13 вересня, 2024
Гіпомагніємія в повсякденній клінічній практиці
В організмі міститься ≈25 г магнію, який зберігається переважно в кістках і м’язах. Магній посідає 2-ге місце після калію як найпоширеніший внутрішньоклітинний катіон (Mg2+) [1]. Цей незамінний елемент критично важливий для здоров’я та життя, оскільки є кофактором аденозинтрифосфату – клітинного джерела енергії [2].
Магній регулює метаболізм глюкози, ліпідів і білків, бере участь у контролі нервово-м’язової функції, регуляції серцевого ритму й судинного тонусу, секреції гормонів, виділенні нейромедіаторів [1, 3]. Магній є вторинним месенджером, який бере участь у внутрішньоклітинній передачі сигналів, а також регулятором генів циркадного годинника [4]. У клінічній медицині роль магнію часто залишається недооціненою; його рівень рідко визначають, хоча наслідки дефіциту магнію можуть позначатися на функціонуванні всіх органів та систем. Цей огляд присвячений гіпомагніємії – найпоширенішому розладу обміну магнію.
Гомеостаз магнію
На системному рівні гомеостаз магнію здебільшого регулюється такими органами:
1) кишечником, де відбувається всмоктування магнію з їжі;
2) кістками, які зберігають магній у вигляді гідроксиапатиту;
3) нирками, що відповідають за виділення магнію із сечею.
Ці системи добре скоординовані та утворюють вісь «кишечник – кістки – нирки» [5], що відповідає за поглинання, обмін, виведення магнію відповідно (рис. 1).
Рис. 1. Щоденний гомеостаз магнію в організмі (адаптовано за Touyz et al.) [5]
Дієтичні джерела, збагачені магнієм, включають зернові культури, боби, горіхи та зелені овочі (магній є центральним ядром хлорофілу). Щодня кишечник поглинає ≈120 мг і виділяє 20 мг магнію, що зумовлює чисте засвоєння 100 мг. У ниркових клубочках щодня фільтрується ≈2400 мг магнію, з них 2300 мг реабсорбується вздовж ниркових канальців, що спричиняє чисте виведення 100 мг. У такий спосіб підтримується баланс цього елемента [5].
Кістки та м’язи є основними депо для зберігання магнію. Магній – ключовий компонент кісткової тканини, де зосереджено 60% загального магнію. Обмінний магній у кістках забезпечує динамічний резервуар для підтримки фізіологічних концентрацій у плазмі [1]. Він також сприяє біологічному процесу формування кісток, впливаючи на активацію остеобластів і остеокластів [6].
Гіпомагніємія: визначення та поширеність
Нормальна концентрація магнію в сироватці крові в дорослих становить 1,7-2,4 мг/дл, або 0,7-1,0 ммоль/л. Гіпомагніємія визначається як рівень магнію в сироватці крові <1,7 мг/дл [1, 7]. Більшість випадків пограничної гіпомагніємії є безсимптомними. Оскільки може спостерігатися хронічний латентний дефіцит магнію при рівнях його в сироватці >1,5 мг/дл (0,6 ммоль/л), було запропоновано підвищити нижню межу, яка визначає гіпомагніємію [8]. Однак цей рівень є суперечливим і очікує подальшого клінічного підтвердження [9].
Гіпомагніємія наявна в 3-10% загальної популяції, але її поширеність є більшою серед осіб із цукровим діабетом 2 типу (10-30%) і госпіталізованих пацієнтів (10-60%), особливо тих, хто перебуває у відділеннях інтенсивної терапії (>65%) [10]. Дані декількох когортних досліджень демонструють, що гіпомагніємія пов’язана з підвищеним ризиком смерті від будь-якої причини та смерті від серцево-судинних причин [10, 11].
Клінічний спектр гіпомагніємії
Гіпомагніємія може бути наслідком неадекватного споживання магнію з їжею, збільшення шлунково-кишкових втрат, зниження ниркової реабсорбції або перерозподілу магнію з позаклітинного у внутрішньоклітинний простір [5].
