13 вересня, 2024
Левосимендан запобігає ремоделюванню серця в пацієнтів із систолічною дисфункцією лівого шлуночка: результати метааналізу
Серцева недостатність (СН) є кінцевою стадією багатьох кардіоваскулярних захворювань. Ключем до ефективного лікування СН є затримка ремоделювання шлуночків серця. Ремоделюванням називають патофізіологічний процес, який призводить до гіпертрофії шлуночків, розширення шлуночкових камер і, зрештою, до прогресування СН. Ефективне стримування ремоделювання шлуночків може посилити скорочувальну здатність серця, зменшити частоту госпіталізацій і серцево-судинну смертність, тобто покращити довгостроковий прогноз пацієнтів.
Сучасні настанови з лікування СН рекомендують як базисну терапію поєднання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА), β-блокаторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів і новітніх препаратів, як-от інгібітори рецепторів ангіотензину-неприлізину й інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу. Доведено, що ці препарати знижують захворюваність і смертність у пацієнтів із СН зі зниженою фракцією викиду (ФВ) та є певною мірою корисними для реверсії ремоделювання шлуночків. Показано, що зворотне ремоделювання шлуночків за допомогою вищезазначених препаратів є кумулятивним ефектом, який накопичується протягом тривалого періоду їх прийому пацієнтами. Однак варто зазначити, що раннє ремоделювання шлуночків часто відбувається протягом перших 3 год після гострого інфаркту міокарда та розвивається протягом наступних 24-72 год. Тому існує нагальна потреба дослідити, чи має короткочасне застосування препаратів для лікування СН зворотний ефект на ремоделювання шлуночків.
Для короткочасної терапії в стаціонарі застосовується низка інотропних препаратів, які довели свою ефективність у стабілізації гемодинаміки й забезпеченні швидкого полегшення симптомів СН. Класичні інотропні препарати, як-от β-агоністи (допамін і добутамін) й інгібітори фосфодіестерази (мілринон), збільшують серцевий викид і покращують роботу серця, але вони також можуть загострювати ішемію міокарда та збільшують ризик виникнення аритмій і смерті. Левосимендан – внутрішньоклітинний сенсибілізатор кальцію – є відносно новим інотропним препаратом. Попередні дослідження показали, що левосимендан є єдиним інотропним препаратом, який значно покращує виживаність і знижує частоту госпіталізації пацієнтів із декомпенсованою СН.
З огляду на такі передумови Wang і співавт. провели дослідження, спрямоване на вивчення впливу левосимендану на ремоделювання шлуночків у пацієнтів із систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ), тобто з ехокардіографічно підтвердженою ФВ ЛШ ≤50%. Автори виконали комплексний систематичний огляд і метааналіз відповідних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД).
Пошук і характеристики досліджень
Було проведено пошук в електронних базах даних, щоб визначити придатні для аналізу РКД, в яких дорослих пацієнтів із ФВ ЛШ ≤50% випадково розподіляли в групи внутрішньовенного введення левосимендану (без обмеження щодо дози чи часу інфузій) або контролю (плацебо чи інші інотропні препарати). Загалом було включено 66 РКД за участю 7968 пацієнтів, із них 4220 в експериментальних групах і 3748 у контрольних групах. Лікування в контрольних групах було різним, включаючи плацебо, добутамін, мілринон, простагландин Е1, фуросемід, а також рутинне лікування СН без застосування інотропів. У дослідженнях відзначалися варіації часу втручання та дози левосимендану з болюсними дозами в діапазоні від 3 до 24 мкг/кг і дозами безперервної інфузії в діапазоні від 0,1 до 0,5 мкг/кг/хв. Термін спостереження за пацієнтами коливався від 14 днів до 1 року.
Вплив левосимендану на будову та систолічну функцію ЛШ
Фракція викиду ЛШ
Дані про вплив лікування на ФВ ЛШ були доступні з 46 досліджень за участю 3212 пацієнтів. Результати метааналізу на моделі випадкових ефектів показали, що левосимендан значно збільшував ФВ ЛШ: різниця середніх (MD) 3,62; 95% довірчий інтервал (ДІ) 2,88-4,35; p<0,00001.
Ударний об’єм
Дані про ударний об’єм (УО) взяли з 13 досліджень за участю 999 пацієнтів. Результати метааналізу на моделі випадкових ефектів показали, що левосимендан значно збільшував УО серця: MD 6,59; 95% ДІ 3,22-9,96; p=0,0001.
