16 жовтня, 2024
Вплив Cimicifuga racemosa на функціональні зміни в гіпокампі під час менопаузи
Гормональні зміни, пов’язані з менопаузою, негативно впливають на фізичний, емоційний, психічний та соціальний стан жінок, проявляючись різноманітними неприємними симптомами. Менопаузальна гормональна терапія (МГТ) є лікуванням першої лінії таких проявів. Водночас її призначення чітко обмежене показаннями, наявністю протипоказань чи небажанням жінки використовувати гормональні препарати. Саме тому виникає потреба пошуку інших дієвих засобів. Негормональна терапія німецьким препаратом, що містить спеціальний стандартизований екстракт кореневищ Cimicifuga racemosa (CR) (Клімадинон®), є доведеною і обнадійливою альтернативою МГТ (Wuttke W. et al., 2003). Використання фітопрепаратів на основі CR має багаторічну історію, і наразі тривають дослідження щодо подальшого детального вивчення механізмів дії цього екстракту.
Під час менопаузи жінки відчувають різноманітні зміни свого фізичного та психічного стану, які є наслідком нейробіохімічних процесів, пов’язаних із дисфункцією яєчників. Такі зміни включають вазомоторні симптоми, порушення сну, тривожність, депресивні настрої та ін. (Monteleone et al., 2018).
Основні підходи до лікування менопаузальних симптомів
В уніфікованому клінічному протоколі «Менопаузальні порушення та інші розлади в перименопаузальному періоді» (наказ Міністерства охорони здоров’я України № 1039 від 17 червня 2022 року) зазначено про необхідність опитування всіх жінок віком ≥40 років щодо виявлення менопаузального синдрому й наявності супутніх захворювань.
До менопаузальних симптомів (МС) належать вазомоторні (припливи та пітливість); психоемоційні (перепади настрою, проблеми зі сном); урогенітальні (дискомфорт, сухість піхви); сексуальні розлади (знижене лібідо); симптоми з боку опорно-рухової системи (біль у суглобах і м’язах). На первинному етапі медичної допомоги до обов’язків лікаря входить надання рекомендацій щодо ведення здорового способу життя, регулярних фізичних навантажень, раціонального харчування та призначення негормональних лікарських засобів, тоді як МГТ проводиться після призначення і під наглядом акушера-гінеколога.
МГТ вважається першою лінією терапії МС (NAMS, 2022), оскільки вона штучно компенсує дефіцит статевих стероїдів. Незважаючи на очевидну ефективність такого підходу, наразі вже відомо, що рівні циркулювального периферичного естрогену не корелюють з вираженістю вазомоторних симптомів. Натомість темпи зниження та коливання естрогену зумовлюють дисбаланс рівнів серотоніну, норадреналіну й інших гормонів у центрі терморегуляції, що спричиняє розвиток вазомоторних симптомів і когнітивних порушень (Monteleone et al., 2018; Kundakovic et al., 2022).
Альтернативою може бути негормональне лікування природними засобами, серед яких найперспективнішим, імовірно, є CR. Спеціалізований екстракт Cimicifuga racemosa BNO 1055 на фармацевтичному ринку України представлений як активний компонент препарату Клімадинон® виробництва фармацевтичної компанії «Біонорика СЕ». Екстракти CR зареєстровані й представлені на ринку Німеччини з 1956 року, а наукові знання про цю лікарську рослину узагальнені в декількох монографіях, у т. ч. значною мірою в монографії Європейської наукової асоціації з фітотерапії (ESCOP, 2023), а також Комітету з рослинних лікарських препаратів Європейського агентства лікарських засобів (EMA CHMP, 2018).
В останньому документі зазначено, що препарати на основі CR, такі як Клімадинон®, можна використовувати для лікування менопаузальних скарг, як-от припливи та надмірне потовиділення. Такі висновки експертів ґрунтуються на усталеному застосуванні препаратів CR, а це означає наявність наукових доказів їхньої ефективності та безпечності при вищезазначених показаннях впродовж щонайменше 10 років у ЄС (≈20 клінічних досліджень за участю >6000 пацієнтів) (EMA CHMP, 2018).
З огляду на підтверджену ефективність та задовільний профіль безпеки препарат на основі екстракту кореневищ CR може використовуватися замість МГТ, зокрема серед жінок із підвищеним ризиком тромбозу (Kapur P. et al., 2010; Nappi R.E. et al., 2005; Mohammad-Alizadeh-Charandabi S. et al., 2013; Rostock M. et al., 2011).
