10 червня, 2024
Клінічні результати та потенційні плейотропні ефекти застосування едоксабану
Інгібітори фактора Ха (FXa) добре зарекомендували себе в лікуванні та профілактиці інсульту і системної емболії у пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП) і рекомендовані як антикоагулянти першої лінії для профілактики тромбоемболічних ускладнень у багатьох сучасних настановах. Зокрема, застосування едоксабану сприяє значному зниженню смертності від серцево-судинних причин у пацієнтів із ФП, що також підтримується тенденцією до зниження смертності від усіх причин (Giugliano et al. 2013). Пропонуємо до вашої уваги огляд статті А. Goette et al. «Pleiotropic effects of NOACs with focus on edoxaban: scientific findings and potential clinical implications» видання Herzschrittmacherther Elektrophysiol (2023 Jun; 34(2):142-152), присвяченої потенційним плейотропним ефектам інгібітора FXa – едоксабану.
Сьогодні є все більше доказів негемостатичних ефектів тромбіну та FXa, які реалізуються через рецептори, асоційовані з G-білком, що активуються протеазою (PARs) (Bukowska, 2013; Posma, 2016). Відомі чотири ізоформи рецепторів, що експресуються в різних типах клітин. Тромбін активує PAR‑1 (а також PAR‑3 і PAR‑4), які експресуються переважно в гладеньком’язових клітинах, кардіоміоцитах, фібробластах та ендотеліальних клітинах, тромбоцитах і лейкоцитах (Antoniak, 2011; D’Alessandro, 2021; Spronk, 2017).
FXa є активатором PAR‑1 і PAR‑2, які виявлено в клітинах ендотелію, гладеньком’язових клітинах і міоцитах, їх експресія у фібробластах наразі не уточнена. Активація PAR спричинює прозапальну та профіброзну дію, що опосередковують розвиток атеросклерозу, ремоделювання передсердь, гіпертрофії серця та хронічного запального захворювання легень (Bukowska, 2013; Spronk, 2017).
PAR‑1 і PAR‑2 вважаються ключовими рецепторами, що беруть участь у розвитку атеросклерозу (Spronk et al., 2017). Активація PAR відбувається за участю таких серинових протеаз, як тромбін і FXa, через розщеплення N-кінця рецептора, внаслідок чого продукт розпаду стає лігандом до PAR (D’Alessandro, 2021; Heuberger, 2019). Місце розщеплення залежить від протеази і має вирішальне значення для сигнального шляху. За низької концентрації тромбін активує протеїн С, який зв’язується з рецептором ендотеліального протеїну С (EPCR) і в такий спосіб активує колокалізований PAR‑1. Це опосередковує захисний та антизапальний вплив на ендотелій. За високих концентрацій тромбіну PAR‑1 активується ним безпосередньо через N-термінальне розщеплення та опосередковує прозапальний ефект. FXa також може зв’язуватися з EPCR, активувати PAR‑1 і PAR‑2 через N-термінальне розщеплення і запускати прозапальний сигнальний шлях. Окрім того, PAR‑2 може активуватися V-комплексом тканинного фактора (FVa) (Heuberger et al., 2019).
Клінічний вплив інгібування FXa і тромбіну NOAC може не обмежуватися їхніми ефектами та охоплювати плейотропні впливи, що реалізуються через сигнальні шляхи PAR. Антагоністи вітаміну К можуть прискорювати розвиток атеросклерозу і утворення бляшок внаслідок кальцифікації судин (Schurgers et al., 2012). Вчені припускають, що NOAC, навпаки, не спричиняють кальцифікацію клапанів і артерій (van Gorp, 2021; Rattazzi, 2018).
