20 серпня, 2025

Менопаузальна гормонозамісна терапія: інвестиція в майбутнє та ризики. Чи можлива гармонія?

За матеріалами медичного форуму Longevity Obesity Dermatology

Жіноча стать – незалежний фактор ризику для багатьох хвороб. Менопауза, що проявляється недостатністю синтетичної функції яєчників, додатково погіршує перебіг певних патологій і сприяє розвитку серцево-судинних захворювань. Призначення замісної гормональної терапії є золотим стандартом лікування симптомів менопаузи, але, як і будь-яка терапія, потребує контролю ризиків і пильної уваги клініцистів. У межах медичного форуму Longevity Obesity Dermatology, який відбувся 27 червня, Еліна Георгіївна Крістіан (Манжалій), доктор медичних наук, доцент кафедри пропедевтики внутрішньої медицини Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, президент Української печінкової фундації (ULF), виконавчий директор Інституту глобального довголіття (CEO Global Longevity Institute), член Американської (AASLD) і Європейської (EASL) асоціацій з вивчення захворювань печінки, представила доповідь «Менопаузальна гормонозамісна терапія: інвестиція в майбутнє та ризики. Чи можлива гармонія?».

Гендерні відмінності функціонування внутрішніх органів

У всьому світі тривалість життя у жінок вища порівняно із чоловіками. Чоловіки здебільшого мають вищі показники захворюваності та смертності від багатьох хронічних патологій, що додатково сприяє скороченню очікуваної тривалості життя. Ці особливості також зумовлені відмінностями у ставленні до здоров’я, частотою паління, вживання алкоголю та наркотичних речовин. Ці фактори ризику частіше стосуються чоловіків і мають негативний вплив на стан здоров’я і розвиток вікових захворювань (Farrelly C. et al., 2023). Тривалість життя пов’язують із гендерними особливостями. Гормональна система у чоловіків та жінок має кардинальні відмінності. Крім синтезу гормонів, актуальним є питання статевих відмінностей функціонування інших систем, які б могли впливати на тривалість життя і обмін речовин. У сучасних медичних колах популярною є теза щодо гендерних відмінностей у функціонуванні інших органів. Так, печінка – потужний орган, який відіграє вирішальну роль у детоксикації, метаболізмі та регуляції гормонів. Печінка є основним місцем конвертації естрогенів, прогестерону та андрогенів. Внаслідок трансформації утворюються їхні метаболіти через специфічні системи цитохрому, які експресуються саме в печінці. Цей орган бере участь у метаболізмі багатьох ендокринних сполук включно із гормонами щитоподібної залози, глюкагоноподібним пептидом‑1, стероїдними гормонами. Водночас робота органа може активувати і деактивувати гормони та їхніх метаболітів (Palmisano B.T. et al., 2017). Печінка як процесор скеровує дію гормонів у потрібному фізіологічному напрямку. Виділяють такі специфічні впливи статевих гормонів на метаболічні процеси, що відбуваються у печінці (Quiroz-Aldave J.E. et al., 2024):

естрогени:

посилюють ліполіз, кліренс інсуліну, накопичення глікогену, екскрецію холестерину,
пригнічують ліпогенез, поглинання ліпідів, глюконеогенез, синтез холестерину;

андрогени:

посилюють чутливість рецепторів до інсуліну, синтез глікогену, поглинання холестерину печінкою, синтез холестеролу,
пригнічують ліпогенез, поглинання глюкози, екскрецію холестерину.

Недостатньо вивчений статевий диморфізм печінки може пояснити гендерні відмінності у сприйнятливості, прогресуванні та наслідках захворювань печінки, зокрема метаболічно-асоційованої жирової хвороби (МАЖХП), а також пов’язаних із нею позапечінкових порушеннях. Основні гормональні фактори, які впливають на функціональну активність печінки:

естрогени;
гормон росту;
тестостерон.

У жінок спостерігається зниження інтенсивності ліполізу вісцеральної жирової тканини, обмежене поглинання жирних кислот та de novo ліпогенез (Della Torre S. et al., 2021). Такий фактор, як гіперінсулінемія, модулює печінковий синтез глобуліну, що зв’язує статеві гормони (SHBG), знижує транспорт тестостерону до периферичних тканин і збільшує циркуляцію вільного тестостерону. Останній бере участь у пригніченні активності гіпоталамо-гіпофізарно-тестикулярної осі і, як наслідок, синтезу лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону і тестостерону. Тому рівень естрогену і його співвідношення з андрогенами важливі для нормального функціонування печінки. Порушення цієї сигнальної осі може мати згубні наслідки і для чоловіків, і для жінок.