Декілька десятиліть тому вважалося, що механізм дії CR полягає у невибірковій органній гормональній передачі сигналів через рецептори естрогену. Зараз відомо, що CR не чинить естрогенного ефекту, опосередкованого через рецептори естрогену, а механізм його дії є дещо складнішим та обумовлений різними патогенетичними ланками (Nicken et al., 2019; Stute et al., 2022). CR зв’язується із серотоніновими, допаміновими, ГАМК- і μ-опіоїдними рецепторами мозку, що зумовлює активацію опосередкованих рецепторів функціонального відновлення (Burdette et al., 2003; Rhyu et al., 2006).
Механізм дії СR: результати новітніх досліджень на генному рівні
Виникнення припливів у менопаузальний період є результатом фазової та синхронної гіперактивації гіпоталамічних структур, що зумовлено розбалансованим вивільненням нейромедіаторів на тлі дефіциту естрогенів. У дослідженнях продемонстровано, що екстракт CR BNO 1055 (Клімадинон®) містить речовини, які зв’язуються з рецепторами допаміну, норадреналіну й серотоніну (5-гідрокситриптамін), а також ГАМК-ергічні сполуки (Wuttke W. et al., 2015). Саме наявність в екстрактах СR речовин із нейромедіатороподібними властивостями може пояснювати ефективність СR у полегшенні клімактеричних скарг.
Дослідження останніх років свідчать, що дія екстрактів CR може компенсувати індуковані оваріоектомією зміни експресії генів у гіпоталамусі й особливо в гіпокампі експериментальних тварин (Stute et al., 2022).
Так, щоб зрозуміти механізм змін, котрі відбуваються в мозку при зниженні рівня естрогенів і на тлі подальшого призначення екстракту CR, дослідники об’єднали результати пілотного дослідження (Stute P. et al., 2022) із сучасними даними та спробували екстраполювати цю інформацію на організм людини під час менопаузального переходу й адаптації (Stute P., Henneicke-von Zepelin et al., 2024).
Основна увага дослідників зосереджувалася на двох важливих ділянках мозку, котрі беруть участь у функціях, що, як відомо, страждають під впливом гормональних коливань, а саме на гіпоталамусі та гіпокампі. Гіпоталамус – найважливіший центр управління вегетативною нервовою системою, що об’єднує нервову й ендокринну системи, а також контролює гіпофіз, який виділяє гормони, котрі регулюють різні автономні функції організму, як-от температура тіла, сон, циркадний ритм, водно-електролітний/енергетичний баланс, сексуальна/емоційна функції (Wang et al., 2022).
Дослідники застосовували багатоцільовий підхід, характерний для сучасної системної біології: CR містить безліч речовин, які, своєю чергою, здатні модулювати набір генів. Для розкриття механізмів дії CR використали аналіз на платформі GSEA, за допомогою котрого визначали компенсовані призначенням CR зміни експресії генів, зумовлені оваріоектомією (Stute P., Henneicke-von Zepelin et al., 2024).
Так, детальний аналіз GSEA-зразків гіпокампа дозволив визначити деякі зміни / патогенетичні ланцюги, опосередковані впливом CR, що зумовлюють найбільший інтерес: позитивна регуляція артеріального тиску, вазоконстрикції, гормонів, харчової поведінки, запальної відповіді, відповіді на інсулін, орексигенного нейропептиду QRFP/P518 (Stute P. et al., 2022). Компенсація або надкомпенсація естрогенодефіциту при застосуванні CR (особливо в гіпокампі) продемонстрована на таких генах-мішенях: AVPR1A, GAL, CALCA, HCRT і PNOC.
AVPR1A – рецептор для аргінін-вазопресину (AVP) та окситоцину. AVP є основним регулятором водного балансу в організмі та одним із генів-мішеней, який, як припускають, відіграє потенційну роль у патогенезі клімактеричного синдрому (Wang W. et al., 2022).
GAL кодує білок галанін, концентрація якого в сироватці крові пов’язана з тяжкістю клімактеричного синдрому і зменшується на тлі CR (Słopien R. et al., 2004; Stute P. et al., 2022).
