Лікування атопічного дерматиту (екземи)

Гайдлайн AAAAI/ACAAI JTFPP

Атопічний дерматит (АД) є одним із найпоширеніших хронічних запальних захворювань шкіри. У 2023 р. Спільна робоча група з питань практики (Joint Task Forceon Practice Parameters, JTFPP) Американської академії алергології, астми та імунології (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, AAAAI) та Американської колегії алергології, астми й імунології (American College o Allergy, Asthma and Immunology, ACAAI) опублікувала оновлені рекомендації щодо лікування АД. Вони базуються на систематичних оглядах доказових даних із використанням підходів GRADE та стандартів розробки клінічних настанов Інституту медицини США. Рекомендації охоплюють широкий спектр терапевтичних стратегій у разі АД, у тому числі місцеві й системні препарати, фототерапію, алергеноспецифічну імунотерапію та інші методи. Особливу увагу під час вибору виду лікування приділено врахуванню цінностей і вподобань пацієнтів. Рекомендації допоможуть лікарям оптимізувати ведення пацієнтів з АД на основі найкращих доступних фактичних даних.

Найпоширенішим хронічним запальним захворюванням шкіри є АД, і дослідження останніх 20 років показують, що на нього страждають приблизно 13% дітей і 7% дорослих в усьому світі [22-25]. АД зазвичай розвивається в дитинстві, причому в 45% пацієнтів симптоми з’являються до 6-місячного віку, у 60% – ​у віці до 12 міс [1], а у приблизно 85% – ​до віку 5 років [1, 2]. Приблизно в 70% випадків у підлітковому віці може настати ремісія, тоді як у 25% захворювання персистує і в дорослому віці [1, 3]. Систематичний огляд поперечних і когортних досліджень показав, що 16-37% дорослих повідомляють про початок АД у дорослому віці [26]. Рідкісні синдроми (наприклад, синдром Віскотта – Олдрича) також можуть проявлятися АД.

Серед різних діагностичних підходів до АД найбільш валідованими та найширше використовуваними є діагностичні критерії Hanifin і Rajka [27-29] та модифікації Британської робочої групи (UK Working Party, UKWP) [30, 31] (табл.), але не існує консенсусного еталонного стандарту [27, 28, 32, 33]. Існує понад 180 різних способів класифікації АД [34]. Хоча екзема найкраще описує папули, що супроводжуються свербежем, запаленням та лущенням, і бляшки (тобто це в першу чергу морфологічний опис, який може застосовуватися до різних захворювань, таких як атопічний, подразнюючий, радіаційний чи контактний дерматит), АД точніше відображає характер захворювання.

Симптоми АД, пов’язані з ним порушення сну, а також атопічні й неатопічні супутні захворювання збільшують тягар для пацієнтів та тих, хто за ними доглядає. АД негативно впливає на якість життя та повсякденну активність так само або сильніше, ніж інші хронічні шкірні та системні захворювання [35, 36]. Більшість пацієнтів з АД відчуває інтенсивний свербіж, який важко контролювати і який часто є найтяжчим симптомом захворювання [25, 37, 38]. Понад 85% пацієнтів із помірнотяжким і тяжким АД повідомляють про щоденний свербіж, а 42% – відчувають його протягом 18 або більше годин на добу [39]. Крім того, понад 40% дітей і 60% дорослих з АД скаржаться на біль у шкірі, який може бути пов’язаний зі свербежем, розчісуванням, порушенням цілісності шкіри / тріщинами, а також, можливо, з невропатичним компонентом [40, 41].

Діти (47-80%) й дорослі (33-87%) часто повідомляють про порушення сну, при цьому якість сну погіршується у пацієнтів із тяжкою, активною формою захворювання, що негативно впливає на денний настрій, поведінку та продуктивність [42, 43]. Суб’єктивними проблемами є утруднене засинання, часті нічні пробудження та надмірна денна сонливість порівняно з контрольною групою [43]; об’єктивними – збільшення тривалості засинання, зниження ефективності сну та збільшення часу неспання [43]. Порушення сну, ймовірно, зумовлені свербежем і розчісуванням, які вночі важче переносити [44]. 