Симптоми гіпомагніємії зазвичай є неспецифічними: млявість, м’язові судоми або м’язова слабкість [9]. Гіпомагніємія зазвичай пов’язана з іншими електролітними порушеннями, включаючи гіпокальціємію, гіпокаліємію та метаболічний алкалоз. На тлі цих розладів гіпомагніємію можна не помітити, особливо тому, що рівень магнію в сироватці крові не вимірюється регулярно в більшості клінічних установ [5].
Лише тяжка гіпомагніємія (рівень магнію в сироватці <1,2 мг/дл або 0,5 ммоль/л) маніфестує клінічно виразними симптомами (рис. 2):
- дратівливість;
- м’язові спазми (карпопедальний спазм, судоми та тремор);
- серцево-судинні порушення (аритмії, вазоконстрикція);
- метаболічні розлади (інсулінорезистентність, хондрокальциноз) [5].
Рис. 2. Прояви дефіциту магнію та можливості терапії (адаптовано за Touyz et al.) [5]
Клінічна важливість магнію підкреслюється висновками про те, що низькі рівні магнію в сироватці крові пов’язані з підвищеною частотою госпіталізацій і підвищенням смертності, особливо коли одночасно розвивається гіпокаліємія [12].
Клінічно значущим є той факт, що <1% магнію в організмі знаходиться в плазмі, отже, магній у плазмі не є надійним маркером загального вмісту цього елемента в тканинах. Контрольовані дослідження з виснаженням і подальшим відновленням умісту магнію показали, що навіть коли концентрація магнію в сироватці крові нормальна, внутрішньоклітинні запаси магнію можуть бути вичерпані [13]. Використання лише рівня магнію в крові без урахування його споживання з їжею та втрат із сечею може бути причиною недооцінки дефіциту магнію в клінічній практиці [14]. Також слід зазначити, що дані про рівень магнію в крові завжди слід інтерпретувати в контексті клінічної картини з урахуванням фонових станів і захворювань, історії лікування, інших даних анамнезу [5]. Причини гіпомагніємії численні та не завжди лежать на поверхні.
Медикаментозна гіпомагніємія
Втрату магнію та гіпомагніємію можуть спричинити деякі класи лікарських засобів [15]:
- антибіотики;
- діуретики;
- біологічні препарати;
- імуносупресанти;
- інгібітори протонної помпи (ІПП);
- хіміотерапевтичні засоби.
Тривале застосування ІПП зумовлює дефіцит магнію в ≈20% пацієнтів; цей ефект є дозозалежним [16]. ІПП зменшують поглинання магнію в кишечнику та пов’язані зі змінами рН, що впливають на кишковий мікробіом [17]. Повідомлялося, що пероральний інулін покращує рівень магнію в сироватці крові в пацієнтів із гіпомагніємією, спричиненою ІПП, завдяки збільшенню шлунково-кишкового всмоктування [18].
Більшість випадків медикаментозно-індукованої гіпомагніємії пояснюється втратою магнію нирками. Інгібітори кальциневрину, цисплатин, антагоністи рецепторів епідермального фактора росту EGF (наприклад, цетуксимаб, ерлотиніб), цільові інгібітори рапаміцину в ссавців спричиняють гіпомагніємію в 20-40% пацієнтів, які їх отримують, здебільшого через зниження активності транспортних білків TRPM6 і TRPM7 у дистальному звивистому канальці нирки [19].
Немедикаментозні причини гіпомагніємії
Гіпомагніємія є поширеним електролітним розладом, пов’язаним із хронічним вживанням алкоголю. Основні механізми включають зниження споживання магнію внаслідок недоїдання, збільшення втрат у шлунково-кишковому тракті та магнезурію внаслідок спричиненого алкоголем ушкодження ниркових канальців. Гіпомагніємія в осіб, які зловживають алкоголем, часто пов’язана з дисфункцією печінки та погіршує прогноз алкогольного гепатиту [20].
