13 вересня, 2024
Набряковий синдром у неврологічній практиці. L-лізину есцинат – 25 років допомоги
Гострі патологічні стани головного мозку, як-от гострі порушення мозкового кровообігу (ГПМК), черепно-мозкова травма (ЧМТ) та вибухові травми, залишаються однією з провідних причин смертності та інвалідизації в усьому світі. За даними ВООЗ, ці стани призводять до значної кількості летальних випадків і тривалої втрати працездатності в постраждалих осіб. Гострі патологічні стани головного мозку стають частішими, і рівень смертності від цих захворювань залишається високим. Основним фактором, що впливає на прогноз при ГПМК і ЧМТ, є наявність гіпоксії нейронів, у патогенезі якої важливу роль відіграє набряк головного мозку – чинник порушень мікроциркуляції та вторинного нейронального ушкодження. Провідна патогенетична роль набряку зумовлює потребу у включенні до комплексної терапії ГПМК і ЧМТ протинабрякових препаратів уже на ранніх стадіях захворювання, оскільки набряк поглиблює ішемічні та гіпоксичні розлади, ініціюючи незворотні процеси – некроз й апоптоз клітинних структур. Одним із таких препаратів є L-лізину есцинат, розчин для ін’єкцій, виробництва ПАТ «Галичфарм» корпорації «Артеріум».
Необхідність розробки лікарського засобу з вираженою протинабряковою активністю була обґрунтована потребами медичної практики, оскільки набряковий синдром не лише супроводжує низку патологічних станів, а й лежить у їх основі, а також відсутністю ідеального препарату, який вирішував би проблему набряку. Саме таким препаратом, здатним ефективно усувати набряки мозку, є L‑лізину есцинат – оригінальна українська розробка, яка дотепер не має аналогів. Його було синтезовано в 1999 р. у Державному науковому центрі лікарських засобів (ДНЦЛЗ) України як фармакопрепарат із протинабряковою, протизапальною та аналгетичною активністю.
Клінічні дослідження L‑лізину есцинату проводили в Києві, Дніпрі, Харкові видатні українські медики-науковці: професори П. В. Спасіченко, Л. В. Новіцька-Усенко, В. В. Ніконов, Л. А. Дзяк, В. І. Черній. Над вивченням потенціалу L‑лізину есцинату працював дослідницький корпус флагманів вітчизняної медичної галузі, як-от Український науково-дослідний інститут (НДІ) травматології та ортопедії (нині ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України), Дніпропетровська державна медична академія, НДІ ортопедії та травматології ім. М. Ситенка (нині Інститут патології хребта та суглобів НАМН України), Харківська медична академія післядипломної освіти, відділ судинної патології головного мозку та реабілітації Науково-дослідного інституту неврології, психіатрії та наркології НАМН України.
Механізми дії L‑лізину есцинату
За хімічною структурою L‑лізину есцинат є водорозчинною сіллю сапоніну кінського каштану (есцину) та амінокислоти L‑лізину (Горидова Л., 2021; Спасиченко П. В., 2002; Усенко Л. В. і співавт., 2002). Препарат представлений у формі розчину для внутрішньовенного введення.
У водному середовищі чи крові сіль L‑лізину есцинату швидко дисоціює на іони лізину та есцину. Цьому препарату притаманний принципово відмінний від осмотичних діуретиків і салуретиків механізм протинабрякової дії. Так, есцин знижує активність лізосомальних гідролаз, запобігаючи розщепленню мукополісахаридів у стінках капілярів та в сполучній тканині, яка їх оточує, тим самим нормалізує підвищену судинну та тканинну проникність і чинить антиексудативну (протинабрякову), протизапальну та знеболювальну дію. Препарат підвищує тонус судин, а також демонструє помірний імунокоригувальний і гіпоглікемічний ефекти.
L‑лізину есцинат при ЧМТ
Для ЧМТ характерний вазогенний набряк мозку, в основі якого лежить підвищення судинної проникності. Надалі він збільшується набряканням тканини мозку, спричиненим метаболічними порушеннями, які зумовлені власне травматичним фактором, вазогенним набряком мозку і токсичним впливом продуктів розпаду тканин. Зниження швидкості мозкового кровотоку сприяє накопиченню недоокислених і токсичних продуктів розпаду тканин, підвищенню осмолярності та гідратації (набряку й набрякання) як локально в місці ушкодження, так і в усьому мозку. Ці процеси призводять до збільшення вогнища ураження, розвитку або збільшенню внутрішньочерепної гіпертензії (ВЧГ), компресії та зсуву мозку.