Пацієнти часто повідомляють про обмеження активності та сором’язливість з приводу зовнішнього вигляду шкіри, що призводить до уникнення соціальної взаємодії [25, 45]. Особи, які доглядають за дітьми з АД, інформують про часті порушення сну, спільний сон, виснаження, тривогу та соціальну ізоляцію, пов’язані з АД дитини, а в разі тяжчого перебігу захворювання – ​про більший сімейний тягар [46-49].

Патофізіологія АД

Патогенез АД є складним і багатофакторним [50-52] та проявляється у вигляді гетерогенних клінічних фенотипів [34]. Детальні огляди патофізіології АД можна знайти в інших джерелах [50, 53, 54], у тому числі з механізмами виникнення свербежу [55-59]. АД супроводжується порушенням шкірного бар’єра, імунної регуляції та взаємодією із навколишнім середовищем (мікробний дисбіоз, іританти та алергени).

Генетичні чинники, такі як мутації із втратою функції гена, що кодує філагрин, та набуті дефекти епідермального бар’єра (у тому числі філагрину, ліпідів та комплексів щільних з’єднань) призводять до підвищеної трансепідермальної втрати води з розвитком сухості шкіри [60, 61]. Механізм розвитку захворювання полягає у порушенні бар’єра, що сприяє проникненню алергену чи токсину, котрі спричинюють імунну відповідь та сенсибілізацію.

Активовані кератиноцити вивільняють тимусний стромальний лімфопоетин, інтерлейкін (IL)-33 та IL‑25, які активують вроджені лімфоїдні клітини 2-го типу, дендритні клітини та базофіли [62], що призводить до активації Т-хелперів 2-го типу (Th2). Нові системні методи лікування, спрямовані на ці цитокіни, підтверджують важливу роль у патофізіології АД основних Тh2-цитокінів – ​IL‑4 та IL‑13. Крім того, продукування асоційованого з АД Тh2-цитокіну IL‑31 сприяє розвитку свербежу.

При хронічних ураженнях АД іншими ідентифікованими типами запальних клітин є Тh17/22 та Тh1, однак їхню роль у патофізіології хвороби поки не з’ясовано. Дефекти шкірного бар’єра і пригнічення вродженого імунітету шкіри цитокінами 2 типу призводять до дисбіозу мікробіому шкіри та схильності пацієнтів з АД до розвитку шкірних інфекцій, здебільшого спричинених золотистим стафілококом і вірусами (наприклад, вірусом простого герпесу та ін.) [63]. Хоча виявлено тісний зв’язок між золотистим стафілококом і тяжкістю захворювання, а його токсини та протеази можуть посилювати запалення, точна роль золотистого стафілокока в розвитку АД залишається нез’ясованою [64]. Також зростає інтерес до розуміння ролі в розвитку АД інших коменсальних бактерій шкіри, таких як коагулазонегативні стафілококи, зокрема Staphylococcus epidermidis і Staphylococcus hominis.

Супутні захворювання та ускладнення АД

У пацієнтів з АД спостерігають низку супутніх атопічних (харчова алергія, астма, АР) і неатопічних (депресія, тривога, нейрокогнітивні порушення, шкірні інфекції та побічні ефекти лікування) захворювань [65-69]. Тяжкість АД пов’язана з розвитком супутніх захворювань і може бути зумовлена неконтрольованим перебігом хвороби, системним запаленням та порушенням сну [70-72]. 

Ускладненнями травматизації шкіри при АД є бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції, хронічний простий лишай. Тяжкі загострення можуть проявлятися у вигляді еритродермії. Офтальмологічні та очні захворювання, деякі з яких можуть загрожувати втратою зору, виникають як супутні захворювання та ускладнення АД: рецидивний кератокон’юнктивіт, кератоконус і передня субкапсулярна катаракта [73-75]. Кон’юнктивіт, наприклад, може виникнути після лікування дупілумабом, тралокінумабом або лебрикізумабом.

