22 березня, 2025
Перспективи застосування серратіопептидази при серцево‑судинних захворюваннях
Численні експериментальні та клінічні дослідження підтверджують безпеку й ефективність серратіопептидази (СП) як потужного протизапального засобу із широким спектром у різних галузях медицини, як-от хірургія, ортопедія, гінекологія та стоматологія, завдяки її протизапальній, а також знеболювальній дії (Bhagat et al., 2013). СП – протеолітичний фермент, що чинить протизапальну, антибіоплівкову, болезаспокійливу, протинабрякову та фібринолітичну дії. Зазначається, що СП має антиатеросклеротичну дію завдяки своїм фібринолітичним і казеїнолітичним властивостям, що дозволяє розглядати цей фермент як перспективний засіб у комплексному лікуванні та профілактиці серцево-судинних захворювань (ССЗ) (Nair, 2022).
Сучасні наукові дослідження підкреслюють важливість ферментів у підтримці гомеостазу, оптимізації клітинних процесів і багатьох фізіологічних функцій, як-от обмін білків, згортання крові, фібриноліз, імунні реакції, регуляція артеріального тиску, процеси диференціації, а також метаболізму сполучної тканини тощо. Крім того, сьогодні їх застосовують як додатковий препарат вибору для лікування різних захворювань. С. De Duve (1966) – перший дослідник, котрий припустив, що ферменти можуть бути альтернативним лікуванням спадкових захворювань. Трипсин, α-хімотрипсинпрозим і бромелаїн є найчастіше вживаними пероральними протизапальними ферментами (Tasaka et al., 1980). Ензими широко застосовують для лікування розладів травлення, очищення ран, лізосомальної хвороби накопичення, запальних реакцій, злоякісних пухлин, генетичних захворювань та порушень згортання крові (Kumar & Abdulhammed, 2017).
ССЗ визнані основною причиною смерті в усьому світі. Згідно зі статистичними даними Глобального тягаря захворювань, смертність через ССЗ у 2021 році склала ≈20,5 млн людей, що становить 31% усіх смертей у світі (Lindstrom et al., 2022). Більшість ССЗ, включаючи гострий коронарний синдром та ішемічний інсульт, є тромботичними захворюваннями (Goto, Tomita, 2013). Для них властивим є утворення фібринових згустків, які утруднюють кровоток, а це, своєю чергою, спричиняє гіпоксію, ішемію та некроз уражених тканин й органів, що зазвичай становить серйозну загрозу для здоров’я і життя людини. До досить поширених тромботичних захворювань належать ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба, гострий інфаркт міокарда (Martin, Ma, Key, 2020). Такі стани характеризуються високим рівнем смертності, тривалою втратою працездатності, зниженням якості життя, інвалідністю (Zhou et al., 2019). Оскільки зі зміною харчових звичок, зниженням фізичної активності, збільшенням тривалості життя показники тромботичної захворюваності стрімко зросли останніми десятиліттями, вчені продовжують шукати шляхи впливу на таку ситуацію з метою профілактики та мінімізації ускладнень.
СП – добре відомий та широко використовуваний у клінічній практиці протеолітичний фермент. СП – цинковмісна металопротеаза молекулярною масою 45-60 кДа. СП виробляється непатогенними ентеробактеріями Serratia Е15, які в природі зустрічаються в кишечнику шовкопряда (Devi et al., 2013). СП має потужну протеолітичну активність (Rawat et al., 2008). СП складається із 470 амінокислот, важливих для його протеолітичної активності. Фермент позбавлений сірковмісних амінокислот, як-от цистеїн і метіонін. СП продемонструвала максимальну активність при pH 9 і температурі 40 °C, може бути інактивована за 55 °C протягом 15 хв (Gupte & Luthra, 2017; Bhagat & Agarwal, 2013). СП безпосередньо зменшує дилатацію капілярів і контролює їхню проникність завдяки гідролізу брадикініну, гістаміну та серотоніну. Також СП блокує інгібітори плазміну, сприяючи в такий спосіб фібринолітичній активності. У вогнищі хронічного запалення СП сприяє зниженню рівня медіаторів запалення поліпептидної природи (брадикініну), фібрину, але не чинить значного впливу на білки живого організму, як-от альбумін, α- та γ-глобулін (інструкція до застосування препарату СП).
Доведено, що СП має виражену протизапальну та протинабрякову дію, сприяє виведенню мокротиння і гною, чинить знеболювальний ефект. Існують дані щодо використання СП для лікування післяопераційного запалення, параназального синуситу, маститу із затримкою молока та парадонтиту, а також бронхіту, туберкульозу, бронхіальної астми (Mohankumar & Raj, 2011; Bhagat, Agarwal, Roy, 2013; Ethiraj, Gopinath, 2017; Sivaramakrishnan, Sridharan, 2018). Останніми роками визнання ефективності СП зумовило зростання інтересу до її клінічного використання. СП використовується із протизапальною метою, для підтримки дихання та як доповнення до антибіотикотерапії (Devi, Naine, Vaithilingam, 2019).
