22 вересня, 2024
Яким має бути генеричний метформін для лікування цукрового діабету 2 типу?
За даними Організації економічного співробітництва та розвитку (OECD, 2023), впродовж останніх десятиліть спостерігається стрімке зростання застосування фармацевтичних препаратів. Така тенденція зумовлена щоразу більшою потребою в ліках для терапії вікових і хронічних захворювань (цукровий діабет (ЦД), артеріальна гіпертензія, дисліпідемія тощо), а також змінами в підходах до лікування. Це чинить економічний тягар на пацієнтів і систему охорони здоров’я всіх країн світу й України зокрема. Країни OECD розглядають генерики та біосиміляри як можливість підвищити ефективність фармацевтичних витрат.
Фармацевтична галузь постійно розвивається; щороку багато нових лікарських засобів виходять на ринок. З їхньою появою з’являється альтернатива наявним методам лікування або можливість лікування захворювань, які раніше вважалися невиліковними. Водночас витрати на нові препарати можуть бути значними, що створює додаткове навантаження на бюджет охорони здоров’я та безпосередньо пацієнта. У 2021 р. обсяг роздрібного продажу лікарських засобів становив 1/6 всіх витрат на охорону здоров’я та третю за розміром статтю витрат у країнах OECD після видатків на стаціонарне й амбулаторне лікування (OECD, 2023).
Усі країни ОЕСD розглядають генерики та біосиміляри як можливість зменшення фармацевтичних витрат. Y. M. Liu і співавт. (2012) зазначають, що фінансовий стимул, зумовлений різницею цін на ліки, є основною рушійною силою переходу від фірмового препарату до його генеричного варіанту. Однак, окрім зниження вартості лікування, необхідно також ураховувати якість, ефективність та безпечність призначуваного генеричного препарату.
Різниця між оригінальним препаратом і генериком
Оригінальним називається раніше невідомий, тобто вперше створений та випущений на фармацевтичний ринок фірмою-розробником або патентовласником лікарський препарат (ЛП), який пройшов повний цикл доклінічних і клінічних випробувань і має патентний захист активних компонентів на певний період часу. В різних державах строк, протягом котрого інші виробники не мають права випускати препарати, що містять ці компоненти, зазвичай становить від 12 до 20 років.
За визначенням Європейської федерації асоціацій фармацевтичних виробників (EFPIA), відтворений ЛП – генерик, взаємозамінний з його патентованим аналогом, виведений на ринок після закінчення строку патентного захисту. Основною проблемою виведення генерика на ринок є документальне підтвердження його відповідності оригінальному ЛП за біоеквівалентністю як основний доказ того, що копія відповідає оригіналу за клінічною ефективністю й безпекою. Саме тому в розвинутих країнах існує практика умовного розподілу зареєстрованих генериків на 2 категорії: з доведеною терапевтичною еквівалентністю (категорія А) та без неї (категорія Б). У США така інформація публікується в спеціальному збірнику (Orange Book) із 1970 р. Генерик не проходить усіх стадій клінічних випробувань, він є доступнішим за ціною, але водночас не має бути менш ефективним і безпечним. Основна проблема порівняння генериків з оригінальним препаратом – гарантована взаємозамінність, яка, своєю чергою, базується на еквівалентності. Існує 3 типи еквівалентності, тісно пов’язані одна з одною: фармацевтична, фармакокінетична та фармакотерапевтична (Штриголь, 2012).
Фармацевтична еквівалентність означає, що в одиниці дозування лікарської форми (1 таблетці, капсулі, драже тощо) міститься однакова доза одного й того самого фармакологічно активного інгредієнта.
Фармакокінетична еквівалентність (біоеквівалентність), або ступінь схожості за фармакокінетичними параметрами фармацевтично еквівалентного препарату з референтним, означає, що оригінальний препарат і генерик однаково швидко створюють у тканинах організму аналогічні концентрації діючих речовин.
Клінічна еквівалентність визначається однаковою терапевтичною ефективністю та переносимістю порівнюваних препаратів.