Також науковці встановили гендерну відмінність у стані мікробіоти. Зв’язок між рівнем тестостерону і мікробіомом досить складний. Тестостерон сприяє оновленню мікробіомного складу кишечника, а мікробіом має вплив на його біосинтез (He S. et al., 2021). Критичну роль відіграє мікробіом і в регуляції системних естрогенів. Окремо виділяють групу кишкових бактерій, які відповідають за метаболізм естрогенів. Останні мають назву «естроболом». Їхня функція полягає у визначенні, чи залишається естроген циркулювати, чи виводиться з організму. Мікробіом активно співпрацює із печінкою в процесі метаболізму естрогенів через механізм глюкуронізації. Цей процес перетворює естрогени на неактивні глюкуронідні сполуки, які втрачають здатність взаємодіяти з естрогенними рецепторами (Peters B.A. et al., 2022).

Печінковий метаболізм статевих гормонів

Біодоступність естрогенів регулюється печінковими ферментами включно з ароматазою та представниками родини 17β-гідроксистероїддегідрогенази (17β-HSD). Саме тому нагальним питанням для здоров’я жінок є стан печінки. Його особливо слід враховувати жінкам, які отримують замісну гормональну терапію, незалежно від того, чи це звичайна замісна гормональна, чи біологічно ідентична гормональна терапія. (Kasarinaite A. et al., 2023). Додатково на метаболізм естрогенів впливають негативні фактори зовнішнього середовища, які погіршують функцію печінки (радіоактивні сполуки, важкі метали, алкоголь, токсини, ліки). Окремо виділяють ендогенні продукти обміну, які здатні погіршувати роботу печінки (продукти глікації, токсини кишкового походження) (Witkowska D. et al., 2021).

На першому етапі естрогени піддаються трансформації за допомогою ферментів групи цитохрому Р450, що призводить до утворення проміжних метаболітів (2-гідрокси, 16-гідрокси, 4-гідрокси естрогенів). Ці три метаболіти мають різні впливи на органи-мішені у період до настання менопаузи і після неї. 2-гідрокси естроген, який утворюється з естрадіолу або естрону під впливом цитохрому P450 1A2, має слабку естрогенну проліферативну дію (приблизно 48% від активності естрадіолу). Під впливом цитохрому P450 3A4 з естрогенів утворюється 16-гідрокси естрон та 16-гідрокси естрадіол (естріол). Надлишок і превалювання 16-гідрокси естрону обумовлює розвиток гіперпластичних естрогенозалежних станів з боку матки, яєчників і молочної залози (Mahboobifard F. et al., 2022). За надмірного впливу негативних факторів внутрішнього і зовнішнього середовища на роботу печінки 4-гідрокси естрогени можуть ініціювати процес ракової трансформації тканини молочної залози (Whirl-Carrillo M. et al., 2021).

Вплив менопаузи на функцію печінки

Менопауза є станом, який характеризується не тільки недостатністю яєчників, але і порушенням роботи інших органів. Вона являє собою зростання дефіциту естрогенів, що підвищує ймовірність мітохондріальної дисфункції, посилює інтенсивність процесів клітинного старіння, зниження імунної відповіді, порушення балансу між утворенням продуктів окислення та можливостями антиоксидантного захисту. Загальний ефект цих змін може сприяти підвищенню ризиків розвитку патологій печінки, зокрема МАЖХП і гепатоцелюлярної карциноми, а також прискореного прогресування фіброзу на фоні ураження паренхіми печінки (Peacock K. et al., 2023). Менопауза пов’язана із підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, абдомінального ожиріння, порушенням вуглеводного та ліпідного обміну, що може сприяти розвитку МАЖХП (Jeong H.G. et al., 2022).

Багато жінок відчувають симптоми дефіциту естрогенів за кілька років до менопаузи, яка визначається датою останньої менструації. Ці гормональні зміни супроводжуються значними метаболічними перебудовами в організмі: після 48 років швидкість метаболізму сповільнюється на 4-5% кожні наступні 10 років. Водночас відбуваються структурні зміни в печінці – у віці від 45 до 50 років відзначається зменшення загальної кількості гепатоцитів приблизно на 6 клітин у полі зору, а також маси печінки в середньому до 600 г. З віком на 30% знижується швидкість синтезу білків, зменшується її функціональна активність в жировому, вуглеводному, пігментному, водно-електролітному обмінах, пригнічуються процеси детоксикації та вітаміносинтезуюча функція. Жінки у постменопаузі мають у 2,4 раза вищі шанси на розвиток жирової хвороби печінки, ніж жінки у пременопаузі. Зниження рівня естрогену під час менопаузи може призвести до метаболічних змін, таких як збільшення ваги та резистентність до інсуліну, які є значними факторами неалкогольної жирової хвороби печінки (Jaroenlapnopparat A. et al., 2023).

