19 липня, 2024

Розмір має значення: як мікронізація дієногесту може впливати на клінічні результати лікування ендометріозу

Ендометріоз – патологічний стан, що характеризується дисемінацією та розростанням ендометріальної тканини в аномальних локаціях організму. Як і звичайна слизова оболонка матки, ектопічний ендометрій відповідає на впливи гормонів яєчників (особливо естрогенів), тому ендометріоз розвивається в жінок репродуктивного віку та регресує після настання менопаузи або оваріоектомії.

Підраховано, що на тазовий ендометріоз страждають ≈10-15% жінок репродуктивного віку. При різноманітних локалізаціях ендометріозу враховують ступінь поширеності, розмір ендометріоїдних вогнищ, глибину ураження і тяжкості захворювання, яке класифікують за 4 стадіями. Хоча в деяких жінок перебіг ендометріозу може бути асимптоматичним, в інших можуть виникати тяжка дисменорея, хронічний тазовий біль, дисфункціональні маткові кровотечі, неплідність, диспареунія, дишезія, симптоми з боку сечової та травної систем (Mehedintu C. et al., 2014; Barcena de Arellano M. L. et al., 2011; Mounsey A. et al., 2018; Judge L. C., Kao L. C., 2004).

Основні методи лікування ендометріозу включають хірургічне втручання, гормональну терапію та комбінацію цих двох підходів. Гормональна терапія при симптомному перебігу часто застосовується як лікування першої лінії та у випадках, коли хірургічне втручання не рекомендовано або пацієнтка від нього відмовляється. Своєю чергою, після оперативного втручання гормональна терапія може зменшити рецидивування хвороби та подовжити безбольовий період (Maiorana A. et al., 2024).

Ефективним методом пригнічення проліферації естроген-індукованих вогнищ ендометріозу та зменшення асоційованого з ендометріозом болю є прогестини, зокрема дієногест, який у низці досліджень продемонстрував потужну прогестагенну дію, помірний естроген-супресивний ефект, протизапальні, антипроліферативні й антиангіогенні властивості, котрі успішно протидіють росту вогнищ ендометріозу (Grandi G. et al., 2016; Miyashita M. et al., 2014; Nirgianakis K. et al., 2016; Katsuki Y. et al., 1998). Дані клінічних досліджень свідчать, що дієногест у дозі 2 мг/добу усуває біль при ендометріозі достовірно потужніше, ніж плацебо, та на рівні агоністів гонадотропін-рилізинг-гормона, зумовлюючи менше гіпоестрогенних побічних ефектів, ніж останні (Strowitzki T. et al., 2010; 2012). Продемонстровано, що дієногест спричиняє меншу кількість побічних явищ і є ефективнішим за норетиндрону ацетат – інший прогестин, котрий використовується в лікуванні ендометріозу (Morotti M. et al., 2014; Vercellini P. et al., 2016). Тривалі клінічні дослідження (до 15 міс) свідчать, що застосування дієногесту зменшує обсяг вогнищ ендометріозу та полегшує біль, покращуючи якість життя жінок (Momoeda M. et al., 2009; Petraglia F. et al., 2012; Schindler A. E., 2011), а також достовірно зменшує кількість післяопераційних рецидивів (Ota Y. et al., 2015; Yamanaka A. et al., 2017). У нещодавньому дослідженні A. Maiorana та співавт. (2024) тривале лікування дієногестом (108 міс) зумовлювало зниження середнього розміру ендометріом із 33,2 до 7 мм. Цей процес супроводжувався достовірним зменшенням проявів дисменореї, диспареунії, дишезії та тазового болю (рис. 1).

Рис. 1. Динаміка симптомів ендометріозу на тлі лікування дієногестом
Примітки: ВАШ – візуальна аналогова шкала; Т0 – початок дослідження; Т1 – через 12 міс; Т2 – через 24 міс;
Т3 – через 36 міс; Т4 – через 48 міс; Т5 – через 60 міс; Т6 – через 72 міс; Т7 – через 84 міс.

Біоеквівалентність та терапевтична еквівалентність різних препаратів дієногесту

Наразі на фармацевтичному ринку представлено низку генериків дієногесту, які є біоеквівалентними оригінальному препарату, але чи свідчить це про їхню терапевтичну еквівалентність?

Хоча біоеквівалентність забезпечує те, що генеричний препарат доставляє ту саму кількість активного інгредієнта до кровотоку та в тому самому темпі, що й оригінальний препарат, ключову роль в ефективності відіграють параметри мікронізації, а також розмір кристалів діючої речовини. Це пов’язано з розчинністю та швидкістю абсорбції, впливом на біодоступність, а також із технологічними аспектами. Так, менші кристали забезпечують більшу площу поверхні лікарського засобу відносно його об’єму, що підвищує розчинність лікарського засобу. Це особливо важливо для речовин із низькою водорозчинністю, як-от дієногест. Дрібніший розмір частинок також може сприяти швидшій абсорбції, забезпечуючи рівномірніші та передбачуваніші концентрації діючої речовини в плазмі крові.