Сьогодні підходи до доказу генеричності та біоеквівалентності в Україні повністю відповідають законодавству ЄС. Вимоги до генеричних лікарських засобів і доказу їхніх властивостей наведено в Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України № 426 у редакції наказу МОЗ України № 460 зі змінами, в настанові СТ-Н МОЗ України 42-7.3:2020 «Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності» від 6 листопада 2020 року й інших документах (Жукова, 2021).
Ставлення до генеричних препаратів
У 1990-х рр. існувала невизначеність щодо якості генеричних препаратів у результаті впровадження політики, яка спрощувала вимоги до їхнього затвердження для підвищення конкуренції серед генериків. Окрім того, скандали, пов’язані з підкупом органів контролю якості в США та Європі, ще більше ускладнили ситуацію (Hellström and Rudholm, 2010), не кажучи вже про те, що існували серйозні занепокоєння щодо низької прихильності до лікування і припинення приймання саме генеричних препаратів. Вважалося, що все це зумовить погіршення результатів лікування. Однак останнім часом дослідження показали, що невпевненість лікарів щодо якості генериків зменшилася, а впевненість щодо їхнього призначення зросла.
За останні два десятиліття спостерігалося збільшення кількості досліджень щодо генеричної заміни. За результатами деяких випробувань виявлено, що генерична заміна є економічно ефективною (Haas et al., 2005; Holmes et al., 2010), тоді як інші припустили, що генерики спричиняють збільшення витрат на медичну допомогу для певних захворювань (Helmers et al., 2010; Johnston et al., 2011). Основне занепокоєння стосовно призначення генериків полягає у тому, що швидкість і ступінь їхнього всмоктування й оригінальних препаратів можуть відрізнятися, що, своєю чергою, може вплинути на терапевтичну ефективність (Kesselheim et al., 2008). Крім того, ставлення хворого до генериків також впливає на прихильність до терапії, що може зумовити подвоєння доз, поганий комплаєнс або припинення терапії (Kalisch et al., 2008; Shrank et al., 2009). Також лікарі можуть вважати, що генеричний препарат не має такої високої якості та не є таким ефективним, як оригінальний, що становить певну перешкоду для їхнього призначення (Shrank et al., 2011).
Нещодавно в європейських країнах запровадили сувору сертифікацію генеричних препаратів, а також політику цінової конкуренції, що спричинило позитивніше ставлення до використання генериків (Duerden and Hughes, 2010; Andersson et al., 2007). Наприклад, у Тайвані та Австрії фармацевти відпускають ліки суворо за рецептом лікаря, вони не можуть самостійно замінити призначений препарат на його еквівалент або генерик. Така практика дозволяє лікарям контролювати бренд призначуваного препарату, при цьому в Люксембурзі фармацевти можуть самостійно змінювати оригінальний препарат на генеричний лише для певного переліку лікарських засобів (OECD, 2023). Отже, більшість досліджень щодо заміни оригінальних препаратів генериками зосереджено на ставленні лікарів, пацієнтів і фармацевтів, а також на біоеквівалентності генеричних препаратів. Клінічні результати після заміни оригінальних препаратів генеричними також були широко досліджені; все більше даних досліджень проливають світло на ефективність генеричних препаратів (Fujii et al., 2011). Проте залишаються сумніви щодо того, чи біоеквівалентність генеричних препаратів ідентична терапевтичній еквівалентності. Лише декілька досліджень зосереджено на терапевтичній ефективності генеричних препаратів різних виробників (Gilman et al., 1993).
ЦД і генерики
Сьогодні ЦД є глобальним тягарем для пацієнтів, їхніх сімей, а також системи охорони здоров’я країни загалом. Згідно з даними Атласу діабету Міжнародної діабетичної асоціації (IDF, 2021), на ЦД страждають 10,5% дорослого населення віком 20-79 років, причому майже половина з них навіть не підозрює, що вони живуть із цим захворюванням. Прогнози IDF свідчать про те, що до 2045 р. 1 із 8 дорослих (це ≈783 млн осіб) житиме з діабетом, що на 46% більше від сьогоднішніх показників. Така тенденція зумовлює підвищену потребу в протидіабетичних препаратах, а це, своєю чергою, збільшує фінансові витрати системи охорони здоров’я (OECD, 2023). Через високу вартість протидіабетичних препаратів існує потреба дослідити ринок генериків.
