Клінічні результати та потенційні плейотропні ефекти застосування едоксабану

Інгібітори фактора Ха (FXa) добре зарекомендували себе в лікуванні та профілактиці інсульту і системної емболії у пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП) і рекомендовані як антикоагулянти першої лінії для профілактики тромбоемболічних ускладнень у багатьох сучасних настановах. Зокрема, застосування едоксабану сприяє значному зниженню смертності від серцево-судинних причин у пацієнтів із ФП, що також підтримується тенденцією до зниження смертності від усіх причин (Giugliano et al. 2013). Пропонуємо до вашої уваги огляд статті А. Goette et al. «Pleiotropic effects of NOACs with focus on edoxaban: scientific findings and potential clinical implications» видання Herzschrittmacherther Elektrophysiol (2023 Jun; 34(2):142-152), присвяченої потенційним плейотропним ефектам інгібітора FXa – ​едоксабану.

Сьогодні є все більше доказів негемостатичних ефектів тромбіну та FXa, які реалізуються через рецептори, асоційовані з G-білком, що активуються протеазою (PARs) (Bukowska, 2013; Posma, 2016). Відомі чотири ізоформи рецепторів, що експресуються в різних типах клітин. Тромбін активує PAR‑1 (а також PAR‑3 і PAR‑4), які експресуються переважно в гладенько­м’язових клітинах, кардіо­міоцитах, фібро­бластах та ендотеліальних клітинах, тромбоцитах і лейкоцитах (Antoniak, 2011; D’Alessandro, 2021; Spronk, 2017).

FXa є активатором PAR‑1 і PAR‑2, які виявлено в клітинах ендотелію, гладеньком’язових клітинах і міо­цитах, їх експресія у фібробластах наразі не уточнена. Активація PAR спричинює прозапальну та профіброзну дію, що опосередковують розвиток атеро­склерозу, ремоделювання передсердь, гіпертрофії серця та хронічного запального захворювання легень (Bukowska, 2013; Spronk, 2017).

PAR‑1 і PAR‑2 вважаються ключовими рецепторами, що беруть участь у розвитку атеросклерозу (Spronk et al., 2017). Активація PAR відбувається за участю таких серинових протеаз, як тромбін і FXa, через ­розщеплення N-кінця рецептора, внаслідок чого продукт розпаду стає лігандом до PAR (D’Alessandro, 2021; Heuberger, 2019). Місце розщеп­лення залежить від протеази і має ­вирішальне значення для сигнального шляху. За низької концентрації тромбін активує протеїн С, який зв’язується з рецептором ендо­теліального протеїну С (EPCR) і в такий спосіб активує колокалізований PAR‑1. Це опосередковує захисний та анти­запальний вплив на ендотелій. За високих концентрацій тромбіну PAR‑1 активується ним ­безпосередньо через N-термінальне ­розщеплення та опосередковує прозапальний ефект. FXa також може зв’язуватися з EPCR, акти­вувати PAR‑1 і PAR‑2 через N-термінальне розщеплення і запускати прозапальний сигнальний шлях. ­Окрім того, PAR‑2 може активуватися V-комплексом тканинного фактора (FVa) (Heuberger et al., 2019).

Клінічний вплив інгібування FXa і тромбіну NOAC може не обмежуватися їхніми ефектами та охоплювати плейо­тропні впливи, що реа­лізуються через сигнальні шляхи PAR. Анта­гоністи віта­міну К можуть ­прискорювати розвиток атеро­склерозу і утворення бляшок вна­слідок кальцифікації судин (Schurgers et al., 2012). Вчені припускають, що NOAC, навпаки, не спричиняють кальцифікацію клапанів і артерій (van Gorp, 2021; Rattazzi, 2018).

