10 червня, 2024

Тіазидоподібний діуретик хлорталідон як засіб альтернативної терапії резистентної гіпертензії у пацієнтів із хронічною хворобою нирок

Як відомо, однією з причин хронічної хвороби нирок (ХХН) і водночас її наслідком є артеріальна гіпертензія (АГ). Вона також належить до основних чинників ризику серцево-судинних подій в осіб із ХХН (KDIGO, 2024). Контролювання артеріального тиску (АТ) допомагає знизити мікроальбумінурію і протеїнурію, а також уповільнити прогресування ХХН. За даними проведених клінічних досліджень, наявні нині антигіпертензивні препарати ефективні для зниження амбулаторного АТ у пацієнтів із пізньою стадією ХХН та погано контрольованою гіпертензією (Agarwal et al., 2021).

Визначення та епідеміологія резистентної гіпертензії при ХХН

Резистентна гіпертензія визначається як нездатність досягти адекватного контролю АТ, попри оптимальне лікування максимальними або максимально переносимими дозами трьох і більше антигіпертензивних препаратів різних класів, одним із яких є діуретик (Carey et al., 2018).

Поширеність АГ, резистентної до лікування, у загальній популяції досягає 14,7% (Noubiap et al., 2019). І навпаки, серед пацієнтів із ХХН навантаження резистентної АГ удвічі-втричі більше (Georgianos, 2020). Наприклад, серед 3367 пацієнтів з АГ та ХХН 2-4-ї стадії, що брали участь у дослідженні CRIC та отримували медикаментозне лікування, поширеність резистентної АГ становила 40,4%, порівняно з тими, хто досягав контролю АТ. Крім того, пацієнти з резистентною АГ мали на 38% вищий ризик серцево-судинної захворюваності, на 28% – прогресування ХХН і на 24% – смертності від усіх причин (Thomas et al., 2016).

Як зазначають дослідники, резистентна АГ є достатньо поширеним станом, що прогностично пов’язаний із підвищеним ризиком несприятливих клінічних наслідків. На жаль, нині є небагато терапевтичних підходів для підвищення контролю АТ, особливо у пацієнтів із пізніми стадіями ХХН (Whelton et al., 2017; Williams et al., 2018; Mancia et al., 2023).

Спіронолактон і ризик гіперкаліємії при ХХН, що прогресує

Стероїдний антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) спіронолактон рекомендований Європейським товариством гіпертензії (ESH, 2023) як препарат четвертої лінії для пацієнтів із неконтрольованим АТ, попри комбіновану терапію максимально переносимими дозами блокатора ренін-ангіотензинової системи, блокатора кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду та діуретика (Mancia et al., 2023). Так, за даними інтервенційних досліджень, додавання низьких доз спіронолактону до антигіпертензивної терапії супроводжувалося клінічно значущим зниженням офісного АТ у пацієнтів із резистентною гіпертензією (Nishizaka et al., 2003). Зважаючи на ризик гіперкаліємії, не рекомендовано використовувати спіронолактон для лікування пацієнтів із резистентною гіпертензією, якщо рівень калію в сироватці крові до початку лікування становить > 4,5 мекв/л або коли рівні розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) <45 мл/хв/1,73 м² (ESH, 2023; Williams et al., 2018; Mancia et al.,2023). У дослідженні AMBER вивчали здатність патиромеру (полімеру, що зв’язує калій) запобігати гіперкаліємії за одночасного використання зі спіронолактоном у пацієнтів із резистетною АГ та ХХН. Скринінговий рівень калію в сироватці коливався в межах 4,3‑5,1 мекв/л. Первинною кінцевою точкою ефективності була різниця між групами (спіронолактон плюс патиромер проти спіронолактону плюс плацебо) у пацієнтів, які отримували спіронолактон на 12-му тижні. За даними дослідження, під час застосування патиромеру було зафіксовано зниження ризику гіперкаліємії та збільшення кількості пацієнтів із неконтрольованою резистентною гіпертензією та прогресуючою ХХН (рШКФ 25‑45 мл/хв/1,73 м²) для продовження лікування спіронолактоном. Навіть за одночасного застосування патиромеру близько в третини пацієнтів, які отримували додаткове лікування спіронолактоном, протягом 12 тижнів терапії розвинулася гіперкаліємія (рівень калію в сироватці крові ≥5,5 мекв/л). У пацієнтів, які приймали плацебо та спіронолактон, частота гіперкаліємії була значно вищою (~60%) (Agarwal et al., 2019). Нині для ефективного лікування АГ при ХХН 3b-4-ї стадії вчені досліджують застосування нових препаратів, як-от нестероїдний АМР оцедуренон, що обіцяє сприятливіший профіль безпеки (Bakris et al., 2021). Втім, довгострокову безпеку та ефективність оцедуренону щодо контролю АТ ще належить визначити і підтвердити в поточних рандомізованих дослідженнях. Результати проведених клінічних досліджень переконливо свідчать про можливість застосування хлорталідону для ефективного зниження амбулаторного АТ у пацієнтів із пізньою стадією ХХН та погано контрольованою АГ.

