22 вересня, 2024
Патогенетичне лікування діабетичної кардіальної автономної нейропатії: фокус на нуклеотиди
Можина Т.Л.
Епідемія цукрового діабету (ЦД) продовжує стрімко розповсюджуватися в світі. Міжнародна діабетична федерація (International Diabetic Federation, IDF) прогнозує лише збільшення поширеності ЦД: протягом подальших 20 років кількість хворих зросте на 12,2%, тобто до 2045 року вона становитиме 783,2 млн осіб [14]. Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є основною причиною смерті та появи ЦД; провідну роль мають асоційовані із ЦД мікросудинні ускладнення [2]. Виникнення одного з таких ускладнень (діабетичної кардіальної автономної нейропатії – КАН) зумовлене дисфункцією серцево-судинної автономної нервової системи та є дуже притаманним хворим на ЦД [13].
За результатами епідеміологічних досліджень, проведених у різних географічних регіонах, наведено дещо суперечливі дані. Середня поширеність КАН у когорті хворих на ЦД, сформованій без уточнення його типу, складає майже 20% [13]. Нещодавно опубліковані дослідження продемонстрували наявність ознак КАН навіть в осіб із переддіабетом, що свідчить про раннє залучення вегетативної нервової системи до патологічного процесу [13]. Згідно з даними А. Eleftheriadou та співавт., 9-38% пацієнтів із порушеною толерантністю до глюкози страждають на КАН, тоді як серед осіб зі збереженою толерантністю до неї симптоми КАН виявляють лише в 0-18% осіб [7]. Загальна поширеність КАН у хворих на ЦД 1 типу оцінюється в 25,8% (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,208-0,307) [8], тоді як у когорті осіб із ЦД 2 типу 50% хворих мають ранні ознаки КАН, а в 28,6% діагностовано достовірну форму КАН [9].
КАН відіграє певну прогностичну роль щодо показників смертності та серцево-судинної захворюваності: КАН провокує підвищення ризику розвитку серцевої недостатності в 2,7 раза (скореговане відношення шансів (ВШ) 2,65; 95% ДІ 1,57-4,48) [10]. Установлено високий рівень смертності в хворих на ЦД і достовірну КАН: протягом 5 років із моменту встановлення діагнозу помирають 25-50% пацієнтів [1], що значно перевищує показники смертності через рак передміхурової та молочної залоз (≈10%) [4]. Ймовірна (ВШ 1,47; 95% ДІ 1,01-2,14; р=0,046) та достовірна (ВШ 2,42; 95% ДІ 1,60-3,67; р<0,001) КАН асоційовані зі значним підвищенням ризику смертності від усіх причин порівняно з відсутністю КАН [5]. У найближчому майбутньому очікується подальше зростання тягаря КАН через всесвітню епідемію ЦД, його ранню маніфестацію та значну поширеність.
Фактори ризику та патогенез КАН
Виявлено позитивний кореляційний зв’язок між ступенем тяжкості КАН і віком пацієнтів [9]. КАН має декілька факторів ризику, спільних для судинних і ЦД‑асоційованих ускладнень: контроль глікемії, тривалість діабету та загальні фактори ризику ССЗ. Дисліпідемія, дисглікемія та метаболічні порушення є ключовими факторами, що прискорюють розвиток КАН [15]. Куріння, артеріальна гіпертензія, підвищений індекс маси тіла, високий рівень HbA1с, хронічні ускладнення ЦД (діабетична ретинопатія, нейропатія, нефропатія) сприяють підвищенню показників поширеності КАН в осіб із ЦД [8].
Патогенез КАН є складним, багатофакторним і досі остаточно не вивченим. Ключовими моментами в патогенезі ЦД‑індукованих невропатій, у т. ч. КАН, визнано гіперглікемію, автоімунні реакції (автоімунна вегетативна гангліонопатія), генетичну схильність (носійство таких генів пов’язано з розвитком і прогресуванням діабетичної полінейропатії, КАН), обструктивне апное вві сні, запалення [6].
Клінічна картина
КАН характеризується широким спектром клінічних проявів – від безсимптомного перебігу до різноманітних патологічних ознак [6]. Прогресування ураження нервової системи має зворотну залежність від довжини нерва, причому в разі КАН насамперед уражається найдовший вегетативний нерв (блукаючий) [6].
Ранні стадії КАН супроводжуються дисфункцією парасимпатичної системи, що зумовлює домінування симпатичного відділу, яке клінічно проявляється тахікардією спокою (до 130 уд./хв) [6]. Фіксований пульс і несприйнятливість частоти серцевих скорочень (ЧСС) до дихання обумовлені повною серцевою денервацією та тяжкою КАН [6]. Зниження толерантності до фізичного навантаження – це ще один клінічний прояв КАН, за якого знижується реакція серця й артеріального тиску на фізичну активність. Прогресувальна КАН характеризується фіксованою ЧСС, що унеможливлює адекватне реагування організму на фізіологічні стресори, в т. ч. фізичні навантаження. У міру прогресування КАН виникають і прогресують ортостатична та артеріальна гіпотензія, серцева недостатність. Подовження інтервалу QT також є частим проявом КАН, з яким пов’язано виникнення аритмії та раптової смерті [6]. До інших проявів КАН належать прихована ішемія міокарда, ССЗ, кардіоміопатія, ускладнення з боку нижніх кінцівок, хронічна хвороба нирок, анемія [6].