У ­досліджен­ні D. Millenaar et al. (2020) вивчали клінічний вплив на атеро­склероз ­застосування едоксабану порівняно з варфарином. Гіпер­холестеринемію та атеросклероз інду­кували ­дієтою з високим вмістом жиру та холестерину. Групи ­тварин отри­мували або едоксабан, або ­контрольоване харчування. Порівняно з групою контролю, у якій використовували едоксабан, було зафіксовано ­значне зменшення розмірів бляшки в аортальному ­синусі та зниження виразності фіброзу. Проте рівні мРНК прозапальних цитокінів (інтерлейкіну [IL] 6, IL‑1β, фактора некрозу пухлин-альфа [TNF-α] і моноцит-хемо­таксичного білка‑1 [MCP‑1]) не продемонстрували прозапальної дії варфарину або протизапального ­ефекту едоксабану. На думку дослідників, цієї моделі атеро­склерозу може бути недостатньо для розкриття ­впливу вказаних препаратів на ­судинне запалення (Millenaar et al., 2020). ­Зокрема, ­позитивний вплив едоксабану на ­фіброз і структуру бляшок підтверджується ­даними дослідження судино­протективної дії інших NOAC (van Gorp, 2021; Lee, 2012; Posthuma, 2019; Rattazzi, 2018; Sanmartнn, 2019).

Fxa пов’язаний з активацією запального сиг­налу в ­тканині перед­сердь ­людини, що призводить до їх ­фіброзного ремоделювання (Bu­kowska et al., 2013). Вплив едоксабану на фіброз передсердь досліджували на моделі застійної серцевої недостатності в собак (Tsujino et al., 2013). ФП індукували за допомогою імплантованого кардіостимуля­тора. Після імплантації тварини протягом 19 днів отримували або едоксабан, або плацебо. У групі приймання едокса­бану та плацебо шлуночкова тахі­кардія (ШТ) розвивалась за 7 днів після імплантації кардіостимулятора і ­тривала 14 днів. Після 14 днів ШТ у тих, хто отри­мував плацебо, спостерігали значно довші епізоди ФП порівняно з групою конт­ролю, тоді як цей ефект ­зменшувався в разі лікування едоксабаном. ШТ значно збільшувала ділянку фіб­розу перед­сердя як у ­групі ­застосування едоксабану, так і в групі плацебо. Натомість фіброзна реакція була значно меншою у групі використання едоксабану порівняно з плацебо. Оскільки міо­кардіальний фіброз тісно пов'язаний із Fxa і PAR‑2, дослідники визначали експресію PAR‑2 у тканині стінки ­лівого перед­сердя та виявили підвищення її рівня у тварин, які ­отримували плацебо, порів­няно з контрольною групою (Antoniak et al., 2011). Водночас не ­спостерігали підвищення експресії PAR‑2 у ­стінці передсердя у групі застосування едоксабану. Автори дослідження дійшли ­висновку, що едоксабан може пригнічувати прогресування ФП, індукованої ШТ, і знижувати структурне ремоделювання структури перед­сердя завдяки зменшенню актив­ності PAR‑2 і фібро­нектину і сповільнювати ­фіброз передсердь (Tsujino et al., 2013).

Іншу тваринну модель ФП, індукованої ангіотензином II, використову­вали для дослід­жен­ня антиаритмічного та антифіброзного ефекту інгі­бування FXa едоксабаном. Метою дослідників було визначити, чи може лікування едоксабаном протистояти ­розвитку ФП або його прогресуванню. ФП індуку­вали за допомогою підшкірного вве­дення ангіотен­зину ІІ через імплантацію осмотичних міні­насосів.

За даними дослід­жен­ня, лікування едоксабаном зменшувало частоту індукованих ангіотензином ІІ-епізодів ФП та скорочувало їхню тривалість. ­Автори не заявляють про ­зменшення виразності фіброзу передсердь або послаб­лення індукованої ангіотензином ІІ експресії передсердного колагену I. Однак опосередковане ангіотензином ІІ збільшення рівнів у плазмі тромбопоетину, IL‑17, IL‑4, інтерфе­рону-γ (INF-γ), IL‑5 і MCP‑5 значно послаблювалося едоксабаном. Ці дані свідчать про важливу роль протизапальних процесів, які сприяють ­позитивному впливу едоксабану на розвиток ФП.