Механізм дії хлорталідону

Хлорталідон є добре вивченим тіазидоподібним сульфаніламідним діуретиком, схваленим Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA, 1960). Препарат належить до першої лінії для лікування пацієнтів з АГ (Kerndt et al., 2022). Його використовують як засіб монотерапії, так і у комбінації з іншими антигіпертензивними засобами. Також хлорталідон застосовують для усунення набряків, зокрема в пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, нирковою дисфункцією, як-от ХХН, нефротичний синдром і гострий гломерулонефрит. Завдяки зменшенню внутрішньосудинного об’єму через посилення діурезу хлорталідон ефективний для регулювання АТ. Вказаний препарат пригнічує реабсорбцію натрію на рівні дистальних звивистих канальців, зокрема хлориду, через інгібування симпортера Na/Cl. Усування реабсорбції натрію допомагає дистальному звивистому канальцю нефрону зберігати більшу кількість натрію. Без процесу реабсорбування змінюється осмотичний градієнт і зміщується розподіл рідини із зовнішнього боку канальця всередину. Підвищене осмотичне навантаження через високу концентрацію натрію зумовлює збільшення внутрішньоканальцевого об’єму, своєю чергою сприяючи діуретичному ефекту. Крім того, підвищена екскреція натрію та позаклітинної рідини зменшує внутрішньосудинну концентрацію води та розчинених речовин. У кінцевому підсумку зниження внутрішньосудинного об’єму та осмотичного градієнту сприяє зменшенню гідростатичного тиску, зумовлюючи клінічне зниження АТ (Agarwal et al., 2021).

Безпека та ефективність застосування хлорталідону

Результати дослідження CLICK

За даними проведених досліджень, якщо рівень рШКФ знижується <30 мл/хв/1,73 м², терапія діуретиками в пацієнтів із гіпертензією має бути відповідно скоригована (Whelton et al., 2017; Williams et al., 2018). Гідрохлоротіазид втрачає свою ефективність, коли рШКФ становить <45 мл/хв/1,73 м², тоді як діуретик хлорталідон зберігає свою дію до порогового значення рШКФ 30 мл/хв/1,73 м². Ці препарати експерти рекомендували замінити на потужніший петльовий діуретик у пацієнтів із ХХН 4-ї стадії. Цей «статус-кво» було переоцінено після публікації настанов ESH (2023), у яких тіазидоподібний діуретик хлорталідон рекомендовано застосовувати як препарат четвертої лінії, якому слід надавати перевагу в пацієнтів із резистентною гіпертензією та рШКФ від 30 мл/хв/1,73 м² до 15 мл/хв/1,73 м² (Mancia et al.,2023).

Це важливе практичне зрушення ґрунтується на переконливих доказах дослідження CLICK (Agarwal et al., 2021). Загалом було рандомізовано 160 пацієнтів із ХХН 4-ї стадії (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м², але ≥15 мл/хв/1,73 м²) і неконтрольованою гіпертензією, що підтверджено еталонним стандартним методом 24-годинного амбулаторного моніторингу АТ, для отримання подвійного сліпого лікування хлорталідоном або плацебо (Agarwal et al., 2020). Хлорталідон застосовували у початковій дозі (12,5 мг раз на добу) із подальшою інтенсифікацією терапії за потреби з 4-тижневими інтервалами до максимальної дози 50 мг раз на день. Примітно, що максимальна доза, яку було застосовано у дослідженні CLICK, удвічі перевищує добове дозування, рекомендоване для лікування пацієнтів з есенціальною гіпертензією.

Упродовж 12 тижнів спостереження зміна 24-годинного амбулаторного систолічного АТ (САТ) при застосуванні хлорталідону становила -10,5 мм рт. ст. (95% довірчий інтервал (ДІ) від -14,6 до -6,4). Відповідно середня різниця між групами застосування хлорталідону та плацебо щодо зміни 24-годинного амбулаторного діастолічного АТ (ДАТ) порівняно з вихідним рівнем становила -3,9 мм рт. ст. (95% ДІ від -6,3 до -1,5). У пацієнтів, які отримували хлорталідон, упродовж перших 4 тижнів спостереження було зафіксовано значне зниження маси тіла; окружності талії, стегон і грудей; рівнів N-кінцевого про-В-типу натрійуретичного пептиду паралельно з підвищенням рівня реніну в плазмі та альдостерону. Отримані дані підтверджують, що зміни ефективного об’єму артеріальної крові були найімовірнішим механізмом, що пояснює потужний ефект застосування хлорталідону для зниження АТ.