У дослідженні D. Millenaar et al. (2020) вивчали клінічний вплив на атеросклероз застосування едоксабану порівняно з варфарином. Гіперхолестеринемію та атеросклероз індукували дієтою з високим вмістом жиру та холестерину. Групи тварин отримували або едоксабан, або контрольоване харчування. Порівняно з групою контролю, у якій використовували едоксабан, було зафіксовано значне зменшення розмірів бляшки в аортальному синусі та зниження виразності фіброзу. Проте рівні мРНК прозапальних цитокінів (інтерлейкіну [IL] 6, IL‑1β, фактора некрозу пухлин-альфа [TNF-α] і моноцит-хемотаксичного білка‑1 [MCP‑1]) не продемонстрували прозапальної дії варфарину або протизапального ефекту едоксабану. На думку дослідників, цієї моделі атеросклерозу може бути недостатньо для розкриття впливу вказаних препаратів на судинне запалення (Millenaar et al., 2020). Зокрема, позитивний вплив едоксабану на фіброз і структуру бляшок підтверджується даними дослідження судинопротективної дії інших NOAC (van Gorp, 2021; Lee, 2012; Posthuma, 2019; Rattazzi, 2018; Sanmartнn, 2019).
Fxa пов’язаний з активацією запального сигналу в тканині передсердь людини, що призводить до їх фіброзного ремоделювання (Bukowska et al., 2013). Вплив едоксабану на фіброз передсердь досліджували на моделі застійної серцевої недостатності в собак (Tsujino et al., 2013). ФП індукували за допомогою імплантованого кардіостимулятора. Після імплантації тварини протягом 19 днів отримували або едоксабан, або плацебо. У групі приймання едоксабану та плацебо шлуночкова тахікардія (ШТ) розвивалась за 7 днів після імплантації кардіостимулятора і тривала 14 днів. Після 14 днів ШТ у тих, хто отримував плацебо, спостерігали значно довші епізоди ФП порівняно з групою контролю, тоді як цей ефект зменшувався в разі лікування едоксабаном. ШТ значно збільшувала ділянку фіброзу передсердя як у групі застосування едоксабану, так і в групі плацебо. Натомість фіброзна реакція була значно меншою у групі використання едоксабану порівняно з плацебо. Оскільки міокардіальний фіброз тісно пов'язаний із Fxa і PAR‑2, дослідники визначали експресію PAR‑2 у тканині стінки лівого передсердя та виявили підвищення її рівня у тварин, які отримували плацебо, порівняно з контрольною групою (Antoniak et al., 2011). Водночас не спостерігали підвищення експресії PAR‑2 у стінці передсердя у групі застосування едоксабану. Автори дослідження дійшли висновку, що едоксабан може пригнічувати прогресування ФП, індукованої ШТ, і знижувати структурне ремоделювання структури передсердя завдяки зменшенню активності PAR‑2 і фібронектину і сповільнювати фіброз передсердь (Tsujino et al., 2013).
Іншу тваринну модель ФП, індукованої ангіотензином II, використовували для дослідження антиаритмічного та антифіброзного ефекту інгібування FXa едоксабаном. Метою дослідників було визначити, чи може лікування едоксабаном протистояти розвитку ФП або його прогресуванню. ФП індукували за допомогою підшкірного введення ангіотензину ІІ через імплантацію осмотичних мінінасосів.
За даними дослідження, лікування едоксабаном зменшувало частоту індукованих ангіотензином ІІ-епізодів ФП та скорочувало їхню тривалість. Автори не заявляють про зменшення виразності фіброзу передсердь або послаблення індукованої ангіотензином ІІ експресії передсердного колагену I. Однак опосередковане ангіотензином ІІ збільшення рівнів у плазмі тромбопоетину, IL‑17, IL‑4, інтерферону-γ (INF-γ), IL‑5 і MCP‑5 значно послаблювалося едоксабаном. Ці дані свідчать про важливу роль протизапальних процесів, які сприяють позитивному впливу едоксабану на розвиток ФП.
Пацієнти із ФП, які перенесли ішемічний інсульт, мають підвищений ризик цереброваскулярних подій. Едоксабан довів свою ефективність у вторинній профілактиці ішемічного інсульту в пацієнтів із ФП, зменшуючи ризик розвитку внутрішньочерепної кровотечі приблизно на 50% порівняно із варфарином (Rost et al., 2016). Потенційні наслідки інгібування FXa едоксабаном у разі запалення та порушення функції ГЕБ за гострого інсульту вивчали на тваринній моделі транзиторної оклюзії середньої мозкової артерії. Досліджувані отримували едоксабан, антагоніст вітаміну К фенпрокумон або плацебо (Bieber et al., 2016). Застосування едоксабану порівняно з фенпрокумоном або плацебо сприяло зменшенню обсягу інфаркту мозку, що супроводжувалось кращими неврологічними та функціональними наслідками. Крім того, значно зменшувалися проникність ГЕБ і формування набряку мозку.