Одними з передумов якісного відновлення мозкових функцій після тяжкої ЧМТ є зменшення набряку ГМ і нормалізація внутрішньочерепного тиску (ВЧТ), зокрема за допомогою L‑лізину есцинату, що може застосовуватися в комплексному лікуванні.
У багатоцентровому ретроспективному дослідженні Ю. Ю. Кобеляцького та співавт. (2020) вивчалося додавання L‑лізину есцинату до стандартної терапії ЧМТ тяжкого або середнього ступеня. L‑лізину есцинат призначали в 1-шу добу госпіталізації; тривалість курсу лікування становила від 2 до 8 діб. Летальність у відділенні інтенсивної терапії складала 10,3% у групі L‑лізину есцинату та 24,2% у групі стандартного лікування (різниця 13,9%; 95% довірчий інтервал (ДІ) 8,93-19,21%; р<0,001) (рис. 1).
Рис. 1. Виживаність пацієнтів за умови лише стандартного лікування та комплексного лікування з додаванням L-лізину есцинату
Автори розрахували, що застосування L‑лізину есцинату збільшувало шанси на виживання пацієнта із ЧМТ у відділенні інтенсивної терапії у 3,3 разу (співвідношення шансів (СШ) 3,311; 95% ДІ 2,108-5,200). Частота відновлення ясної свідомості протягом перебування в стаціонарі становила 87,0% у групі L‑лізину есцинату і 66,0% у контрольній групі (р<0,001), тобто застосування L‑лізину есцинату збільшувало шанси на відновлення ясної свідомості пацієнта із ЧМТ в 3,8 разу (СШ 3,823; 95% ДІ 2,535-5,765).
Отже, L‑лізину есцинат доцільно включати до схеми лікування пацієнтів з ізольованою або поєднаною ЧМТ тяжкого чи середнього ступеня, оскільки цей препарат сприяє відновленню ясної свідомості та покращує виживаність.
L‑лізину есцинат при інсульті та ЧМТ: метааналіз
І за ЧМТ, і за ГПМК провідною ланкою гіпоксії ГМ є його набряк, який спричиняє вторинне ушкодження нейронів та поглиблення ішемічних процесів. Виражений набряковий синдром зумовлює потребу у включенні до комплексної терапії ішемічних інсультів протинабрякових препаратів уже на ранніх етапах розвитку хвороби. Адекватним безпечним та ефективним протинабряковим лікарським засобом є L‑лізину есцинат, який рекомендований до застосування в складі комплексної терапії при посттравматичних, інтра- й післяопераційних набряках будь-якої локалізації: тяжких набряках головного та спинного мозку, в т. ч. із внутрішньочерепними крововиливами, підвищенням внутрішньочерепного тиску, явищами набряку-набухання; лікворно-венозних порушеннях за хронічних порушень мозкового кровообігу, вегетосудинній дистонії. L‑лізину есцинат чинить виражену та швидку протинабрякову дію, усуває або істотно зменшує набряк-набухання головного й спинного мозку, а також мозкових оболонок, усуває стиснення, дислокацію структур мозку, знижує внутрішньочерепний тиск (Дзяк Л. А., Сірко А. Г., 2015; Рахимбаева Г. С., 2013).
Л. А. Дзяк і А. Г. Сірко (2015) провели метааналіз результатів 12 досліджень за участю 1728 хворих усіх вікових груп, оцінивши такі параметри, як зміна внутрішньочерепного тиску, зміна оцінки за шкалою NIHSS та шкалою коми Глазго, летальність. Було встановлено, що серед 142 пацієнтів у групі, яка додатково до стандартного лікування отримувала L‑лізину есцинат, внутрішньочерепний тиск зменшився в середньому на 21,87%, натомість у хворих, котрі отримували лише базисну терапію, – тільки на 6,63% (рис. 2).
Рис. 2. Порівняльна оцінка відносного зниження внутрішньочерепного тиску за період лікування
Саме усунення внутрішньочерепної гіпертензії – провідний фактор прогнозу при ЧМТ. Оцінка за шкалою коми Глазго (n=994) в групі застосування L‑лізину есцинату збільшилася на 66,89%; натомість у групі лише базисної терапії збільшення становило тільки 40,61%. Значення оцінки за NIHSS у 140 пацієнтів зменшилося на 47,10% при застосуванні L‑лізину есцинату та на 30,15% при отриманні лише базисної терапії. При оцінці загальної летальності в період до 14 діб у 878 пацієнтів продемонстровано таке: цей показник у групі L‑лізину есцинату був на 10,75% меншим, ніж у групі пацієнтів, які отримували тільки базисну терапію.