Крім того, амбулаторне зниження АТ супроводжувалося значним зменшенням альбумінурії. Так, попередні дані підтвердили потенційну серцево-ниркову захисну дію хлорталідону. Між вихідним рівнем і через 12 тижнів спостереження співвідношення альбумін / креатинін у сечі було на 50% нижчим у пацієнтів, які отримували хлорталідон, ніж у тих, хто приймав плацебо (95% ДІ від 37 до 60%). Що стосується профілю безпеки застосування хлорталідону, то деякі побічні ефекти (як-от гіпокаліємія, гіперглікемія, гіперурикемія, запаморочення, ортостатична гіпотензія та зворотне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові) виникали частіше в групі активного лікування, ніж у групі використання плацебо.

Аналіз підгруп

Як зазначають дослідники, зі 160 пацієнтів, які пройшли рандомізацію, 113 (70,6%) мали 24-годинний амбулаторний АТ ≥130/80 мм рт. ст., попри лікування ≥ 3 антигіпертензивними препаратами. У цій попередньо визначеній підгрупі пацієнтів застосування хлорталідону спричинило середню зміну на -13,9 мм рт. ст. (95% ДІ від -19,4 до -8,8) 24-годинного амбулаторного САТ та середню зміну на -5,8 мм рт. ст. (95% ДІ від -9,0 до -2,6) у 24-годинному амбулаторному ДАТ. Ефект лікування хлорталідоном щодо зниження альбумінурії був таким самим за величиною, як і в загальній досліджуваній популяції. Порівняно з вихідним рівнем, середня різниця зміни співвідношення альбумін / креатинін у сечі між групами застосування хлорталідону та плацебо становила -54% (95% ДІ від -65 до -40%) (Agarwal et al., 2022). Ці дані підтверджують ефективність хлорталідону для лікування резистентної гіпертензії у пацієнтів із ХХН 3b-4-ї стадії.

Підгрупа з 96 пацієнтів (60%) отримувала базову терапію петльовим діуретиком (Agarwal et al., 2021). Зниження 24-годинного амбулаторного АТ на тлі терапії хлорталідоном було подібним за величиною у тих, хто використував / не використовував петльовий діуретик. Хоча на ефективності зниження АТ це не позначалося, профіль безпеки застосування хлорталідону був суттєво змінений фоновим лікуванням петльовими діуретиками. У пацієнтів, які не отримували петльових діуретиків під час рандомізації, співвідношення шансів для зворотного підвищення рівня креатиніну сироватки ≥25% становило 1,9 (95% ДІ 0,4‑10,3), тоді як у тих, хто приймав петльовий діуретик – 9,2 (95% ДІ 3,0‑31,3). За даними аналізу підгруп, призначення хлорталідону в початковій дозі навіть нижчій, ніж та, що використовували в дослідженні CLICK, може бути раціональним підходом для запобігання виникненню побічних ефектів, які спостерігаються при застосуванні хлорталідоном, зокрема у пацієнтів, які отримували супутнє лікування петльовими діуретиками (Agarwal et al., 2022).

Вагомою перевагою застосування хлорталідону перед спіронолактоном є той факт, що гіперкаліємія не є проблемою безпеки під час його тривалого використання. Однак рівень калію в сироватці крові слід ретельно контролювати, оскільки в дослідженні CLICK частота гіпокаліємії була значно вищою в пацієнтів, які отримували хлорталідон (10%), ніж у тих осіб, які приймали плацебо (0%). Проте ризик гіпокаліємії може бути значно вищим у пацієнтів, які отримують базову терапію петльовим діуретиком.

Отже, застосування препарату в повсякденній клінічній практиці потребує розрахункового моніторингу АТ, електролітів у сироватці крові та функції нирок для запобігання розвитку побічних ефектів. Власне, ризик їх виникнення є навіть вищим, якщо хлорталідон застосовують у поєднанні з петльовим діуретиком. Таким пацієнтам доцільно вводити хлорталідон у нижчій початковій дозі, ніж та, яку застосовували в дослідженні CLICK (тобто 6,25 мг раз на день або 12,5 мг через день) (Panagiotis and Georgianos, 2024).

Висновки

Спіронолактон рекомендовано у сучасних настановах як препарат для лікування резистентної гіпертензії, але його використання в пацієнтів із рШКФ <45 мл/хв/1,73 м² є обмеженим через пов’язаний ризик гіперкаліємії. Дані дослідження CLICK демонструють ефективність тіазидоподібного діуретика хлорталідону для зниження рівня амбулаторного АТ у пацієнтів із ХХН 3b-4-ї стадії та недостатньо контрольованою гіпертензією. Ефект хлорталідону щодо зниження АТ також супроводжується клінічно значущими покращеннями альбумінурії, що попередньо свідчить на користь ренопротекторної та кардіопротекторної дії. Ґрунтуючись на переконливих даних клінічних досліджень, у рекомендаціях ESH (2023) хлорталідон додано до терапевтичного алгоритму лікування резистентної гіпертензії в пацієнтів із пізньою стадією ХХН.

Підготувала Олександра Демецька

UA-TALI-PUB-052024-016

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 2 (93) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 2 (93) 2024 р.