Гіпомагніємія зазвичай спостерігається в пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу [21]. Причинами є втрата магнію нирками та підвищене зв’язування альбумінами в крові. В нормі в плазмі до 30% циркулювального магнію зв’язується з білками (здебільшого за посередництва вільних жирних кислот). Пацієнти із хронічно високим рівнем вільних жирних кислот зазвичай мають знижену концентрацію магнію в крові. Рівень магнію в плазмі обернено пропорційний ризику серцево-судинних і метаболічних захворювань [22]. Зміни рівнів інсуліну й альдостерону також можуть сприяти варіабельності рівня магнію в крові [1]. Інсулін активує TRPM6 у дистальних звивистих канальцях нирок. Отже, резистентність до інсуліну зумовлює зниження ниркової реабсорбції магнію та збільшення магнезурії [21].
Порушення гомеостазу магнію також пов’язані з серцево-судинними захворюваннями [23]. Гіпомагніємія створює схильність до надмірної електричної збудливості та розвитку аритмій, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові комплекси torsades de pointes і синдром подовженого інтервалу QT [1]. У судинній системі низький рівень магнію пов’язаний з ендотеліальною дисфункцією, підвищенням тонусу, вазоконстрикцією і фіброзом судин – характерними ознаками гіпертензії [23]. Ці судинні ефекти включають зміни в активності TRPM7 і порушення припливу магнію до клітин судин; вони особливо виразні при гіперальдостеронізмі [24].
Прееклампсія та еклампсія – гіпертонічні розлади у вагітних, які характеризуються аномальною інвазією трофобласту, ендотеліальною дисфункцією та запальними змінами у судинах. Рівень магнію в сироватці може бути нормальним або зниженим за обох станів [25]. Хоча причини прееклампсії та еклампсії остаточно невідомі, внутрішньовенне лікування магнієм є корисним і запобігає ускладненням. Захисну дію магнію при еклампсії пояснюють блокадою кальцієвих каналів і вазодилатацією [26]. Проте були повідомлення про залучення й інших факторів, включаючи зниження рівня fms-подібної тирозинкінази 1, ендогліну, окислювального стресу, інгібування N-метил-D-аспартатних (NMDA) рецепторів у головному мозку, виробництва прозапальних медіаторів, пригнічення TRPM6 і TRPM7 [26].
Клаудини 16 і 19 формують катіон-селективні пори для виходу магнію у висхідній ділянці петлі Генле і в такий спосіб відповідають за реабсорбцію магнію до крові [5]. Автоантитіла проти клаудину 16 були визначені як нова причина гіпомагніємії, гіпокальціємії та тубулоінтерстиціальної нефропатії [27]. Це відкриття свідчить про те, що автоімунні порушення також можуть бути причиною гіпомагніємії.
Спадкова гіпомагніємія
Наразі ідентифіковано чимало патогенних варіантів у генах, які кодують шляхи транспортування магнію та їхні регулятори. Сімейна (спадкова) гіпомагніємія має конкретну генетичну причину у ≈80% пацієнтів [5]. Більшість генетичних причин гіпомагніємії впливають на реабсорбцію магнію в дистальному звивистому канальці нирок [1, 28]. Мутації у субодиницях TRPM6 і TRPM7 зумовлюють гіпомагніємію із вторинною гіпокальціємією [29]. Гіпокальціємія в таких хворих пояснюється гіпопаратиреозом, спричиненим низьким внутрішньоклітинним рівнем магнію в паращитоподібній залозі [30]. Патологічні варіанти генів епідермального фактора росту (EGF) та його рецепторів (EGFR) зумовлюють гіпомагніємію і втрату магнію нирками через знижену активність TRPM6 [1]. Патогенні варіанти CNNM2 спричиняють гіпомагніємію, судоми та когнітивну недостатність. CNNM2 експресується в дистальному звивистому канальці та регулює базолатеральне виведення магнію, хоча молекулярний механізм залишається незрозумілим [31]. Мутації CLDN16 і CLDN19, які кодують білки щільного з’єднання клаудин 16, клаудин 19, зумовлюють сімейну гіпомагніємію, ниркову тубулопатію, кардіоміопатію [32].