Індекс кінцевого діастолічного об’єму ЛШ
Було включено чотири дослідження за участю 139 пацієнтів. Результати метааналізу на моделі фіксованих ефектів показали, що левосимендан значно знижував індекс кінцевого діастолічного об’єму ЛШ: стандартизована різниця середніх (SMD) -1,24; 95% ДІ від -1,61 до -0,86; p<0,00001.
Кінцевий систолічний об’єм ЛШ
Було включено вісім досліджень за участю 699 пацієнтів. Результати метааналізу на моделі фіксованих ефектів показали, що левосимендан значно знижував кінцевий систолічний об’єм ЛШ: SMD -0,52; 95% ДІ від -0,67 до -0,37; р<0,00001.
Індекс кінцевого систолічного об’єму ЛШ
Було включено чотири дослідження за участю 139 пацієнтів. Результати метааналізу на моделі фіксованих ефектів показали, що левосимендан значно знижував індекс кінцевого систолічного об’єму ЛШ: SMD -1,06; 95% ДІ від -1,43 до -0,70; р<0,00001.
Вплив левосимендану на рівень біомаркерів, пов’язаних із ремоделюванням міокарда
Мозковий натрійуретичний пептид (BNP)
Було включено 19 досліджень із 1247 пацієнтами. Результати метааналізу на моделі випадкових ефектів показали, що левосимендан знижував рівень BNP у пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ порівняно з контрольною групою: SMD -1,08; 95% ДІ від -1,60 до -0,56; р<0,0001.
N‑кінцевий мозковий натрійуретичний пропептид (NT‑proBNP)
Було включено сім досліджень за участю 723 пацієнтів. Метааналіз із використанням моделі випадкових ефектів продемонстрував значне зниження рівня NT‑proBNP при застосуванні левосимендану: SMD -0,99; 95% ДІ від -1,41 до -0,56; p<0,00001.
Інтерлейкін‑6
Рівень цього біомаркера вивчали в семи дослідженнях за участю 271 пацієнта. Результати метааналізу на моделі фіксованих ефектів показали, що левосимендан значно знижував рівень інтерлейкіну‑6: SMD -0,61; 95% ДІ від -0,86 до -0,35; p<0,00001.
Вплив левосимендану на смертність від усіх причин
Смертність аналізували за даними 24 досліджень за участю 5158 пацієнтів. Результати метааналізу на моделі фіксованих ефектів показали, що левосимендан значно знижує смертність від усіх причин у пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ: відношення ризиків (ВР) 0,83; 95% ДІ 0,74-0,94; p=0,002. Результати додаткового аналізу в підгрупах показали, що левосимендан мав значний вплив на 6-місячну смертність від усіх причин: ВР 0,84; 95% ДІ 0,73-0,97; p=0,02.
Побічні явища
За даними метааналізу, левосимендан збільшував частоту виникнення гіпотензії (ВР 1,24; 95% ДІ 1,12-1,39; p<0,0001), гіпокаліємії (ВР 1,57; 95% ДІ 1,08-2,28; p=0,02), головного болю (ВР 1,89; 95% ДІ 1,50-2,39; p<0,00001), фібриляції передсердь (ВР 1,31; 95% ДІ 1,12-1,52; p=0,0005) і передчасних шлуночкових комплексів (ВР 1,86; 95% ДІ 1,27-2,72; p=0,001). Водночас левосимендан не мав значного впливу на частоту синусової та шлуночкової тахікардії.
Додаткові аналізи
Щоб визначити категорії пацієнтів, які могли б отримати найбільше користі від лікування левосименданом, було проведено додатковий аналіз у підгрупах відповідно до типу хвороби. У результаті було виявлено, що лікування левосименданом зменшувало кінцевий діастолічний діаметр ЛШ і кінцевий діастолічний об’єм ЛШ, а також збільшувало ФВ ЛШ у пацієнтів, які перенесли хірургічне втручання на серці, зменшувало індекси кінцевого діастолічного та кінцевого систолічного об’ємів ЛШ і збільшувало ФВ ЛШ та УО в пацієнтів із декомпенсованою СН, а також знижувало кінцевий діастолічний діаметр ЛШ і підвищувало ФВ ЛШ у пацієнтів із прогресивною СН. Окрім того, левосимендан знижував індекси кінцевого діастолічного та кінцевого систолічного об’ємів ЛШ у пацієнтів із септичним шоком.
