22 вересня, 2024
Тіоктова кислота у лікуванні діабетичної полінейропатії: сучасний огляд
Сьогодні цукровий діабет (ЦД) набув масштабів епідемії (Saeedi et al., 2019). За оцінками Міжнародної діабетичної федерації (IDF), у 2019 році 463 млн людей (9,3% населення світу) мали ЦД 1 або 2 типу; водночас смертність через його ускладнення становила 4,2 млн (Saeedi et al., 2019). Очікується, що захворюваність на ЦД зростатиме і до 2045 року уразить 700 млн людей (Saeedi et al., 2019). Поряд зі зростанням поширеності ЦД збільшується і тягар пов’язаних із ним ускладнень, зокрема діабетичної полінейропатії, лікування якої потребує особливої уваги.
Одне з найпоширеніших ускладнень ЦД – ураження нервової системи, зокрема дистальна симетрична полінейропатія або діабетична периферична нейропатія (ДПН). ДПН здебільшого розпочинається з нижньої кінцівки з подальшим залученням до процесу верхньої, а також супроводжується втратою чутливості. Таке ускладнення провокує часті падіння пацієнта з утворенням поверхневих ран, що може сприяти приєднанню інфекції і в подальшому призвести до ампутації кінцівки. Все це загалом або окремо зумовлює зниження якості життя пацієнтів із ЦД (Feldman et al., 2019). Крім того, наявність ДПН підвищує серцево-судинну та загальну смертність (Hicks et al., 2021).
Фактори ризику розвитку ДПН
На жаль, оптимальне лікування ДПН залишається невирішеним. У разі ЦД 1 типу адекватна корекція рівня глюкози уповільнює прогресування ДПН (Callaghan et al., 2012). При ЦД 2 типу корекція глікемії лише незначно впливає на зменшення прогресування ДПН через наявність додаткових факторів ризику (Pop-Busui et al., 2017). Під час проведення клінічних досліджень визначено, що метаболічний синдром (МС) – додатковий фактор ризику розвитку ДПН у хворих із ЦД 2 типу, який, окрім підвищеного рівня глюкози, включає ожиріння, дисліпідемію (високий рівень тригліцеридів, низький рівень ліпопротеїнів високої щільності), гіпертензію. Ожиріння значно підвищує ризик ДПН (як за ЦД, так і незалежно від рівня глікемії) у дорослих (Christensen et al., 2020; Callaghan et al., 2016; Andersen et al., 2018) та молоді (Jaiswal et al., 2017). До інших важливих факторів ризику належать запалення (Christensen et al., 2020) та окислювальний стрес (Andersen et al., 2018).
Отже, якісне лікування ДПН у разі ЦД 2 типу, крім контролю глікемії, потребує модифікації способу життя (зниження маси тіла, підвищення фізичної активності), корекції параметрів МС: показників ліпідного обміну, артеріального тиску, а також впливу на запалення й окислювальний стрес.
Клінічні прояви ДПН
ДПН проявляється сенсорними симптомами, які виникають симетрично в пальцях ніг і повільно розповсюджуються в напрямку литок. Згодом до процесу залучаються пальці рук, що зумовлює розвиток т. зв. синдрому шкарпеток і рукавичок (рис. 1). До характерних симптомів належать оніміння та поколювання, в деяких пацієнтів спостерігається біль (колючий, пекучий, стріляючий, глибокий). Під час неврологічного огляду виявляють зниження чутливості, що розвивається за тією самою послідовністю, що й загальна симптоматика. Деякі пацієнти спостерігають симптоми (біль) й ознаки (зниження відчуття уколу шпилькою), які можна віднести до ушкодження немієлінових нервових закінчень, відомих як малі волокна. Інші особи відчувають симптоми (оніміння) й ознаки (зниження вібраційної чутливості та пропріоцепції), котрі можна віднести до ушкодження великих мієлінових нервів, відомих як великі волокна. В більшості хворих спостерігаються ураження як дрібних, так і великих волокон. Рухові симптоми й ознаки проявляються рідко, хоча електродіагностичне тестування часто виявляє моторне залучення (Elafros et al., 2022).
Рис. 1. Локалізація ураження нервових закінчень при ДПН
Діагностика ДПН
Американська діабетична асоціація (ADA) рекомендує оцінювати наявність ДПН у пацієнтів із ЦД 2 типу під час установлення діагнозу, а в хворих із ЦД 1 типу – через 5 років після встановлення діагнозу й потім щороку (Pop-Busui et al., 2017). Скринінг має включати детальний клінічний анамнез та огляд, оцінку відчуття температури, уколу шпилькою (дрібні волокна), вібраційної чутливості (великі волокна), здатність сприймати тиск (великі волокна). Електродіагностичне обстеження та/або скерування до невролога потрібно рідко, за винятком випадків із нетиповими ознаками (швидкий початок, асиметричне ураження, нетривала нейропатія, виражене переважання моторної симптоматики над сенсорною).