Що стосується технологічних аспектів, то кристали великих розмірів здатні спричинити проблеми з однорідністю суміші у виробництві таблеток, а це може негативно вплинути на дозування й ефективність лікарського засобу.

Препарати для перорального застосування, представлені в твердих лікарських формах, після проковтування спочатку розпадаються на менші часточки, з яких уже вивільняються молекули активної речовини. Ці молекули розчиняються в рідинах травного тракту та проникають через гематоінтестинальний бар’єр (рис. 2). З огляду на те що всі рідини організму людини – водні розчини, водорозчинність є надважливим критерієм досягнення належної концентрації активного компонента в системному кровообігу, отже, й реалізації його терапевтичної дії. Якщо молекулі препарату притаманна низька розчинність у воді, вона не здатна достатньо розчинитися, пройти крізь стінку кишечнику та потрапити у кровоток. Отже, такий препарат матиме низьку біодоступність, неочевидними наслідками якої стануть висока вартість (оскільки для досягнення результату необхідними є високі дози) та часті побічні ефекти. Для покращення розчинності та біодоступності фармацевтичних засобів запропоновано низку різноманітних технологій (Kumari L. et al., 2023).

Рис. 2. Розчинення та абсорбція пероральних фармакологічних препаратів

Мікронізація діючої речовини

Протягом останніх декад значущість процесів мікронізації – технології зменшення частинок активних інгредієнтів до розміру декількох десятків мікрометрів – у фармацевтичній галузі невпинно зростає, оскільки мікронізація дозволяє створювати активні інгредієнти із кращою розчинністю та поліпшеною біодоступністю (Forrest F., 2023; Vandana K. R. et al., 2014). За визначенням, швидкість розчинення – це кількість твердої речовини, яка перетворюється на розчин за одиницю часу при стандартизованих рівні рН, складі розчинника та температурі. Розмір частинок діючої речовини зворотно асоціюється зі швидкістю розчинення, тобто зменшення розміру частинок підвищує площу поверхні діючої речовини та прискорює перехід останньої у розчин. Досягти цієї оптимізації розчинення дозволяє технологія мікронізації, яка значно підвищує біодоступність препарату. Так, таблеткам мікронізованого дигоксину властива 100% біодоступність (Alagga A. A. et al., 2024).

Навіть якщо два препарати є біоеквівалентними, мікронізація та розмір кристалів можуть впливати на початкову швидкість вивільнення активного інгредієнта, що критично важливо для лікарських засобів із вузьким терапевтичним вікном, до яких належить і дієногест. Такі препарати потребують ретельного моніторингу концентрацій у плазмі крові, оскільки навіть малі зміни в дозуванні можуть зумовити створення субтерапевтичних або, навпаки, токсичних рівнів активної речовини в сироватці крові. За даними дослідження, препарат дієногесту Мітрен (ЗАТ «Фармліга») є біоеквівалентним референсному препарату Visanne, але має вищі показники площі під кривою «концентрація – час» (AUC_0-t) і часу до досягнення максимальної концентрації (T_max) у поєднанні з нижчою максимальною концентрацією (C_max). Отже, Мітрену притаманний менший пік концентрації, що дозволяє знизити ймовірність розвитку побічних ефектів (головного болю, нудоти й інших гормональних реакцій, що виникають унаслідок швидких гормональних змін), забезпечити стабільну ефективність і відсутність т. зв. проривного болю, а також підтримувати високу прихильність пацієнток до лікування, в довгостроковій перспективі підвищуючи результативність терапії.

Фармакокінетичні характеристики Мітрену обумовлюють рівномірне підтримання концентрації дієногесту в плазмі крові, сприяючи стабільності гормонального фону та зменшенню симптомів ендометріозу без різких коливань рівня гормонів. Саме стабільна концентрація дієногесту запобігає проліферації вогнищ ендометріозу завдяки постійному терапевтичному впливу на них.

Висновки

Для ліків із вузьким терапевтичним вікном, як-от дієногест, важливо уникати піків концентрації, що можуть спричиняти побічні ефекти та знижувати терапевтичну ефективність. Мікронізація і контроль розміру кристалів відіграють ключову роль у забезпеченні стабільності, розчинності, біодоступності дієногесту, що є надзвичайно важливим для оптимізації лікування ендометріозу. Такі технологічні нововведення допомагають мінімізувати терапевтичні ризики та підвищувати ефективність лікування, забезпечуючи кращий результат для пацієнток.

Препарат дієногесту Мітрен (ЗАТ «Фармліга») є біоеквівалентним оригінальному засобу з покращеними завдяки технології мікронізації фармакокінетичними властивостями. Мітрен виробляє іспанська фармацевтична компанія Leon Farma Spain, яка завдяки своїм інноваційним підходам і суворому контролю якості посідає одне із чільних місць серед європейських виробників стероїдних гормонів. Продукцію Leon Farma Spain вважають однією з найякісніших у цьому сегменті фармакологічної галузі, що забезпечується високими внутрішніми стандартами якості, а також підтверджується широким визнанням на міжнародній арені. Препарат Мітрен – новий підхід до лікування ендометріозу.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (572-573), 2024 р