Фібринолітична дія СП
СП властива виражена протеолітична активність, яка базується на її широкій субстратній специфічності, що виявляється в здатності розщеплювати пептиди зі зв’язками Asn-Gln, CysS 03H-Gly, Arg-Gly і Tyr-tyr, His-Leu, Gly-Ala, Ala-Leu, Tyr-leu, Gly-Gly, Phen-Tyr, Tyr-Thr (Kumar, 2018). Протеолітична активність СП є ключовим аспектом її фармакологічної дії. Ензим має здатність розщеплювати фібрин, фібриноген, фібронектин, колаген та інші компоненти міжклітинного матриксу, що спричиняє зменшення запального процесу та відчуття болю. Порівняно з іншими протеолітичними ферментами, як-от трипсин і хімотрипсин, СП має низку переваг, оскільки демонструє високу ефективність у розщепленні білків, водночас маючи незначний профіль побічних ефектів (Kumar, 2018).
J.F. Mei та співавт. (2022) дослідили фібринолітичну активність СП, а також її тромболітичні ефекти in vitro. Виявлено, що фібринолітична активність цього ферменту становить 1295 ОД/мг, а питома активність – 3867 ОД/мг білка при протеолітичній активності щодо казеїну 2800 ОД/мг. СП може повністю запобігти згортанню крові в разі показника в 150 ОД/мл; відсоток лізису згустків крові досягав 96,6% при 37 °C, через 4 год – 300 ОД/мл. Одержані авторами результати свідчать про те, що СП має високу фібринолітичну активність і може бути використана як лікарський засіб для профілактики та/або лікування тромботичних захворювань.
Виявлено, що фібринолітичні ферменти, які належать до групи серинових протеаз, демонструють непряму та пряму фібринолітичну активність й інактивуються за наявності інгібітора – фенілметилсульфонілфториду (Barzkar, 2020). Фібринолітичні властивості серинових протеаз досліджували в низці досліджень; крім того, добре відома їхня здатність безпосередньо гідролізувати тромбін – ключовий фермент згортання крові (Zhou et al., 2022; Hazare et al., 2024). Серинова металопротеаза з морської Serratia marcescens subsp. sakuensis у дослідженні in vitro продемонструвала 38% лізису згустка впродовж 3 год, що перевищило таку здатність у стрептокінази та гепарину (Krishnamurthy & Belur, 2018).
СП також може видаляти відкладення холестерину та продуктів клітинного метаболізму усередині артерій. Фібринолітична властивість СП є корисною у випадках згущення крові, ризику інсульту та тромбофлебіту (Tiwari, 2017). Отже, завдяки своїм фібринолітичним властивостям СП демонструє значний потенціал у лікуванні тромбозів та інших захворювань, пов’язаних із порушенням згортання крові. Загалом мікробні протеази мають очікувані переваги в лікуванні тромботичних захворювань, оскільки вони придатні для перорального застосування і мають високу фібринолітичну активність (Mei et al., 2022).
Відомо, що при COVID‑19 спостерігаються підвищення рівня фібриногену та зниження вмісту антитромбіну, які асоціюються з тяжкістю перебігу, смертністю і несприятливим прогнозом (Tang et al., 2020). Розвиток тромбозу зі значним підвищенням вмісту D-димерів і продуктів деградації фібрину/фібриногену є однією із провідних причин серцево-судинних ускладнень COVID‑19 (Connors, Levy, 2020). Слід зауважити, що продукти деградації фібрину беруть участь у внутрішньосудинному згортанні крові – одному з елементів патогенезу гострого респіраторного дистрес-синдрому, що може виникати при COVID‑19 (Kipshidze et al., 2020). З огляду на потужні фібринолітичні властивості СП її запропоновано застосовувати як компонент лікування COVID‑19 (Lechowicz et al., 2020). Поєднання фібринолітичних властивостей СП з іншими ефектами цього ферменту (протеолітичним, антифібротичним, протизапальним, антиатеросклеротичним, антиоксидантним) може сприяти зменшенню тяжкості судинних ускладнень COVID‑19 (тромбозу, коагулопатії).
Дози, безпека та побічні ефекти СП
СП зазвичай добре переноситься, а побічні ефекти виникають украй рідко. СП розповсюджується тканинами та стає біодоступною в плазмі й лімфі після зв’язування з α2-макроглобуліном. СП зберігає свою ферментну активність на системному та клітинному рівнях упродовж 1 год.
При пероральному використанні максимальна добова доза складає 30 мг. Тривалість застосування зазвичай становить 2-4 тиж (залежно від мети).
Отже, протеолітичний фермент СП має велику кількість терапевтичних застосувань. Протизапальна, антибіоплівкова, муколітична та синергетична дії є потенційно корисними за різних захворювань. З огляду на виражену фібринолітичну активність СП у майбутніх клінічних дослідженнях може бути доцільним вивчення СП як засобу профілактики та лікування ССЗ, котрі супроводжуються запаленням і тромбоутворенням.
Підготувала Людмила Суржко
Довідка «ЗУ»
На фармацевтичному ринку України представлений препарат СП Фібриназа‑10 та Фібриназа‑20 від компанії «Органосин». 1 таблетка містить СП у вигляді гранул 10 або 20 мг (еквівалентно ферментній активності 20 000 чи 40 000 ОД);
Фібриназа показана при захворюваннях:
- опорно-рухового апарату (розтягнення та розриви зв’язок, переломи і вивихи, післяопераційні стани);
- органів дихання: зниження в’язкості мокротиння та полегшення його відходження з дихальних шляхів;
- ЛОР-органів: полегшення відходження секрету придаткових пазух;
- шкіри (гострі запальні дерматози);
- жіночих статевих органів і молочних залоз: гематоми, лактостаз.