Окислювальний стрес і ДПН
Окислювальний стрес є важливим фактором у патогенезі ЦД та його ускладнень. Дисбаланс між продукуванням активних форм кисню (АФК) і антиоксидантними захисними механізмами зумовлює розвиток окислювального стресу та подальше ушкодження, дисфункцію клітин (Forman et al., 2021; Badawi et al., 2010). При ЦД хронічна гіперглікемія та мітохондріальна дисфункція підвищують продукцію АФК за рахунок автоокислення глюкози, активації поліолового, гексозамінового шляху, протеїнкінази С (ПКC), утворення кінцевих продуктів глікації (КПГ) (рис. 2). Мітохондріальна дисфункція зумовлює додаткове вивільнення АФК і поглиблює окислювальний стрес (Zhao et al., 2021). Таке окислювальне навантаження негативно впливає на різні ланки ЦД. Дисфункція та апоптоз β-клітин, спричинені шкідливою дією АФК, ще більше порушують вироблення й секрецію інсуліну. Окислювальний стрес також сприяє резистентності до інсуліну, порушуючи його здатність сприяти поглинанню глюкози клітинами (Darenskaya et al., 2021).
Рис. 2. Патофізіологічний механізм окислювального стресу, спричиненого гіперглікемією
Крім того, згубний вплив окислювального стресу поширюється і на судинну систему. Підвищене продукування АФК ушкоджує кровоносні судини, сприяє запаленню, погіршує функцію ендотелію, що спричиняє розвиток діабетичних судинних ускладнень: діабетичну ретинопатію, нефропатію, серцево-судинні захворювання тощо (Darenskaya et al., 2021; Luc et al., 2019; Sasso et al., 1999). Окислювальний стрес також ушкоджує нервові закінчення, сприяючи розвитку ДПН (Darenskaya et al., 2021).
Тіоктова кислота за ДПН
Одним із перспективних антиоксидантних препаратів для лікування нейропатії у пацієнтів із ЦД є α-ліпоєва, або тіоктова, кислота (ТК). Це природна речовина (сірковмісне похідне каприлової кислоти), схожа на вітаміни. Організм людини здатний продукувати ТК у незначних кількостях і засвоювати лише з певних продуктів (шпинат, броколі, субпродукти), проте цього недостатньо для досягнення терапевтичного ефекту в умовах її дефіциту (Vidovic et al., 2014; Okanovic et al., 2015), що й зумовлює доцільність призначення ТК у вигляді фармакологічних препаратів.
ТК бере участь у мітохондріальному обміні, регулюванні ліпідного та вуглеводного обміну (Evans & Goldfine, 2000; Packer et al., 2001; Bast & Haenen, 2003; Deneke, 2000; Mohammadi et al., 2015); є потужним універсальним антиоксидантом, що відновлює ушкодження, спричинені вільними радикалами, за рахунок наявності в складі ТК двох тіолових груп і здатності зв’язувати вільні радикали, вільне тканинне залізо, солі важких металів (Namazi N. et al., 2017). ТК також впливає на зниження рівня глюкози в крові, має протизапальні властивості, виводить токсини, сприяє регенерації, захищає від атеросклерозу (знижує рівень тригліцеридів у крові та їхню секрецію в печінці), серцево-судинних захворювань, а також стимулює продуктивність стовбурових клітин (Vidovic et al., 2014; Huerta et al., 2015; Zhang et al., 2011).
Гіпоглікемічна дія ТК полягає у покращенні проведення сигналу від інсулінового рецептора до внутрішньоклітинного транспортера глюкози, що зумовлює підвищення чутливості інсулінових рецепторів, зниження інсулінорезистентності, покращення захоплення глюкози адипоцитами, гепатоцитами, міоцитами скелетних м’язів. Це зумовлює збільшення запасів глікогену в печінці, зниження концентрації глюкози в крові.
ТК підвищує швидкість провідності руховими нейронами на експериментальній моделі ДПН, захищає периферичні нерви від ішемії, стимулює розростання відростків нейронів, збільшує в аксонах уміст речовин, що містять сульфгідрильні групи, покращує структурний стан мембран нервових закінчень, стимулює їхню регенерацію в разі ушкодження (Vallianou et al., 2009).