Лікування едоксабаном (а не антагоністом вітаміну К) значно зменшувало проникнення макрофагів і мікроглії в паренхіму мозку через ГЕБ. Експериментальні дані цього дослідження свідчать, що завдяки антизапальному і захисному впливу на ГЕБ едоксабан може бути корисним щодо зменшення наслідків ішемічного інсульту (Bieber et al., 2021).
Як відомо, цукровий діабет (ЦД) підвищує ниркову експресію Fxа та активність мРНК і FXa в сечі, а також зумовлює збільшення експресії FXa у клубочкових макрофагах (Oe et al., 2016). Гальмування FXa через уведення едоксабану сприяло полегшенню діабетичної нефропатіїі та зменшувало експресію профіброзних і прозапальних генів у тваринних моделей. Автори припускають, що активація FXa і PAR‑2 поглиблює діабетичну нефропатію внаслідок посилення запальної реакції. Eдоксабан зменшував тяжкість діабетичної нефропатії, але це не забезпечувало повного відновлення.
Вплив гальмування сигнального шляху PAR‑2 через інгібування Fxa на ріст пухлин вивчали на тваринній моделі раку прямої кишки. Лікування едоксабаном сприяло значному зменшенню пухлини: її розміри зменшилися приблизно до 28% порівняно з групою контролю. У подальших дослідженнях потенційних ефектів було виявлено, що застосування едоксабану сприяло значному зниженню рівнів прозапальних факторів IL‑6 і матриксної металопротеїнази‑2 (ММР‑2) у сироватці плазми крові. Отримані дані є суперечливими щодо ефекту NOAC на ріст пухлини. Також можуть бути відмінності між різними типами пухлин і використовуваними NOAC (Hiramoto et al., 2023).
Ключовими знахідками були зниження активності FXa та тромбін-індукованого підвищення експресії прозапальних цитокінів. Різниця щодо зменшення рівнів PAR‑1 і PAR‑2 у різних дослідженнях може бути обґрунтована відмінностями в експериментальних моделях, але також можливі розбіжності щодо основних механізмів взаємодії едоксабану з PAR у різних типах клітин і тканин. Подібні негемостатичні плейотропні ефекти було описано раніше для застосування ривароксабану, апіксабану і дабігатрану, підтверджуючи протизапальний і протипроліферативний ефекти едоксабану, які спостерігали у дослідженнях, що ввійшли до цього огляду. За даними дослідження, NOAC можуть бути корисними для запобігання прогресуванню атеросклерозу, фіброзу та інших запальних станів. Також є результати експериментального дослідження ефекту едоксабану на реполяризувальні калієві канали передсердя та реваскуляризацію судин, але ці потенційні шляхи впливу потребують подальшого вивчення (Giugliano, 2013; Wiedmann, 2020; Almenglу et al., 2020).
Результати спостережень останніх років можуть бути зіставлені з клінічними даними, про які заявляли в рандомізованих клінічних дослідженнях застосування едоксабану для лікування і профілактики інсульту та системних емболічних подій, а саме про: зниження серцево-судинної смертності та частоти рецидиву інсульту порівняно з прийманням варфарину, а також про низьку частоту погіршення функції нирок, яка спостерігається після 2 років лікування едоксабаном (Giugliano et al., 2013; Rost et al., 2016; Gwechenberger et al., 2021).
Як зазначають дослідники, NOAC знижують ризик інсульту та системної емболії незалежно від того, чи є ішемічна хвороба серця (Zelniker et al., 2019). Проведення подальших досліджень допоможе з’ясувати плейотропні ефекти едоксабану та інших NOAC, а також їхні потенційні цілі.
Підготувала Ольга Загора
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 2 (93) 2024 р.