Пацієнти із ФП, які перенесли ішемічний інсульт, мають підвищений ризик церебро­васкулярних подій. Едоксабан довів свою ефективність у вторинній профілактиці ішемічного інсульту в пацієнтів із ФП, зменшуючи ризик розвитку внут­рішньочерепної кровотечі приблизно на 50% порів­няно із варфарином (Rost et al., 2016). Потен­ційні наслідки інгібування FXa едоксабаном у разі запалення та ­порушення функції ГЕБ за гострого інсульту ­вивчали на тваринній моделі транзиторної оклюзії серед­ньої мозкової артерії. Досліджувані отримували едоксабан, анта­гоніст вітаміну К фенпрокумон або плацебо (Bieber et al., 2016). Застосування едоксабану порів­няно з фенпрокумоном або плацебо сприяло зменшенню обсягу інфаркту мозку, що супроводжувалось кращими неврологічними та функціо­нальними наслідками. Крім того, значно зменшувалися проникність ГЕБ і формування набряку ­мозку. ­

Лікування едоксабаном (а не антагоністом віта­міну К) значно зменшувало проникнення макрофагів і мікроглії в паренхіму мозку через ГЕБ. Експериментальні дані цього дослід­жен­ня свідчать, що завдяки антизапальному і захис­ному впливу на ГЕБ едоксабан може бути корисним щодо зменшення наслідків ішемічного інсульту (Bieber et al., 2021).

Як відомо, цукровий діабет (ЦД) підвищує ниркову експресію Fxа та актив­ність мРНК і FXa в сечі, а також зумовлює збільшення експресії FXa у клубочкових макрофагах (Oe et al., 2016). Гальмування FXa через уведення едокса­бану сприяло полегшенню діа­бетичної нефро­патіїі та ­зменшувало експресію профіброзних і прозапальних генів у тваринних моделей. Автори припускають, що активація FXa і PAR‑2 поглиблює діабетичну нефропатію внаслідок посилення запальної реакції. Eдоксабан зменшував тяжкість діабетичної нефропатії, але це не забезпечувало повного відновлення.

Вплив гальмування сигнального ­шляху PAR‑2 через інгібування Fxa на ріст пухлин вивчали на тваринній моделі раку прямої кишки. Ліку­вання едоксабаном сприяло значному змен­шенню пухлини: її розміри зменшилися приблизно до 28% порівняно з групою контролю. ­У подальших дослід­женнях потенційних ефектів було виявлено, що застосу­вання едоксабану ­сприяло значному зниженню рівнів прозапальних факторів IL‑6 і матрикс­ної метало­протеїнази‑2 (ММР‑2) у сироватці ­плазми крові. Отримані дані є супереч­ливими щодо ефекту NOAC на ріст пух­лини. Також можуть бути відмінності між ­різними типами пухлин і використовуваними NOAC (Hira­moto et al., 2023).

Ключовими знахідками були зниження активності FXa та тромбін-інду­кованого підвищення експресії прозапальних цитокінів. Різниця щодо зменшення рівнів PAR‑1 і PAR‑2 у різних дослід­жен­нях може бути обґрунтована відмінностями в експериментальних моделях, але також можливі розбіжності щодо основних механізмів взаємодії едоксабану з PAR у різних ­типах клітин і тканин. Подібні негемо­статичні плейотропні ефекти було описано раніше для ­застосування рива­роксабану, апіксабану і дабігатрану, підтверджуючи протизапальний і проти­проліферативний ефекти едоксабану, які спостерігали у дослід­жен­нях, що ввійшли до цього ­огляду. За ­даними дослідження, NOAC можуть бути корис­ними для запобігання прогресуванню атеросклерозу, фіброзу та інших запальних ­станів. Також є ­результати експериментального досліджен­ня ефекту едоксабану на реполяризу­вальні калієві канали перед­сердя та реваскуляризацію судин, але ці потенційні шляхи впливу потребують подальшого вивчення (Giugliano, 2013; Wiedmann, 2020; Almenglу et al., 2020).

Результати спостережень останніх ­років можуть бути зіставлені з клінічними ­даними, про які заявляли в рандомізованих клінічних досліджен­нях застосування едоксабану для лікування і профілактики ­інсульту та системних ембо­лічних ­подій, а саме про: зниження серцево-­судинної смертності та частоти рецидиву інсульту порівняно з прийманням варфарину, а також ­про низьку частоту погір­шення функції ­нирок, яка спостерігається після 2 років лікування едоксабаном (Giugliano et al., 2013; Rost et al., 2016; Gwechenberger et al., 2021).

Як зазначають дослідники, NOAC знижують ризик інсульту та системної емболії незалежно від того, чи є іше­мічна хвороба серця (Zelniker et al., 2019). Проведення подальших досліджень допоможе з’ясу­вати плейо­тропні ефекти едоксабану та ­інших NOAC, а також їхні ­потенційні цілі.

Підготувала Ольга Загора

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 2 (93) 2024 р.