Також ТК призупиняє розвиток катаракти, захищає кістковий мозок при опроміненні, зменшує явища дисфункції ендотелію судин, чинить антитоксичну дію за отруєння алкоголем, солями важких металів, у разі хронічних інтоксикацій (Kaczor, 2020).
Докази ефективності та безпеки ТК
Аналіз даних численних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень та метааналізів виявив, що ТК є ефективною й безпечною для лікування ДПН і зумовлює клінічно значущі покращення (Papanas & Ziegler, 2014). Водночас ТК застосовували як перорально, так і парентеральним шляхом.
Мета дослідження SYDNEY‑2 – оцінити вплив ТК на сенсорні симптоми та нейропатичний дефіцит у хворих на ЦД із ДПН. Прийом препарату протягом 5 тиж забезпечував зниження невропатичних симптомів (болю, печіння, парестезії, оніміння) та клінічних проявів (рефлекси ахіллового сухожилля, вібраційна чутливість, відчуття температури і болю, сила м’язів) у пацієнтів із ДПН (Ziegler et al., 2006).
У дослідженні ALADIN II хворим із ДПН призначали внутрішньовенне (в/в) введення ТК із подальшим пероральним прийомом протягом 2 років. Продемонстровано істотне збільшення швидкості проведення імпульсу сенсорними волокнами литкового нерва, збільшення його сенсорного потенціалу дії й швидкості проведення імпульсу руховими волокнами великогомілкового нерва без поліпшення показників нейропатичного дисфункціонального рахунку. Водночас не спостерігалося жодних змін у загальній шкалі симптомів (TSS), але засвідчено поліпшення за шкалою нейропатичних порушень (NIS) після 3 тиж в/в терапії. Дослідження SYDNEY продемонструвало істотне поліпшення показників NSS, NIS, а також нервової провідності після курсового в/в лікування ТК (Reljanovic et al., 1999).
Отже, поліпшення стану периферичної нервової системи при терапії ТК (за даними електрофізіологічних тестів і за шкалою NIS) не завжди корелює з послабленням больової симптоматики, однак збереження останньої на тлі терапії ТК не свідчить про її неефективність.
Випробування M. Schönauer і співавт. (2007) продемонструвало покращення чутливості після 4 міс прийому ТК у дозі 800 мг/добу перорально, що свідчить про позитивний вплив на ДПН, кардіоваскулярну автономну нейропатію.
При post-hoc-аналізі пацієнтів, які брали участь у дослідженні ALADIN II, приймання ТК у дозуванні 600 і 1200 мг/добу перорально зумовило значне поліпшення моторної та сенсорної чутливості через 2 роки (Papanas & Ziegler, 2014).
Під час проведення дослідження NATHAN1 оцінювали ефективність та безпеку приймання ТК у дозі 600 мг/день у пацієнтів із ДПН упродовж 4 років. Первинною кінцевою точкою (КТ) була комбінована оцінка порушень нейропатії нижніх кінцівок (NIS-LL) і 7 нейрофізіологічних тестів. Вторинна КТ включала NІS, NІS-LL, нервову провідність та кількісне сенсорне тестування. За 4 роки суттєвої різниці між групами лікування (p=0,105) щодо досягнення первинної КТ не спостерігалося. Однак на тлі терапії ТК спостерігалося покращення NIS (p=0,028), NIS-LL (p=0,05) та NIS-LL (субоцінка м’язової слабкості) (р=0,045) порівняно із плацебо. Загальна оцінка переносимості препарату не відрізнялася між групами. Серйозні побічні явища в групі ТК незначно перевищували за частотою (38,1%) плацебо (28,0%). Проте летальність виявилася вищою в групі плацебо (Ziegler et al., 2007). Отже, 4-річна терапія ТК добре переносилася, сприяла клінічно значущому поліпшенню стану та зниженню прогресування невропатичного дефіциту в більшості пацієнтів із ДПН.
Дослідження N. Papanas і D. Ziegler (2014) засвідчило, що ТК порівняно з 15 аналгетичними препаратами, які застосовують при больовій формі ДПН, має швидкий початок дії, зменшує вираженість нейропатичного болю, парестезій, оніміння, сенсорного дефіциту, а також покращує м’язову силу. Крім того, ТК безпечна та краще переноситься хворими. Дослідники зазначають, що призначення ТК є особливо актуальним у пацієнтів із коморбідною патологією або за наявності серцево-судинної вегетативної нейропатії (Papanas & Ziegler, 2014).