Патогенетичне лікування КАН за допомогою нуклеотидів
Основні стовпи лікування КАН полягають у зниженні маси тіла, підтриманні раціональної дієти, розширенні фізичної активності, проведенні баріатричних втручань, медикаментозної та ад’ювантної (симптоматичної) терапії. Одним із найвідоміших ад’ювантних засобів для лікування КАН є уридин. Цей природний піримідиновий нуклеотид виконує декілька фундаментальних ролей у клітинному метаболізмі: як 1 із 4 основних компонентів рибонуклеїнової кислоти він бере участь у біосинтезі нуклеїнових кислот, АТФ, цитидиндифосфату та (опосередковано) холіну й фосфоліпідів [2, 11, 16].
Біологічні властивості уридину вивчалися в різноманітних дослідженнях: в умовах in vivo зафіксовано його стимулювальний вплив на стовбурові клітини, регенераторний – на різни типи тканин [16]. Уридин-5’-трифосфат (УТФ) активує синтез глікогену, бере участь у синтезі різних інших метаболітів і позитивно впливає на стан кардіоміоцитів [16]. Введення уридин‑5’-дифосфату експериментальним тваринам сприяло реактивації мітохондріальних АТФ‑залежних калієвих каналів у кардіоміоцитах щурів і забезпечувало появу антиаритмогенного ефекту [16]. Посилюючи гомеостаз Са2+ у міокарді, уридин підтримує мітохондріальний гомеостаз. Введення уридину мишам із ЦД забезпечувало відновлення рівня мРНК Ppargc1a, посилення експресії гена Pink1, пригнічення перекисного окислення ліпідів [3]. Введення уридину лабораторним тваринам зі стрес-індукованою кардіоміопатією сприяло інгібуванню перекисного окислення ліпідів у мітохондріях кардіоміоцитів, відновленню швидкості синтезу АТФ і мітохондріального транспорту калію. Ці результати свідчать про здатність уридину зменшувати гостре ушкодження міокарда та порушення роботи мітохондрій [2].
За результатами низки експериментальних робіт доведено, що уридин зменшує кількість передчасних шлуночкових скорочень у 5,6 раза, скорочує тривалість шлуночкової тахікардії та фібриляції (у 9,4 й 10,8 раза відповідно) [11]. Отже, уридин протидіє функціональному та структурному ушкодженню кардіальних мітохондрій на тлі ЦД, сприяє відновленню їхньої функції [3]. У нещодавно опублікованому клінічному дослідженні, в якому аналізували здатність уридину запобігати виникненню фібриляції передсердь (ФП), установлено, що ризик ФП залежить від генетично детермінованого вмісту уридину в плазмі крові (ВШ 0,27%; 95% ДІ 0,16-0,47). Установлено зворотний зв’язок між концентрацією уридину та ймовірністю розвитку ФП, а це дозволяє стверджувати, що підвищення рівня уридину в плазмі крові чинить протекторний вплив на ФП [16].
Здатність УТФ запобігати гострому ішемічному / реперфузійному ураженню міокарда завдяки підвищенню рівня мітохондріальних АТФ‑залежних калієвих каналів дозволила вченим віднести уридин до кардіопротекторних засобів [11] і стверджувати, що використання уридину може бути потенційно ефективним підходом у лікуванні ССЗ [12].
Позитивний вплив на автономну нейропатію також пов’язаний із властивостями цитидин-5’-монофосфату (ЦМФ) та УТФ впливати на регенерацію нервових волокон шляхом підвищення синтезу структурних складових нервового волокна сфінгомієліну, цереброзидів, глікопротеінів, а також прямого впливу УТФ на проліферацію, диференціювання клітин Шванна, від яких залежить фізіологічна швидкість проведення нервового імпульсу. Згідно з дослідженням L. Bouna Seck і співавт. (2015), у пацієнтів із ЦД після лікування комбінацією ЦМФ та УТФ автономне ураження за даними електроміографії зменшилося вдвічі – з 35,3% до 17,6%, що підтверджує регрес вегетативних розладів (кардіологічних й інтестинальних) [17].
Нуклео Ц. М.Ф. форте: уридин на вітчизняному фармацевтичному ринку
Одним із представлених в Україні комплексних нуклеозидних препаратів є Нуклео Ц. М.Ф. форте (компанія-виробник – «Феррер Інтернаcіональ С.А.», Іспанія), кожна капсула якого містить солі уридину (моно, ди- та трифосфат) і цитидину із загальним умістом чистого уридину 1330 мг. Відносна висока загальна доза чистого уридину та значний уміст біодоступного УТФ є відмінними рисами Нуклео Ц. М.Ф. форте. З огляду на вищезазначені фізіологічні властивості уридину можна стверджувати, що включення препарату Нуклео Ц. М.Ф. форте до схеми лікування хворих на ЦД із супутньою КАН є доцільним.
Висновки
Покращення підходів до терапії хворих на ЦД із КАН є актуальною проблемою. Комплексна терапія КАН із включенням природного нуклеотиду уридину дозволяє поліпшити ефективність лікування. Застосування УТФ сприяє відновленню активності кардіальних мітохондрій та підвищенню їхнього захисту при ішемічному ураженні, а також запобігає появі ФП.
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (577), 2024 р