Оцінка гіпомагніємії у клініці
Вимірювання загального рівня магнію в сироватці є стандартним підходом для визначення статусу магнію в клінічній практиці. Цей аналіз надає змогу швидко оцінити короткочасні зміни в статусі магнію, але може недооцінювати загальний вміст магнію в організмі. Ендогенні (гіпоальбумінемія) та екзогенні фактори (антикоагулянти в пробірках для забору крові, наприклад, EDTA) можуть впливати на результати вимірювання магнію. Також можна виміряти іонізований магній у сироватці крові, але клінічна користь залишається незрозумілою [5].
Коли діагностується гіпомагніємія, причину зазвичай можна встановити з анамнезу пацієнта. Якщо немає явної основної причини, можна розрізнити втрату магнію нирками та шлунково-кишковим трактом за допомогою спеціальних діагностичних підходів, як-от 24-годинна екскреція магнію, фракційна екскреція магнію та проба з навантаженням магнієм [5].
Замісна терапія
Чітких рекомендацій щодо лікування гіпомагніємії немає. Терапевтичні підходи значною мірою залежать від наявності та тяжкості клінічних проявів [5].
При легкій гіпомагніємії призначають пероральні препарати магнію; вони різняться за складом та швидкістю всмоктування.
Найефективніше засвоюваними формами є органічні солі (цитрат, аспартат, гліцинат, глюконат, лактат магнію); неорганічні солі (хлорид, карбонат, оксид магнію) засвоюються гірше [33]. Поширеним побічним ефектом перорального прийому магнію є діарея.
В резистентних випадках може знадобитися ад’ювантна медикаментозна терапія. Фармакологічне інгібування епітеліального натрієвого каналу амілоридом або триамтереном у пацієнтів із нормальною функцією нирок підвищує рівень магнію в сироватці крові [1]. Інші потенційні стратегії включають інгібітори натрій-глюкозного котранспортера типу 2 (дапагліфлозин, емпагліфлозин), які підвищують рівень магнію в сироватці крові, особливо в пацієнтів із цукровим діабетом [34].
Парентеральна терапія магнієм показана хворим, у яких гіпомагніємія не піддається пероральному лікуванню, наприклад, хворим із синдромом короткої кишки, з тетанією або судомами, а також тим, чий стан гемодинамічно нестабільний з аритміями або пов’язаною з ними гіпокаліємією та гіпокальціємією [9]. Гіпомагніємія, спричинена ІПП, добре відповідає на пероральний прийом інуліну через механізми, які можуть включати зміни в мікробіомі кишечнику [18].
Магній як терапевтичний засіб
Незважаючи на багато станів, до яких причетна гіпомагніємія, є лише декілька захворювань, за яких магній рекомендований як терапевтичний засіб вибору. До них належать серцева аритмія torsades de pointes, загострення астми та прееклампсія або еклампсія у вагітних [5].
Пацієнти з аритмією torsades de pointes, резистентною до β-блокаторів, повинні лікуватися препаратами магнію. В разі тяжких загострень астми з неадекватною відповіддю на інтенсивне початкове лікування та в пацієнтів із астмою, що загрожує життю, надано рекомендації внутрішньовенного введення сульфату магнію [9]. Розпилений (небулізований) сульфат магнію при додаванні до інгаляційних β2-агоністів та іпратропію броміду може мати додаткову користь для функції легень, а також скоротити госпіталізацію. Корисні ефекти магнію при астмі, ймовірно, включають блокаду кальцієвих каналів у гладких м’язах бронхів, що спричиняє бронходилатацію [35].