CALCA також відомий як пептид, пов’язаний із геном кальцитоніну (CGRP). Різке вивільнення CGRP асоціюється з виникненням менопаузальних припливів і може корегуватися призначенням МГТ (Valentini A. et al., 1996). У дослідженні P. Stute та співавт. (2022) встановлено компенсувальний вплив CR на індуковані естрогенодефіцитом зміни експресії гена CALCA в гіпокампі.
HCRT кодує білок-попередник нейропептидів, орексин А та В, що регулюють сон, збудження, а також здатні відігравати певну роль у харчовій поведінці, метаболізмі, гомеостазі. Вищі рівні орексину А в плазмі крові пов’язані з несприятливим пливом на глюкозний, ліпідний профіль, рівень артеріального тиску, індекс маси тіла. В дослідженні P. Stute (2022) встановлено, що на тлі прийому CR відбувалася нормалізація рівня експресії HCRT, спричиненої естрогенодефіцитом, до нормального рівня.
PNOC кодує ноцицептин, який індукує підвищену больову чутливість, а також бере участь у процесах терморегуляції. Під час проведення дослідження встановлено, що зміни експресії генів унаслідок естрогенодефіциту були компенсовані на тлі застосування CR (Lecture et D.M.G., 2016).
З огляду на наявну інформацію щодо аналізу експресії генів і дані наукової літератури науковці спробували намалювати картину менопаузи, де стає очевидним чіткий причинно-наслідковий ланцюжок (Stute P., Henneicke-von Zepelin et al., 2024). Зниження рівня естрогену зумовлює дисфункцію центру навчання і пам’яті гіпокампа, про що свідчить зміна профілів експресії декількох генів. Здатність реагувати на температурні подразники більше не функціонує у звичний спосіб, оскільки вивчена реакція на регулювання температури дає збій, отже, виникають припливи.
Симптоми менопаузи можна зменшити або шляхом компенсації дефіциту гормонів, або шляхом швидшої адаптації до нових умов (це схоже на людину, в якої вкоротилися ноги, отже, вона спотикається). Поступове вкорочення не зумовить спотикання так, як ампутація. Постраждала людина знову вчиться ходити за допомогою протезів (еквівалент МГТ) або за регулювання довжини кроку (еквівалент CR). Клінічний досвід свідчить про те, що деякі жінки мають труднощі з регулюванням температури не лише в менопаузі; інші навчилися швидше адаптуватися до фізичних та емоційних МС, наприклад, за допомогою фізичних вправ і когнітивної терапії (Yu et al., 2012; Green et al., 2013). У процесі адаптації до гормональних змін організм налаштовує нові механізми реагування; це зазвичай потребує певного часу, а от застосування препаратів, які містять спеціальний екстракт CR, таких як Клімадинон®, полегшує наявні труднощі.
Висновки
Коливання рівня естрогенів під час овуляції або менопаузи в жінок пов’язані зі змінами в центрах регуляції (особливо в гіпокампі), що спричиняє вегетативні прояви, розвиток депресії, тривоги. Застосування CR здатне повернути ці процеси назад. Експресія генів, що відповідають за кров’яний тиск, метаболізм, гомеостаз, регуляцію настрою, нейроендокринну модуляцію, терморегуляцію, регуляцію сну і збудження, а також за навчання, пам’ять, пізнання, порушуються при дефіциті естрогенів, а нормалізуються під впливом CR у гіпокампі, який є ключовим органом у процесах менопаузального переходу й адаптації.
У клінічному протоколі «Менопаузальні порушення та інші розлади в перименопаузальному періоді» в розділі про негормональне медикаментозне лікування зазначено, що лікарські засоби на основі CR, до яких належить Клімадинон®, – найширше вивчені та є найефективнішими фітофармацевтичними препаратами для терапії МС.
Довідка «ЗУ»
На фармацевтичному ринку України екстракт CR представлений у двох лікарських формах: Клімадинон® краплі оральні та Клімадинон® таблетки, вкриті оболонкою, виробництва компанії «Біонорика» (Німеччина). Він може бути рекомендований як засіб першої лінії для проведення негормональної терапії, оскільки не має естрогенних властивостей та істотно знижує вираженість вазомоторних симптомів. Клімадинон® не впливає на фактори згортання крові, тому безпечний для жінок зі схильністю до тромбозів.
Підготувала Людмила Суржко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (578), 2024 р