Сучасні дані також свідчать про те, що АД асоціюється з підвищеною частотою переломів [76, 77], що може бути пов’язано зі зниженням фізичної активності, посиленням системного запалення та надмірним застосуванням певних методів лікування, таких як потужні місцеві та системні глюкокортикостероїди (ГКС) [78, 79]. Спільні механізми можуть також сприяти можливому зв’язку АД із серцево-судинними і метаболічними захворюваннями, такими як ожиріння, артеріальна гіпертензія, інфаркт міокарда, інсульт і серцева недостатність [80-82].

Досвід пацієнта та особи, яка здійснює догляд, щодо витрат і догляду

Пацієнти та їхні сім’ї можуть зазнавати значного фінансового тягаря, пов’язаного з АД, у тому числі з витратами на візити до лікаря, рецепти, безрецептурні зволожувальні засоби та ліки, а також непрямі фінансові наслідки, такі як прогули на роботі та/або зниження продуктивності [46, 49, 83]. Нещодавні дані опитування Національної асоціації екземи (National Eczema Association) свідчать, що середньорічні витрати на лікування АД становили 600 доларів США; 42% пацієнтів повідомили про щорічні витрати понад 1000 доларів США, а 9% – про витрати понад 5000 доларів США на рік [83, 84]. Ці дані також свідчать, що багато пацієнтів з АД застосовують щонайменше 3 рецептурні препарати одночасно.

Особи, які доглядають за дітьми з помірною та тяжкою формою АД, повідомляли, що витрачають на боротьбу з хворобою в середньому 20 год на тиждень, що призводить до ускладнень на роботі [46, 47]. У сукупності ці дані вказують на потенційно великий фінансовий і нефінансовий тягар, пов’язаний з лікуванням АД, для пацієнтів та їхніх родин.

Основні рекомендації

Рекомендація 1. Заява про належну практику: лікарі, які здійснюють менеджмент пацієнтів з АД усіх ступенів тяжкості, перед призначенням будь-якої нової терапії повинні (1) забезпечити правильну діагностику та визначити відповідні діагнози, (2) забезпечити навчання пацієнта, наприклад, за допомогою інформаційного посібника про захворювання та плану дій, (3) акцентувати увагу на важливості уникнення тригерів, (4) забезпечити належне використання / прийом медикаментів та (5) заохочувати застосовувати зволожувальний крем, титрований відповідно до симптомів (щонайменше 1 раз, а часто й кілька разів на день).

Подразники та захворювання, що ускладнюють перебіг АД, є поширеними і повинні бути виключені, наприклад, подразнюючий та/або алергічний контактний дерматит, псоріаз, себорейний дерматит, фотодерматози, первинні імунодефіцити (вроджені порушення імунітету), інвазії (наприклад, короста), місцеві та системні інфекції (наприклад, стрептококові, стафілококові, грибкові, сифіліс). 

Можливу наявність вроджених вад імунітету (первинні імунодефіцити) або інших рідкісних синдромів слід розглядати в немовлят і дітей раннього віку, коли є сукупність ознак і симптомів, часто поліорганне ураження з тяжкими та/або рецидивними інфекціями або імунною дисрегуляцією, що має спонукати до скерування до лікаря. Венозний (застійний) дерматит і лімфома шкіри частіше зустрічаються у дорослих. Хоча їх можна легко пропустити, забезпечення чіткої діагностики призведе до оптимального лікування кожного окремого захворювання.

Систематичний огляд 77 рандомізованих клінічних досліджень (РКД) 2017 р. показав, що зволожувальні засоби загалом поліпшують важливі для пацієнта результати лікування АД [137]. Опубліковане у 2022 р. РКД за участю 555 дітей із переважно легким перебігом АД продемонструвало подібні результати лікування АД та побічні ефекти різних форм зволожувальних засобів (лосьйону, крему, гелю або мазі) [152]. 