Рівень естрогену надзвичайно важливий для функціонування печінки. У жінок у постменопаузі нижчі рівні циркулюючих естрогенів корелюють зі збільшенням рівня холестерину в плазмі крові та ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), що сприяє накопиченню жиру та порушує гомеостаз ліпідів (Delgado B.J. et al., 2023). Регуляція метаболізму жовчних кислот, які синтезуються в гепатоцитах, потребує узгодженої взаємодії щонайменше 14 ферментів печінки, зокрема 7α-гідроксилази та цитохрому P4507A1 (cYP7a1). Жінки, у яких менопауза була в більш ранньому віці (вік менопаузи < 40 років, або передчасна менопауза), мали підвищену ймовірність розвитку більш важкого фіброзу порівняно із жінками, у яких менопауза була пізніше (вік менопаузи > 40 років). Дослідження наголошують на важливості оцінки гормонального статусу для стратифікації жінок із МАЖХП (Hamoda H. et al., 2024).

Жінки мають у 2-3 рази вищий ризик утворення жовчних каменів, ніж чоловіки, що вказує на роль статевих стероїдних гормонів у патогенезі захворювань жовчного міхура (Ding G.J. et al., 2024; Novacek G., 2006). Вважається, що підвищений рівень естрогену призводить до перенасичення жовчних шляхів холестерином, сприяючи осадженню твердих кристалів моногідрату холестерину, що обумовлює утворення жовчних каменів. Дослідження показали збільшення ризику захворювань жовчного міхура або потреби в холецистектомії у жінок, які отримують замісну гормональну терапію у постменопаузі, що підтверджує літогенність екзогенних естрогенів (Jackson S.S. et al., 2022). Якщо сімейний анамнез обтяжений щодо жовчнокам’яної хвороби (ЖКХ), слід оцінити фактори ризику під час первинного призначення замісної гормональної терапії. Естроген і прогестерон у її складі можуть підвищити ризик утворення жовчних каменів (Mehta J. et al., 2021). Естроген зв’язується із печінковими рецепторами та посилює синтез холестерину в печінці, що призводить до збільшення його концентрації в жовчі. Водночас прогестерон викликає холестаз, пригнічуючи скоротливу активність гладкої мускулатури жовчного міхура та уповільнюючи відтік жовчі (Jackson S.S. et al., 2022). Хоча механізм метаболічних порушень, пов’язаних із естрогеніндукованими жовчними каменями, досі залишається дискусійним, дослідження демонструють, що естроген сприяє літогенезу через декілька патогенетичних шляхів. Зокрема, він змінює активність ліпопротеїнліпази (ЛПЛ) та підвищує концентрацію ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), вільних жирних кислот, хіломікронів і тригліцеридів у сироватці крові, одночасно посилюючи печінкову секрецію біліарного холестерину. Наукові джерела підтверджують, що більшість жінок у постменопаузі, старших 45 років, приймали пероральні естрогени, що призвело до незначного підвищення середнього індексу сатурації холестерину в жовчних протоках шляхом нуклеації холестерину в кристали. Ці процеси безпосередньо впливають на літогенність жовчі, підвищуючи ризики ЖКХ (Saddique M.N. et al., 2024).

Регуляція обмінних процесів під час менопаузи та прийому замісної терапії

До основних методів впливу на метаболічні процеси та функцію печінки, які спостерігаються під час менопаузи, зараховують регуляторну терапію, зокрема солями Шюсслера (виробництва компанії Alpen Pharma). Активні компоненти цього препарату представлені сульфатними аніонами, які відіграють провідну роль у таких біохімічних реакціях:

синтез білка;
холестериновий обмін;
біосинтез і трансформація гормонів;
обмін вітаміну Д;
проведення внутрішньоклітинної детоксикації;
регулювання функції сполучної тканини;
синтез глікоаміногліканів;
детоксикація позаклітинного матриксу.

Можливості біохімічної регуляторної терапії обумовлені комплексним підходом. Так, розповсюдженою в клінічній практиці є схема тривалістю 3 місяці, яка включає:

Урсофальк + Мукофальк;
сіль Шюсслера № 12 Кальціум сульфурикум 5 таблеток;
сіль Шюсслера № 10 Натріум сульфурикум 5 таблеток;
сіль Шюсслера № 6 Каліум сульфурикум 5 таблеток.