Метформін – препарат для лікування ЦД 2 типу, він знижує концентрацію глюкози в крові, не зумовлюючи явної гіпоглікемії, як інші пероральні протидіабетичні препарати (Wiernsperger and Bailey, 1999).
Численні дослідження демонструють біоеквівалентність генеричних препаратів метформіну, а також схожі терапевтичні ефекти порівняно з оригінальними препаратами (Paraponaris et al., 2004; Chua et al., 2010; Nsiantou et al., 2009).
Hui-Yin Chen і співавт. (2014) досліджували клінічні наслідки переходу з оригінального препарату метформіну на генеричні аналоги серед 280 пацієнтів із ЦД 2 типу, а також прихильність хворих до терапії та після заміни. Дослідження проводили в межах однієї лікарні, воно тривало з липня 2003 по липень 2008 року. На початку всім учасникам призначали оригінальний препарат метформіну Глюкофаж із його подальшою послідовною заміною на 4 генеричні препарати метформіну від різних виробників. Отже, дослідження було розподілено на 5 стадій залежно від призначуваного препарату.
Для контролю ЦД Американська діабетологічна асоціація (ADA, 2024) рекомендує орієнтуватися на концентрацію HbA1c. Кінцевий показник, який використовували для оцінки того, чи вплинула зміна бренду препарату на контроль глікемії, – концентрація глікованого гемоглобіну (HbA1c). Якщо рівень HbA1c виявився значно вищим серед пацієнтів, котрим призначали генерик, ніж серед тих, кому був призначений Глюкофаж, це могло б свідчити про те, що генерики не чинять такого самого терапевтичного ефекту, як фірмовий препарат.
Генерики різних виробників були біоеквівалентними оригінальному препарату; теоретично – клінічно еквівалентними. Зроблено припущення, що лікарям не слід змінювати дозування генеричного препарату під час переходу між брендами.
Результати
Під час дослідження рівні HbA1c зросли із 7,91 до 8,34 протягом усього періоду спостереження, при цьому після контролю показників пацієнта та із плином випробування виявлено, що зміна бренду не впливала на рівні HbA1c. Призначена добова доза метформіну була стабільною протягом усього періоду спостереження і становила ≈0,8 від визначеної добової дози. Незважаючи на те що прихильність виявилася вищою при застосуванні оригінального метформіну, ніж за використання 4 непатентованих марок, рівень прихильності до лікування в разі використання генериків серед хворих становив >0,8, що свідчить про досить високий його рівень й упевненість лікарів щодо ефективності генеричних препаратів.
Перехід між різними марками метформіну не спричинив жодного несприятливого впливу на рівні HbA1c пацієнтів. Отже, заміна оригінального метформіну на біоеквівалентний генеричний препарат є економічно ефективним підходом, який не чинить негативного впливу на якість догляду за хворими на діабет.
Отже, перевірений генеричний метформін має відповідати таким вимогам:
➡️ виготовлятися з якісної субстанції;
➡️ відповідати сучасним стандартам GMP (продукти мають чіткі специфікації на кожному етапі виробництва, процеси правильно задокументовані, є простими й послідовними; процедури із чіткими вказівками щодо проведення критичних процесів; приміщення чисті, обладнання постійно калібрується; особи, дотичні до виробництва, розуміють свою роль та відповідальність);
➡️ мати доведену біоеквівалентність оригінальному метформіну.
Довідка «ЗУ»
В Україні є генеричний метформін із доведеною біоеквівалентністю – це Метафора та Метафора-SR («Київський вітамінний завод»). Препарат виробляється з якісної субстанції Harman Finochem відповідно до GMP, має доведену біоеквівалентність натще та після їди. Метафора та Метафора-SR доступні кожному пацієнту із ЦД 2 типу, оскільки входять до державної програми «Доступні ліки». Метафора випускається в таблетках по 500, 850 та 1000 мг, Метафора-SR – в таблетках по 1000 мг, що дає можливість ураховувати індивідуальні потреби дозування для кожного хворого.
Підготувала Людмила Суржко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (577), 2024 р