У сукупності ці дані свідчать про те, що найкращим зволожувальним кремом є такий, яким пацієнти користуватимуться регулярно. Оптимально, щоб він не містив ароматизаторів (поширених алергенів у разі контактного алергічного дерматиту), а спільне прийняття рішень має відображати потенційні компроміси між перевагами (наприклад, можливо, більша користь зволожувальних кремів на основі мазі в разі тяжчого перебігу захворювання) й вартістю, прийнятністю і доступністю. 

Наративний огляд 2019 р. та пов’язана з ним інфографіка можуть бути корисними для пацієнтів і лікарів для призначення зволожувальних засобів, враховуючи компроміси між перевагами і вартістю, прийнятністю і доступністю [153].

Місцеве лікування

Оскільки АД є імунозалежним захворюванням, пацієнти потребують протизапального лікування [163]. Хоча зволоження саме по собі може забезпечити досягнення цієї мети в пацієнтів із найлегшим перебігом і допомогти зменшити тяжкість АД та час до розвитку загострення у пацієнтів із тяжчим перебігом захворювання, майже всі пацієнти потребують призначення протизапального лікування. Таке лікування передбачає використання зволожувальних засобів (продаються як медичні вироби), топічних ГКС, топічних інгібіторів кальциневрину (ТІК), місцевих інгібіторів фосфодіестерази 4 (ФДЕ‑4), місцевих інгібіторів янус-кінази (JAK) і місцевих протимікробних препаратів. 

Спосіб використання медикаментів може варіювати залежно від кількості застосувань на день або від того, чи застосовуються вони під оклюзивною пов’язкою (наприклад, вологі обгортання). Після досягнення початкового контролю захворювання його підтримання може залежати від того, як часто слід продовжувати місцеве лікування. Іншими чинниками є вік і локалізація уражень (наприклад, шкіра голови, обличчя або складки).

Лікування неконтрольованого АД (індукування ремісії)

Застосування місцевих препаратів для лікування АД можна концептуально розділити на 2 етапи: (1) лікування неконтрольованої хвороби (активна хвороба, яку також називають загостренням), або індукування ремісії, та (2) переривчаста терапія для лікування субклінічного запалення та запобігання майбутнім загостренням, яку також називають терапією для підтримання ремісії [163].

Рекомендація 2. Пацієнтам з АД рекомендується використовувати стандартний м’який (без ароматизаторів та інших потенційних контактних алергенів) зволожувальний крем, що відпускається без рецепта, замість рецептурного зволожувального медичного виробу (умовна рекомендація, докази низької достовірності).

Місцеві ГКС

Рекомендація 3. Пацієнтам із неконтрольованим АД, рефрактерним до застосування зволожувальних засобів, рекомендується додати топічні ГКС (сильна рекомендація, докази з високим рівнем достовірності).

Топічні інгібітори кальциневрину

Рекомендація 4. Пацієнтам віком 3 міс та старше з неконтрольованим АД, рефрактерним до застосування зволожувальних засобів, рекомендується додавати ТІК (пімекролімус, такролімус; сильна рекомендація, докази високого рівня достовірності).

Зміни у застосуванні топічних ГКС або ТІК

Тимчасове застосування топічних ГКС під оклюзивною пов’язкою – ​ще один метод лікування локалізованих рецидивних уражень, який часто називають терапією за допомогою вологого обгортання, оскільки при цьому використовують мокрий (вологий) одяг або пов’язки [11, 174].

Рекомендація 5. Пацієнтам із локалізованим неконтрольованим АД, рефрактерним до місцевої терапії ГКС середньої та високої ефективності (класи 2-5 за класифікацією США або такролімусом), рекомендується додати обмежене за часом та ділянкою тіла (наприклад, упродовж 4-7 днів; від 1 год до максимуму впродовж ночі, 1 раз на добу) застосування оклюзійної місцевої терапії ГКС низької та середньої ефективності (класи 3-7 за класифікацією США; умовна рекомендація, докази дуже низького рівня достовірності).