Після проходження схеми лікування рекомендовано зробити перерву на чотири місяці. Урсофальк у цій схемі відповідає за регуляцію обміну жовчних кислот, інгібує процеси холестазу і профілактує розвиток ЖКХ. Мукофальк має позитивний вплив на мікробіоту. Сульфат кальцію (Calcium sulfuricum) виявляється в печінці та жовчі, входить до структурних компонентів суглобів. Сіль Шюсслера № 12 Кальціум сульфурикум сприяє процесам очищення організму і має протизапальну дію. Сіль Шюсслера № 12 є біохімічною функціональною речовиною для сполучної тканини. Препарат бере участь у розщепленні білка та є важливим мінеральним компонентом для функціонування сполучної тканини. Стан цієї тканини має вирішальне значення для забезпечення клітин поживними речовинами, а також виведення продуктів розпаду. Тому сіль Шюсслера № 12 застосовується при хронічних рецидивуючих запальних процесах. Комбінація з Урсофальком має потужну обмінну дію. Урсодезоксихолева кислота (УДХК) є важливим регулятором ліпідного обміну, покращує мітохондріальну функцію печінки і жирової тканини. УДХК позитивно впливає на метаболізм глюкози і склад жирних кислот, зменшує інтенсивність оксидативного стресу і має протизапальні властивості (Lakic B. et al., 2024).

Призначення Урсофальку в складі терапії патогенетично обґрунтовано. УДХК робить пул жовчних кислот більш гідрофільним, пригнічує апоптоз, індукований гідрофобними жовчними кислотами, стимулює секрецію жовчі, зменшуючи затримку токсичних жовчних кислот. Урсофальк – це чудовий профілактичний метод порушення реології жовчі на фоні прийому замісної гормональної терапії. Гепатопротекторний ефект діючої речовини пов’язаний з антиоксидантними, протизапальними та антиапоптозними властивостями. УДХК зменшує окислювальний стрес у гепатоцитах шляхом підвищення концентрації глутатіону та білків, що містять тіол (металотіонеїн). Додатково УДХК запобігає апоптозу клітин печінки шляхом інгібування деполяризації мітохондріальної мембрани та зменшення виробництва активних форм кисню (Ye H.L. et al., 2020). Урсофальк на сьогодні є єдиним доказовим фармакологічним препаратом із групи гепатопротекторів. УДХК за фізико-хімічними властивостями – це гідрофільна і нетоксична жовчна кислота, яка утворюється в печінці та міститься в жовчі людини. Вона зменшує секрецію холестерину шляхом зниження концентрації холестерину у жовчі (Hall L. et al., 2023). Антифіброзний ефект Урсофальку передбачає заміну ендогенних цитотоксичних жовчних кислот на УДХК, нецитотоксичну жовчну кислоту. Терапія на основі УДХК при МАЖХП була пов’язана з уп’ятеро нижчим рівнем прогресування від ранньої стадії захворювання до поширеного фіброзу або цирозу (van der Feen C. et al., 2016).

З метою корекції стану кишкової мікробіоти призначають Мукофальк. Цей препарат на основі псиліуму (насіння подорожника) має комплексний позитивний вплив на всю довжину кишечника – і тонкого, і товстого. Він ефективний при синдромі надмірного бактеріального росту і дисбіозі. На рівні тонкого кишечника препарат має такі властивості:

цитопротекторний/протизапальний вплив на слизову оболонку;
адсорбція токсинів і канцерогенів;
пребіотична дія (збільшення лактобактерій);
зв’язування жовчних кислот і посилення бактерицидної дії жовчі.

На рівні товстого кишечника Мукофальк здатний регулювати такі процеси:

нормалізація мікрофлори (збільшення кількості біфідо- і лактобактерій);
цитопротекторна/протизапальна дія,
адсорбція токсинів та канцерогенів.

Це важлива ланка впливу на метаболізм під час менопаузи, оскільки мікробіота кишечника бере участь в обміні гормонів, які необхідні для жіночої репродуктивної функції. Особливо важливою є роль естроболому – групи кишкових бактерій, які відповідають за метаболізм естрогенів і визначають, чи залишається естроген циркулювати в організмі, чи виводиться з нього (Abrams E.T. et al., 2011). Комплексний вплив на функцію печінки і обмін речовин у жінок, які приймають замісну гормональну терапію, дає змогу попередити розвиток ускладнень, пов’язаних із впливом статевих гормонів, та покращити детоксикаційні, протизапальні, антиоксидантні можливості організму.

Висновок

Комплексний підхід до корекції метаболічних порушень у період менопаузи має включати не лише гормональну терапію, але й підтримку функції печінки і нормалізацію кишкової мікробіоти. Урсофальк забезпечує регуляцію обміну жовчних кислот і попередження холестазу, а Мукофальк сприяє корекції стану кишкової мікробіоти, що в комплексі забезпечує оптимальну підтримку метаболічних процесів. Додаткове застосування біохімічних регуляторів (солі Шюсслера) посилює детоксикаційну функцію печінки та покращує обмін речовин. Такий інтегративний підхід дає змогу мінімізувати побічні ефекти гормональної терапії, зменшити ризик ускладнень і підвищити якість життя жінок у постменопаузальний період.

Підготувала Катерина Пашинська

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (76) 2025 р.