Отже, і в разі ЧМТ, і за гострих порушень мозкового кровообігу L‑лізину есцинат сприяє зменшенню глибини коми, знижує внутрішньочерепний тиск, мінімізує показники летальності.
Інші патологічні стани
Окрім гострої патології, ЧМТ та інсультів, L‑лізину есцинат показаний і при хронічній судинній патології, як-от хвороба дрібних судин, артеріальна гіпертензія, та при дорсопатіях.
Патогенетичне лікування L‑лізину есцинатом дозволяє зменшити вираженість больового синдрому при дорсалгіях за рахунок усунення запалення та набряку, що було неодноразово підтверджено в клінічних дослідженнях.
У рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні М. М. Ороса та співавт. (2020), яке включало дорослих пацієнтів із гострим корінцевим болем і дискогенною радикулопатією, учасників було рандомізовано в групи базисної терапії нестероїдним протизапальним препаратом і додаткового 5-денного курсу внутрішньовенного введення дексаметазону (8 мг/добу, група 1) або 0,1% розчину L‑лізину есцинату (група 2-5 мл, група 3-10 мл). Рівень зменшення болю на 15-ту добу після початку терапії дексаметозоном або розчином L‑лізину есцинату в дозах 5 або 10 мл достовірно не відрізнявся. З огляду на потенційні побічні ефекти дексаметазону для полегшення больових симптомів можна використовувати розчин L‑лізину есцинату.
У дослідженні Т. С. Міщенко та співавт. (2023) вивчалася ефективність L‑лізину есцинату в комплексній терапії пацієнтів (n=150) із хронічною ішемією мозку (дисциркуляторна енцефалопатія 1-2 стадії) з лікворно-венозними порушеннями. Пацієнти основної групи отримували стандартну терапію в поєднанні з L‑лізину есцинатом, хворі контрольної групи – лише стандартну терапію. Через 10 днів лікування в хворих основної групи ефективність терапії була вищою: вираженіше зменшувалися суб’єктивні скарги, нормалізувалася лінійна швидкість кровотоку в базальній вені Розенталя. У всіх хворих основної групи додавання до стандартної терапії L‑лізину есцинату сприяло усуненню головного болю, шуму в голові, ознак венозних порушень; стабілізації артеріального тиску (АТ); значному зменшенню вираженості вестибулярних і зорових розладів; нормалізації формули сну; збільшенню працездатності, зменшенню вираженості неврологічної симптоматики.
У дослідженні Л. А. Міщенко та О. В. Гулкевич (2021) L‑лізину есцинат вивчали в пацієнтів із неконтрольованою АГ (n=60). Додавання до комбінованої антигіпертензивної терапії препарату L‑лізину есцинат® у госпіталізованих пацієнтів із неконтрольованою АГ сприяло покращенню мозкового венозного кровообігу, що проявлялося зниженням на 25% швидкостей кровотоку базальними венами та великою веною мозку.
Покращення мозкового венозного кровообігу на тлі додавання препарату L‑лізину есцинат® асоціювалося зі швидшим досягненням цільового АТ – в середньому на четверту добу, тоді як у контрольній – на сьому добу лікування.
25 років довіри лікарів та пацієнтів
З моменту виведення на фармацевтичний ринок L‑лізину есцинат здобув заслужену повагу та довіру лікарів і пацієнтів, у зв’язку із чим активно застосовується в стаціонарах країни. L‑лізину есцинат щоденно використовують у своїй клінічній практиці лікарі різних спеціальностей, зокрема неврологи, анестезіологи, ортопеди/травматологи, нейрохірурги та терапевти / сімейні лікарі*.
*
За даними ТОВ «Проксіма Рісерч». Лист № 483 від 17 червня 2024 р. (сумарно дані за період з 01.01.2022 по 31.12.2022 та сумарно дані за період 01.01.2023 по 31.03.2024).