Рекомендація 6. Пацієнтам із неконтрольованим АД, які застосовують місцеві препарати середньої та високої ефективності (такролімус, топічні ГКС 1-5 класів за класифікацією США), рекомендується використовувати препарат 1 раз на добу замість двох (умовна рекомендація, докази помірної достовірності).

Місцеві інгібітори ФДЕ‑4

Наразі значна кількість місцевих інгібіторів ФДЕ‑4 перебуває на стадії розробки [14], і на сьогодні доступний лише кризабороль.

Рекомендація 7. Пацієнтам з АД легкого та середнього ступеня тяжкості, рефрактерним до терапії зволожувальними засобами, рекомендується додавати до звичайного лікування місцево 2% мазь кризабороль (умовна рекомендація, докази високого рівня достовірності).

Сучасні інгібітори янус-кінази

Багато місцевих інгібіторів JAK перебувають на стадії розробки, і на сьогодні доступний лише руксолітиніб у формі таблеток. В інших країнах доступні крем та/або мазь дельгоцитинібу, хоча вони можуть бути ліцензовані для лікування екземи рук, а не АД.

Рекомендація 8. Пацієнтам підліткового й дорослого віку з АД легкого та середнього ступеня тяжкості, рефрактерним до терапії зволожувальними засобами, не рекомендується додавати руксолітиніб для місцевого застосування.

Місцеві антимікробні препарати

Рекомендація 9. Пацієнтам із неконтрольованим АД і без серйозної бактеріальної інфекції шкіри (тобто без сильної ексудації, кірочок, пустул або інших ознак інфекційного процесу чи системного захворювання) не рекомендується додавати до стандартного місцевого лікування місцеві антимікробні препарати (умовна рекомендація, дуже низька достовірність).

Підтримання ремісії

Підтримання контролю АД важливе для запобігання загостренням, ескалації терапії (у тому числі системному впливу через інтенсивне застосування місцевого лікування та/або пероральних чи парентеральних препаратів), а також пов’язаним з АД ускладненням та побічним ефектам медикаментів.

Рекомендація 10. Пацієнтам з АД та рецидивним перебігом рекомендується використовувати проактивну терапію на ділянках, де часто виникають загострення, за допомогою ТІК або топічних ГКС середньої сили (класи 3-5; настійна рекомендація, докази середнього рівня достовірності).

Рекомендація 11. Пацієнтам з АД середнього та тяжкого ступеня група рекомендується додавати до місцевої терапії ванни з розведеним хлорним вапном замість звичайних (без розведеного хлорного вапна; умовна рекомендація, докази низького рівня достовірності).

Рекомендація 12. Пацієнтам із легким АД не рекомендується застосовувати розбавлене хлорне вапно для топічної терапії (умовна рекомендація, докази з низьким рівнем достовірності).

Рекомендація 13. Пацієнтам з АД не рекомендується використовувати елімінаційну дієту з метою терапії захворювання (умовна рекомендація, докази низького рівня достовірності).

Рекомендація 14. Пацієнтам з АД середнього та тяжкого ступеня із рефрактерністю, непереносимістю або неможливістю використання місцевої терапії середньої ефективності рекомендується додавати до стандартної місцевої терапії алергенспецифічну імунотерапію (АСІТ; умовна рекомендація, докази середнього рівня достовірності).

Рекомендація 15. Пацієнтам з АД легкого ступеня не рекомендується додавати АСІТ до стандартного місцевого лікування (умовна рекомендація, докази середнього рівня достовірності).

Системне лікування

Сьогодні в арсеналі клініцистів є багато варіантів системного лікування АД, рефрактерного до місцевої терапії. До них відносять біопрепарати (переважно моноклональні антитіла, націлені на сигнальні шляхи цитокінів IL‑4 та IL‑13 або тільки на IL‑13), малі молекули (переважно імуносупресори) і терапію ультрафіолетовим світлом (фототерапію).