У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні оцінювали ефективність перорального приймання 600 мг ТК 2 р/день протягом 6 міс у хворих із ДПН. Виявлено, що в групі ТК результати достовірно кращі за всіма КТ (інтенсивність больового синдрому, позитивні неврологічні симптоми, неврологічний дефіцит, вібраційна чутливість) (El-Nahas et al., 2020).
Дані систематичного огляду та метааналізу оцінки безпеки ТК свідчать, що приймання ТК є повністю безпечним і в таких підгрупах пацієнтів, як вагітні, діти, підлітки, курці, особи з ЦД, серцево-судинними, неврологічними, ревматичними захворюваннями, тяжкою нирковою недостатністю (Fogacci F. et al., 2020).
Здатність ТК сприяти зниженню маси тіла є її важливою особливістю при лікуванні пацієнтів із ЦД і МС. Систематичний огляд із метааналізом M. Vajdi та співавт. (2020) засвідчив, що ТК сприяє суттєвому зниженню маси тіла й індексу маси тіла в пацієнтів із надлишковою масою тіла, ожирінням. Статистично значимого зменшення окружності талії не зафіксовано, однак продемонстровано, що на зниження цього показника впливає тривалість лікування ТК. Метааналіз M. Vajdi та співавт. (2023) продемонстрував ефективність ТК у зниженні систолічного та діастолічного тиску в пацієнтів із предіабетом, ЦД 2 типу, ожирінням, кардіоваскулярним ризиком.
Останнім часом з’являються дані щодо розвитку полінейропатії у хворих із ЦД, індукованої лікуванням. Для неї характерно ураження малих волокон на тлі швидкої корекції глікемії. Припускають, що патогенез такої нейропатії пов’язаний з невідновленими змінами мікроциркуляції, які відбулися під час періоду гіперглікемії (Quiros-Aldare et al., 2023). Отже, ТК може бути патогенетично обґрунтованим підходом для профілактики та лікування цієї патології.
Місце ТК у лікуванні ДПН
Сьогодні не існує засобу, здатного повністю вилікувати чи щонайменше запобігти розвитку нейропатичних змін. Лікування переважно полягає у впливі на фактори розвитку ДПН і полегшенні її проявів. Безперечно, в основі – контроль і корекція гіперглікемії, модифікація способу життя, зниження артеріального тиску в хворих на ЦД. Багато доказів свідчать про роль окислювального стресу в патогенезі ДПН. У цьому розрізі застосування препарату ТК як потужного антиоксиданту є привабливою опцією.
ТК є ліцензованим і схваленим препаратом для лікування ДПН у багатьох країнах світу (Sementina et al., 2022).
З огляду на важливі клінічні властивості ТК, із 2014 року вона неодноразово згадується як додаткова фармакотерапія для лікування ЦД і ДПН зокрема (Sementina et al., 2022). Поряд з ефективною корекцією гіперглікемії, артеріального тиску, ліпідного профілю, модифікації способу життя ТК (600 мг/добу, перорально або в/в) міститься в переліку препаратів 1-ї лінії для патогенетичної терапії ДПН разом із похідним вітаміну В1 бенфотіаміном та інгібіторами АПФ (Diabetes Poland, 2022).
Корисність застосування ТК у дозі 600 мг/добу перорально чи парентерально для лікування ДПН зазначена в рекомендаціях Міжнародної діабетичної федерації (IDA, 2022).
Препарат Ліпотіон® від компанії World Medicine виготовляється із сировини європейської якості та є економічно доступним. Випускається у флаконах в оптимальному об’ємі, що надає можливість уникнути додаткового водного навантаження в пацієнтів із супутньою серцево-судинною патологією. В/в введення забезпечує високу концентрацію в плазмі, зумовлює швидке покращення мікроциркуляції та полегшення проявів ДПН. Рекомендована добова доза для дорослих становить 50 мл розчину для ін’єкцій (що відповідає 600 мг/добу ТК) в/в. Тривалість лікування складає 2-4 тиж.
Висновки
ДПН – поширене ускладнення ЦД, патогенез якого тісно пов’язаний з гіперглікемією, запаленням, метаболічними та мікросудинними порушеннями. ТК здатна впливати на більшість патогенетичних ланок, тому її застосування в лікуванні ДПН є важливою опцією. Потужні антиоксидантні, антигіперглікемічні та протизапальні властивості роблять її препаратом першого вибору для патогенетичного лікування ДПН.
Підготувала Людмила Суржко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (577), 2024 р