Щоб порівняти відносну ефективність левосимендану з іншими препаратами для лікування СН, було проведено відповідний аналіз у підгрупах. Результати показали, що порівняно з добутаміном левосимендан значно зменшував індекси кінцевого діастолічного та кінцевого систолічного об’ємів ЛШ, а також збільшував ФВ ЛШ та УО в пацієнтів із систолічною дисфункцією. Порівняно з рутинним лікуванням (інгібітори АПФ та/або БРА, β-блокатори, антагоністи альдостерону й діуретики) левосимендан підвищував ФВ ЛШ та УО в пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ.
Для порівняння ефектів залежно від режиму інфузій левосимендану було проведено ще один аналіз у підгрупах, який показав, що левосимендан знижував індекси кінцевого діастолічного та кінцевого систолічного об’ємів ЛШ і збільшував ФВ ЛШ незалежно від того, була це одноразова інфузія або ж періодичні інфузії.
Практична цінність результатів і висновки
Цей метааналіз мав на меті оцінити ефекти короткочасного лікування левосименданом пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ, що є патологічною основою лівошлуночкової СН. Дослідження виявило: левосимендан може суттєво покращити структуру та функцію серця, на що вказують збільшення ФВ ЛШ та УО, зниження кінцевого діастолічного та кінцевого систолічного об’ємів ЛШ, а також біомаркерів, пов’язаних із ремоделюванням міокарда.
Гіпертрофія кардіоміоцитів є ключовою ознакою ремоделювання шлуночків і пов’язана із сигнальним шляхом інтерлейкіну‑6. Метааналіз показав, що крім зниження BNP і NT‑proBNP левосимендан має потенціал щодо зниження рівня інтерлейкіну‑6. Ці результати свідчать про те, що позитивний вплив левосимендану на ремоделювання шлуночків можна пояснити його здатністю пригнічувати активацію нейрогормональної системи та запальної відповіді.
Не менш важливим результатом метааналізу є підтверджена здатність левосимендану знижувати смертність від усіх причин у перші 6 міс. Переваги левосимендану щодо виживаності, імовірно, пов’язані з його протиішемічною, кардіопротекторною та вазодилататорною діями. Ці ефекти допомагають зменшити перед- і післянавантаження на серце, підвищити діастолічний коронарний кровоток, покращити серцеву функцію та, зрештою, покращити виживаність.
У підсумку короткочасне призначення левосимендану покращує систолічну функцію та забезпечує зворотне ремоделювання шлуночків, що сприяє затримці прогресування СН, особливо в пацієнтів, які перенесли хірургічне втручання на серці, мають декомпенсовану СН або септичний шок.
Довідка «ЗУ»
У 2023 році в Україні отримав реєстрацію препарат левосимендану від АТ «Фармак» під назвою Прескор. 1 мл концентрату для приготування розчину для інфузій містить 2,5 мг левосимендану. Лікарський засіб постачається в скляних флаконах по 5 мл.
Прескор показаний для нетривалого лікування гострої декомпенсованої хронічної СН тяжкого ступеня за неефективності традиційної терапії та при станах, коли потрібна інотропна підтримка.
Прескор призначений для застосування в спеціалізованих медичних закладах, де є необхідне обладнання для контролю й оцінювання стану пацієнта та персонал має досвід застосування інотропних засобів.
Дозу та тривалість лікування визначають індивідуально, відповідно до клінічного стану пацієнта й відповіді на терапію. Лікування потрібно розпочати з дози насичення 6-12 мкг/кг, яку вводять протягом не менш ніж 10 хв із подальшим безперервним уведенням зі швидкістю 0,1 мкг/кг/хв. Якщо початкова доза добре переноситься й потрібно посилити гемодинамічний ефект, швидкість уведення можна збільшити до 0,2 мкг/кг/хв.
Рекомендована тривалість уведення при гострій декомпенсованій хронічній СН становить 24 год. Після припинення введення препарату не спостерігалося жодних ознак розвитку звикання або феномену зворотного ефекту. Гемодинамічні ефекти зберігаються щонайменше 24 год і можуть спостерігатися до 9 днів після припинення 24-годинної інфузії.
Джерело: Wang X., et al. Effect of levosimendan on ventricular remodelling in patients with left ventricular systolic dysfunction: a meta-analysis. ESC Heart Fail. 2024 Jun; 11 (3): 1352-1376. doi: 10.1002/ehf2.14714. Epub 2024 Feb 28.
Підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (576), 2024 р