Рекомендація 16. Пацієнтам віком 6 міс і старше з рефрактерним АД середньої тяжкості або за наявності протипоказань до застосування місцевої терапії середньої чи високої ефективності рекомендується додавати до стандартної терапії дупілумаб (настійна рекомендація, доказова база високої достовірності).

Рекомендація 17. Пацієнтам віком 12 років і старше з рефрактерним АД середнього та тяжкого ступеня, непереносимістю або неможливістю застосування місцевої терапії середньої і високої ефективності рекомендується додавати тралокінумаб (настійна рекомендація, докази високого рівня достовірності).

Рекомендація 18. Дорослим і підліткам із рефрактерним АД середнього і тяжкого ступеня, непереносимістю або неможливістю застосування місцевої терапії середньої і високої ефективності та системного лікування, що охоплює біопрепарат, рекомендований раніше, група експертів пропонує замінити системне лікування на один з пероральних інгібіторів JAK (в алфавітному порядку): аброцитиніб 100-200 мг (вік 12 років і старше), барицитиніб 2-4 мг (вік 18 років і старше), упадацитиніб 15-30 мг (вік 12 років і старше; умовна рекомендація, докази низької достовірності).

Рекомендація 19. Дорослим і підліткам із рефрактерним АД середнього та тяжкого ступеня, непереносимістю або неможливістю застосування місцевої терапії середньої і високої ефективності та системного лікування, що охоплює один із біологічних препаратів (дупілумаб чи тралокінумаб), рекомендованих вище, група експертів не рекомендує застосовувати барицитиніб (сильна рекомендація, докази низької якості).

Рекомендації 20-23. Пацієнтам із рефрактерним АД середнього і тяжкого ступеня, непереносимістю або неможливістю застосування місцевої терапії середньої і високої ефективності та системного лікування, що охоплює біологічний препарат, рекомендований вище, група експертів не рекомендує використовувати азатіоприн, циклоспорин, метотрексат і мікрофенолат (умовна рекомендація, докази низького рівня достовірності).

Рекомендація 24. Пацієнтам із рефрактерним АД середньотяжкого і тяжкого ступеня, непереносимістю або неможливістю застосування місцевої терапії середньої і високої ефективності та системного лікування, що охоплює біологічний препарат, рекомендований раніше, група експертів пропонує додати клінічне лікування вузькосмуговим УФ-В випромінюванням (умовна рекомендація, докази низької достовірності).

Рекомендація 25. Пацієнтам з АД не рекомендується використовувати системні ГКС (умовна рекомендація, докази низького рівня достовірності).

Висновки

Оновлені рекомендації AAAAI/ACAAI щодо лікування АД є важливим кроком уперед для оптимізації ведення цього поширеного захворювання. Рекомендації базуються на систематичних оглядах найсучасніших фактичних даних і враховують користь і переваги для пацієнтів, охоплюють широкий спектр терапевтичних підходів та надають чіткі вказівки щодо їх застосування на різних стадіях захворювання. Значну увагу приділено запобіганню і лікуванню ускладнень, поліпшенню якості життя пацієнтів та зменшенню фінансового тягаря, пов’язаного із хворобою.

Впровадження цих рекомендацій дасть змогу значно поліпшити результати лікування і прогноз у разі АД. Проведення подальших досліджень є необхідним для оцінки ефективності нових терапевтичних підходів та оптимізації стратегій лікування цього захворювання.

Реферативний огляд статті AAAAI/ACAAI JTF Atopic Dermatitis Guideline Panel; Chu D. K., Schneider L. et al. Atopic dermatitis (eczema) guidelines: 2023 American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force on Practice Parameters GRADE- and Institute of Medicine-based recommendations. Ann Allergy Asthma Immunol. Dec 18, 2023: S1081-1206(23)01455-2. doi: 10.1016/j.anai.2023.11.009.

Підготувала Анна Хиць

Тематичний номер «Педіатрія» № 2 (73) 2024 р.