Висновки
Проблеми поліморбідності та поліпрагмазії змушують науково-медичну спільноту шукати препарати, здатні вирішувати кілька проблем одночасно та діяти на патогенетичному рівні, не просто усуваючи симптоми, а втручаючись у розвиток хвороби. Таким препаратом є L-лізину есцинат – розробка вітчизняної фармацевтичної науки, якій нині виповнюється 25 років. Основні ефекти L-лізину есцинату – протинабряковий і протизапальний. L-лізину есцинат показаний при набряках різного ґенезу та будь-якої локалізації, у т. ч. головного і спинного мозку та м’яких тканин опорно-рухового апарату, і традиційно призначається українськими лікарями у складі комплексної терапії зазначених нозологій.
Коментарі експертів
Л.А. Дзяк, член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор, завідувачка кафедри нервових захворювань і нейрохірургії факультету післядипломної освіти Дніпровського державного медичного університету
– У клінічній практиці набряковий синдром є одним із провідних патологічних симптомів, характерних для різних захворювань і пошкоджень ГМ. У переважній більшості випадків він не лише є симптомом, а й значно обтяжує перебіг патологічного процесу. Набряковий синдром призводить до так званого синдрому невідновленого кровотоку і, як наслідок, обтяжує перебіг захворювання або ушкодження; з іншого боку, тривалий період невідновленого кровотоку сприяє виникненню тяжкого реперфузійного пошкодження органів та тканин і дуже часто є причиною посилення або рецидиву патологічного процесу. Тому своєчасне лікування та попередження набрякового синдрому при критичних станах та локальних ушкодженнях є важливим завданням і має включатися до комплексу інтенсивної терапії гострого захворювання чи ушкодження.
У метааналізі 12 досліджень ми продемонстрували, що в пацієнтів із ЧМТ і гострим інсультом включення препарату L-лізину есцинат до базисної терапії забезпечує ефективніше зниження ВЧТ, сприяє відновленню неврологічного статусу, покращує шанси на виживання.
Важливо, що не було виявлено жодних непередбачених побічних реакцій чи побічних явищ, потенційно пов’язаних із застосуванням препарату L-лізину есцинат, які вимагали відміни препарату. За даними постреєстраційного нагляду, за період з 18.11.2004 до 25.12.2008 при застосуванні L-лізину есцинату, розчин для ін’єкцій, частота побічних реакцій склала 0,005%, а за період з 26.12.2008 по 25.07.2013 – 0,093%. Реальна частота побічних реакцій при застосуванні L-лізину есцинату класифікується ВООЗ як рідкісний показник (Дзяк Л.А., Сірко А.Г., 2023).
М.М. Орос, доктор медичних наук, професор кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
– Біль у нижній частині спини – одна з найпоширеніших скарг і причин звернення по медичну допомогу. Як найчастіша причина обмеження побутової та професійної діяльності, цей біль не лише є тягарем для окремої людини чи її сім’ї, а й зумовлює значні економічні втрати для держави загалом.
Роль більшості фармакологічних засобів, які рутинно використовуються при лікуванні люмбоішіалгії, зокрема нестероїдних протизапальних препаратів, міорелаксантів, системних кортикостероїдів, антидепресантів та антиконвульсантів, чітко не встановлена. Ефективність використання більшості знеболювальних та ад’ювантних засобів значно варіює в різних дослідженнях. Систематичні огляди та метааналізи щодо лікування люмбоішіалгії та радикулярного болю демонструють, що наявні дослідження мають середній рівень доказів і є недостатніми для рекомендації того чи іншого засобу.
З огляду на актуальність і практичну цінність вищезазначених питань ми провели паралельно-групове клінічне випробування курсу дексаметазону проти L-лізину есцинату в пацієнтів із гострою люмбоішіалгією та поперековою радикулопатією. Результати показали, що найменших рівнів болю на 30-й день досягнуто в пацієнтів, які отримували препарат L-лізину есцинат 10 мл.
Варто зазначити, що за потреби тривалішого протибольового ефекту перевагу можуть віддавати дексаметазону. Однак, враховуючи небажані ефекти, які супроводжують прийом кортикостероїдів, розчин L-лізину есцинату в дозі 10 мл може бути застосований із метою зняття больових симптомів.
Загалом застосування розчину L-лізину есцинату в пацієнтів із люмбоішіалгією та радикулопатією є дуже перспективним і потребує подальшого дослідження з метою визначення довготривалих ефектів.
Ю.Ю. Кобеляцький, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпровського державного медичного університету
– Синдром ВЧГ – наріжний камінь у нейрореаніматології. Причини розвитку ВЧГ у разі ЧМТ включають набряк ГМ, гіперемію, утворення додаткового об’єму, гідроцефалію тощо.
