацебо і спостерігали за ними протягом 33 міс. Було виявлено, що раміприл достовірно зменшує досягнення комплексної кінцевої точки (серцево-судинна смерть, ГІМ або СН). Зниження ризику сягнуло 58% (Kjoller-Hansen L. et al., 2000).
Цікаві дані отримано під час порівняння раміприлу з іншими ІАПФ у проспективному багатоцентровому дослідженні MITRA PLUS (Maximal Individual Therapy of Acute Myocardial Infarction PLUS), у якому взяли участь 14 608 хворих із ГІМ з елевацією сегмента ST. Під час багатомірного аналізу виявлено, що застосування раміприлу порівняно з лікуванням іншими ІАПФ незалежно асоціювалося з достовірно нижчою госпітальною смертністю (відношення ризиків 0,54; 95% ДІ 0,32‑0,90) та нижчою поширеністю нефатальних значущих коронарних і цереброваскулярних подій (відношення ризиків 0,65; 95% ДІ 0,46-0,93) (Wienbergen H. et al., 2002).
За результатами дослідження DREAM 7, застосування раміприлу в максимальній дозі 15 мг/добу асоціювалося із частішою регресією рівня глікемії до норми та достовірно нижчим рівнем глюкози в плазмі крові через 2 год після глюкозного навантаження порівняно із плацебо. Цей ефект підкреслює сприятливу роль раміприлу в пацієнтів із предіабетом (Bohm M., Werner N., 2006). Останню тезу доводить і нещодавнє проспективне рандомізоване дослідження, в якому додавання раміприлу (2,5 мг 1 р/добу) до стандартної протидіабетичної терапії через 12 міс покращувало симпатично-вагусний баланс у хворих із ЦД 2 типу та кардіоваскулярною автономною нейропатією. Автори зазначають, що раміприл забезпечує сприятливі довготривалі наслідки в осіб із ЦД, насамперед якщо лікування розпочинається на субклінічній стадії (Chindhalore C. A. et al., 2023). Під час проведення дослідження AdaPT з’ясовано, що в пацієнтів із предіабетом за умови застосування раміприлу як основного антигіпертензивного препарату ЦД розвивається достовірно рідше, ніж на тлі застосування діуретика (через 3 роки спостереження – у 24,4 проти 29,5%; p<0,05). Крім того, в групі раміприлу спостерігалися достовірне зниження кардіоваскулярної захворюваності та смертності, а також менша кількість небажаних побічних явищ (15,4 проти 12,4%; p<0,05) (Zidek W. et al., 2012).
Під час проведення порівняльного аналізу прихильності до різних ІАПФ і БРА виявлено, що прихильність до раміприлу була достовірно вищою, ніж до еналаприлу (90,4 проти 87,9%). Раміприлу був притаманний найвищий серед проаналізованих ІАПФ показник персистенції, тобто тривалого дотримання рекомендованого режиму лікування. Протягом періоду спостереження (3 роки) раміприл продовжували приймати 85,8% учасників. На думку авторів дослідження, виявлені переваги раміприлу в аспекті прихильності хворих відображають його відмінний профіль безпеки, який є кращим за показники інших ІАПФ (Vegter S. et al., 2011). Отримані дані відповідають результатам дослідження за участю 6000 пацієнтів, які отримували ІАПФ, у якому найвищі прихильність та персистенція були зафіксовані для раміприлу, а найнижчі – для еналаприлу (Gogovor A. et al., 2007).
Раміприлу притаманна низка додаткових переваг, які роблять його оптимальним препаратом вибору в певних контингентах пацієнтів. Так, у жінок із системним червоним вовчаком без кардіоваскулярних факторів ризику додавання до стандартної схеми лікування раміприлу (10 мг/добу) через 12 тиж зумовило підвищення потік-опосередкованої дилатації (на 11,14 проти 6,17% у групі без раміприлу, р<0,001). Водночас зросли кількість ендотеліальних клітин-попередників і вміст фактора росту ендотелію судин. Отже, хворим із системним червоним вовчаком доцільно надавати перевагу раміприлу над іншими антигіпертензивними засобами (Oliveira A. C.D. et al., 2022).
Ендотеліальна дисфункція, АГ і запалення асоціюються з підвищенням смертності в пацієнтів із термінальними стадіями хронічної хвороби нирок. Показано, що раміприл здатен достовірно зменшувати сироватковий уміст маркера ендотеліальної дисфункції – асиметричного диметиларгініну (на 79,65%), а також таких маркерів запалення, як С‑реактивний білок (на 46,5%), фактор некрозу пухлини-α (на 51,7%) та інтерлейкін‑6 (на 27,1%). Систолічний АТ на тлі раміприлу знизився в середньому на 12,0 мм рт. ст., а діастолічний – на 9,0 мм рт. ст., при цьому отримані ендотеліопротекторний та протизапальний ефекти не пов’язувалися з антигіпертензивним впливом цього ІАПФ (Ateya A. M. et al., 2022). Окрім того, раміприлу властива потужна антипротеїнурична ефективність у різних дозах (від 2,5 до 10 мг) (Cianfrone P. et al., 2017). Результати великих міжнародних клінічних досліджень продемонстрували доцільність застосування раміприлу в лікуванні діабетичної нефропатії (Dézsi C. A., 2014).
Отже, раміприл є особливим ІАПФ, якому притаманні не лише доведена антигіпертензивна активність, а й високий індекс ліпофільності, який забезпечує тривалий вплив на тканинний ангіотензинперетворювальний фермент, антиатеросклеротичний та ендотеліопротекторний ефекти, потужна органопротекторна дія стосовно серця і нирок, здатність сприятливо впливати на прогноз, зменшуючи кардіоваскулярну смертність й імовірність ГІМ, а також інсульту. Окремо доведені специфічні переваги раміприлу в певних підгрупах пацієнтів: особи після ГІМ, із предіабетом і ЦД, системним червоним вовчаком, хронічною хворобою нирок, високим ризиком кардіоваскулярних подій.
Серед зареєстрованих в Україні препаратів раміприлу особливу увагу привертає європейський лікарський засіб Хартил® (ЗАТ «Фармацевтичний завод ЕГІС», Угорщина), представлений у найчастіше застосовуваних дозах – 5 та 10 мг. Хартил® характеризується всіма вищезазначеними перевагами раміприлу, а висока якість виробництва відповідно до ухвалених Європейським Союзом нормативних документів забезпечує цьому антигіпертензивному препарату одну з провідних позицій у своєму класі.
Підготувала Лариса Стрільчук