Згідно з міжнародними клінічними рекомендаціями щодо лікування гіпертензії під час вагітності, жінки з еклампсією повинні отримувати сульфат магнію для запобігання судомам [36]. Жінки із прееклампсією, які мають протеїнурію та тяжку гіпертензію або гіпертензію з неврологічними ознаками й симптомами, повинні лікуватися сульфатом магнію для запобігання еклампсії [36].
Висновки
- Нормальна концентрація магнію в сироватці крові в дорослих становить від 1,7 до 2,4 мг/дл (0,7-1,0 ммоль/л) і суворо контролюється трьома основними процесами: всмоктуванням у кишечнику, виведенням нирками та зберіганням у кістках.
- Гіпомагніємія наявна в 3-10% загальної популяції, але її поширеність є більшою серед осіб із цукровим діабетом 2 типу та госпіталізованих пацієнтів, особливо тих, хто перебуває у відділеннях інтенсивної терапії.
- Гіпомагніємія зазвичай пов’язана з іншими електролітними розладами, включаючи гіпокальціємію, гіпокаліємію та метаболічний алкалоз; рефрактерна гіпокаліємія часто реагує на лікування лише після нормалізації концентрації магнію.
- Симптоми гіпомагніємії неспецифічні (млявість, м’язові судоми або м’язова слабкість), тому діагноз дефіциту магнію часто не є очевидним у клінічній практиці.
- Багато класів ліків, як-от антибіотики, діуретики, біологічні препарати, імуносупресанти, ІПП і хіміотерапія, спричиняють втрату магнію нирками та гіпомагніємію.
- Гіпомагніємію необхідно коригувати замісною терапією магнієм у вигляді препарату органічної солі.
Довідка «ЗУ»
Український бренд № 1 у сегменті препаратів для кореції дефіциту магнію – Магнікум від відомого вітчизняного виробника АТ «Київський вітамінний завод», що містить пероральний магній у формі легкозасвоюваної органічної солі. Препарат випускається у двох формах:
- Магнікум, одна таблетка якого містить магнію лактату дигідрату 470 мг, що еквівалентно магнію 48 мг; додатковим активним компонентом є піридоксину гідрохлорид (вітамін В6) у дозуванні 5 мг; призначається підліткам від 12 років і дорослим;
- Магнікум-антистрес®, який містить удвічі більше магнію та вітаміну В6 в одній таблетці; підходить дітям віком від 6 років і дорослим.
Важливо зазначити, що Магнікум має статус лікарського засобу, тобто перевірену та гарантовану фармацевтичну якість. За понад 15 років застосування в клінічній практиці ефективність і безпеку лінійки Магнікум підтверджено як лікарями, так і пацієнтами. Показання до застосування включають:
- профілактику ускладнень, пов’язаних із дефіцитом магнію та/або вітаміну В6;
- хронічну фізичну та розумову втому, дратівливість, підвищений ризик стресу, депресію, розлади сну, міалгії;
- гіпомагніємію унаслідок тривалого куріння та зловживання алкоголем, застосування проносних, контрацептивних засобів, деяких діуретиків або осмотичного діурезу в хворих на діабет із постійною гіперглікемією.
Магнікум може застосовуватися в комплексному лікуванні серцево-судинних захворювань (артеріальна гіпертензія, застійна серцева недостатність, аритмії серця; для профілактики атеросклерозу й інфаркту міокарда) й остеопорозу, а також у відновному періоді після переломів.
Отже, показання до застосування Магнікум охоплюють практично всі захворювання і стани, які можуть спричиняти дефіцит магнію або бути його наслідками, що робить цей лікарський засіб універсальним рішенням для корекції та профілактики гіпомагніємії, а також її різноманітних проявів у повсякденній практиці лікарів різних спеціальностей.
Список літератури знаходиться в редакції.
За матеріалами: Touyz R.M., de Baaij J.H., Hoenderop J. Magnesium disorders.
New England Journal of Medicine. 2024; 390 (21): 1998-2009.
Реферативний огляд підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (576), 2024 р