Інтенсивна терапія ВЧГ базується на концепції Монро-Келлі, концепції первинного та вторинного ураження ГМ, а також на концепції Рознера (каскад вазодилатації – вазоконстрикції). Слід зазначити, що первинне ураження ГМ (на місці травми та в момент травми) іноді є значно менш вираженим, ніж вторинне, відтерміноване.
Як ефективну стратегію профілактики підйомів ВЧТ, котрі істотно погіршують наслідки лікування, ми маємо тривалий досвід застосування препарату L-лізину есцинат – водорозчинної солі сапоніну кінського каштану й амінокислоти L-лізину. У крові ця сіль дисоціюється на іони лізину та есцину. Останній захищає від руйнування лізосомальними гідролазами мукополісахариди в стінках мікросудин та оточуючій їх сполучній тканині, нормалізує підвищену судинно-тканинну проникність, чинить антиексудативну та знеболювальну дію. Встановлено, що фармакологічні ефекти препарату L-лізину есцинат реалізуються на трьох рівнях:
- на рівні ендотелію – блокує активацію мембранних фосфоліпідів; нормалізує вміст АТФ в ендотеліоцитах; перешкоджає активації ендотеліоцитів та вивільненню арахідонової кислоти (Горидова Л., 2001; Спасиченко П.В., 2002; Усенко Л.В. та співавт., 2002);
- на рівні судинної стінки – нормалізує тонус судин; захищає глікозаміноглікани судинної стінки; покращує еластичність і резистентність капілярів; пригнічує перекисне окиснення ліпідів (Дзяк Л.А., Сірко А.Г., 2015);
- на рівні просвіту судини – пригнічує адгезію нейтрофілів; перешкоджає агрегації тромбоцитів; нормалізує реологію крові (Черній В.І., Колесніков А.Н., Городнік Г.А., Мустафін Т.А., 2008).
В експериментальній моделі набряку при ЧМТ було продемонстровано, що введення препарату L-лізину есцинат забезпечує протинабряковий вплив у перифокальній зоні (зона напівтіні), сприяючи зменшенню периваскулярного набряку на 56,4%, перицелюлярного набряку – на 58,8%. У віддалених від вогнища ураження ділянках ГМ ці показники становили 76% і 65,1% відповідно. На фоні введення лікарського засобу L-лізину есцинат відзначалося також зменшення відносної кількості нейроцитів із дистрофічними змінами в корі великих півкуль ГМ щурів із ЧМТ (Кобеляцький Ю.Ю., 2019). Клінічні дослідження, проведені на базі нашої кафедри, продемонстрували, що на фоні застосування препарату L-лізину есцинат летальність пацієнтів із ЧМТ на 28-му добу посттравматичного періоду знизилася на 7,5%.
Клінічне дослідження з вивчення ефективності застосування лікарського засобу L-лізину есцинат в осіб із тяжкою ЧМТ з метою профілактики та лікування ВЧГ (Кобеляцький Ю.Ю., 2019)продемонструвало збільшення середньої суми балів за шкалою коми Глазго на 7-му добу терапії в групі лікарського засобу L-лізину есцинат на 49,7% (р<0,001), а в групі контролю – лише на 18,2%. На фоні використання препарату L-лізину есцинат ВЧТ зменшився на 24%, а епізодів ВЧГ, починаючи із 7-ї доби лікування, взагалі не відзначалося.
У власному дослідженні ми продемонстрували, що додавання L-лізину есцинату до стандартної терапії ЧМТ тяжкого або середнього ступеня збільшує шанси пацієнта на виживання у відділенні інтенсивної терапії у 3,3 разу, а також підвищує шанси на відновлення ясної свідомості в 3,8 разу.
Отже, застосування лікарського засобу L-лізину есцинат є новим напрямом протинабрякової терапії при ЧМТ, оскільки цей препарат зменшує судинну проникність, відновлює функцію клітинних мембран, покращує реологію крові та мікроциркуляцію, а також підвищує тонус венозних судин. Включення препарату L-лізину есцинат у комплекс інтенсивної терапії раннього періоду тяжкої ЧМТ забезпечує виражену протинабрякову, помірну нейропротекторну дію та дає змогу уникнути вторинного ураження ендотелію зі зменшенням мікросудинної дисфункції та дистрофічних змін у нейроцитах. Раннє застосування лікарського засобу L-лізину есцинат чинить більш значимий клінічний ефект, що дозволяє рекомендувати його використання для профілактики та лікування набряку ГМ, починаючи вже з догоспітального етапу.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (576), 2024 р
