16 жовтня, 2024
Інноваційна стабільність. Мітрен у тривалому лікуванні ендометріозу
За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, ендометріоз уражає ≈10% (190 млн) жінок у всьому світі. Повністю вилікувати ендометріоз станом на зараз неможливо, тому всі втручання спрямовані лише на контроль симптомів (WHO, 2023). Поширеність ендометріозу щороку зростає; ця хвороба посідає одне із провідних місць у структурі неплідності, оскільки неплідність спостерігається в 40% жінок з ендометріозом (Tang M. et al., 2023).
Відповідно до рекомендацій Національного інституту здоров’я та удосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE), оновлених у 2024 р., ендометріоз може бути довготривалим патологічним станом, який має значущий фізичний, психологічний, сексуальний та соціальний вплив, може погіршувати якість життя й бути причиною субфертильності. Вагомою проблемою жінок з ендометріозом є відтерміноване встановлення діагнозу: між появою перших симптомів і підтвердженням ендометріозу минає зазвичай 4-10 років. Поясненням цього є не лише діагностичні помилки лікарів, а й те, що значна кількість жінок вважає тазовий біль нормою.
В лікуванні ендометріозу застосовуються аналгетики (парацетамол та/або нестероїдні протизапальні препарати), нейромодулятори і гормональні засоби. Жінкам із підтвердженим ендометріозом або з підозрою на нього слід пояснити, що гормональна терапія здатна зменшити біль і не чинить стійкого несприятливого впливу на фертильність згодом (NICE, 2024).
Застосування дієногесту в лікуванні ендометріозу
Першу лінію терапії ендометріозу становлять прогестини, зокрема препарат IV покоління, похідне 19-нортестостерону – дієногест (Мітрен, «Фармліга», Іспанія), якому притаманна низка переваг над комбінованими гормональними контрацептивами (Murji A. et al., 2020; Casper R.F. et al., 2017). Механізм дії дієногесту полягає у високоселективному зв’язуванні з прогестероновими рецепторами, отже, й пригніченні секреції гонадотропінів і реалізації антипроліферативної та протизапальної дії (Schindler A.E. et al., 2011; Barra F. et al., 2018). Дієногесту притаманні висока селективність та афінність до цільових рецепторів, тому поряд із прогестероновою активністю цей препарат також є антагоністом активності андрогенів й інгібітором секреції гонадотропінів, однак не має глюкокортикоїдної чи мінералокортикоїдної активності (Muzii L. et al., 2023). Дієногест пригнічує овуляцію, інгібує вироблення естрогенів за рахунок пригнічення утворення фолікулів, протидіє диференціації та росту клітин ендометрію і безпосередньо гальмує продукцію цитокінів (Harada T. et al., 2022).
Клінічні дослідження дієногесту: ефективне усунення симптомів і відмінна прихильність до лікування
2-річне лікування дієногестом (2 мг/добу) зменшувало інтенсивність больового синдрому, покращувало якість життя та сексуальну функцію в жінок із хронічним тазовим болем, асоційованим з ендометріозом (Caruso S. et al., 2019). Аналогічно в проспективному неінтервенційному дослідженні ENVISIOeN лікування дієногестом покращувало якість життя учасниць та зменшувало тазовий біль уже через 6 міс лікування. Зменшення вираженості симптоматики ендометріозу спостерігали >80% учасниць випробування (Techatraisak K. et al., 2022).
У дослідженні F. La Torre та співавт. (2024) через 12 міс із моменту призначення 81% жінок продовжували лікування дієногестом, що є свідченням відмінних показників комплаєнсу. Учасниці, які отримували дієногест, спостерігали достовірне зменшення дисменореї, диспареунії, дишезії, дизурії та хронічного тазового болю (рис.).
Рис. Динаміка різних видів асоційованого з ендометріозом тазового болю за візуально-аналоговою шкалою (середнє значення ± стандартне відхилення)
Зменшення болю спостерігалося в жінок з усіма фенотипами ендометріозу. Через 36 міс із моменту призначення дієногесту прихильність становила 73%, що теж є досить високим показником. Хоча в частки жінок і спостерігалися незначні або помірні побічні ефекти (знижений статевий потяг, вагінальна сухість, розлади настрою, головний біль тощо), учасниці зазвичай не відмовлялися від прийому дієногесту через виражене зниження асоційованого з ендометріозом тазового болю.
Дієногесту притаманна зіставна з показниками агоністів гонадотропного гормона аналгетична ефективність на тлі меншої кількості побічних ефектів, зумовлених гіпоестрогенією. Важливо, що дієногест лише помірно знижує продукцію естрадіолу, підтримуючи рівень останнього в межах терапевтичного вікна, що дозволяє досягти антипроліферативного ефекту без симптомів естрогенодефіциту (Lee J. et al., 2023). Як післяопераційна фармакотерапія дієногест має перевагу над агоністами гонадотропного гормона, оскільки лікування дієногестом учетверо рідше асоціюється з рецидивуванням хвороби. Інші клінічні дослідження також підтвердили, що дієногесту притаманні краща прихильність до лікування, менша кількість побічних ефектів і ліпша переносимість терапії (Tang M. et al., 2023). Ефективність дієногесту як підтримувального лікування після оперативного втручання підтвердив і метааналіз Y. Liu та співавт. (2021), який включав ≈1,5 тис. пацієнтів. Постхірургічна фармакотерапія є дуже актуальним питанням, оскільки частка рецидивування впродовж 5 років після хірургічного втручання становить до 50% (Zakhari A. et al., 2021).
Варто зауважити таке: оскільки ендометріоз та асоційований із ним біль значно погіршують працездатність жінок, проактивне лікування цього стану дієногестом є фармакоекономічно доцільним (Arakawa I. et al., 2018).
Клінічний випадок застосування дієногесту
В жінки віком 38 років було виявлено глибокий ендометріозний вузол сечового міхура діаметром 3,3 см, природу якого підтверджено візуалізаційними методами та цистоскопічною резекцією. Ультразвукове дослідження також виявило утворення схожої структури діаметром 2,6 см у задньому склепінні піхви. Пацієнтка скаржилася на незначну дисменорею, дизурію та гематурію. Невдовзі після звернення до лікаря хвора завагітніла та через 3 міс після пологів їй було запропоновано хірургічне лікування, від якого вона відмовилася на користь фармакотерапії. Було розпочато лікування дієногестом у дозі 2 мг/добу; через 16 міс лікування спостерігалося зменшення розміру вузла в сечовому міхурі на >50% (до лікування: 3,3×3,0×2,7 см, об’єм 13,9 см3; після лікування: 2,8×2,3×1,0 см, об’єм 6,4 см3). Утворення в ділянці склепіння піхви також зменшився в розмірі (до лікування: 2,0×2,6×1,4 см, об’єм 3,8 см3; після лікування: 1,1×1,4×0,5 см, об’єм 0,40 см3). Протягом лікування симптоми зникли; побічних реакцій на лікування дієногестом не спостерігалося. Отже, дієногест може бути одним із варіантів фармакотерапії глибокого ендометріозу в молодих жінок, особливо якщо пацієнтка відмовляється від хірургічного лікування (Agarwal S. et al., 2014).
Інноваційні технології виробництва Мітрену
Для лікарських засобів, котрі використовуються для тривалого лікування хронічних захворювань, як-от ендометріоз, особливо важливим є уникнення коливань рівня активної речовини, оскільки зменшення цього показника асоціюється зі зниженням ефективності, а збільшення – з підвищенням ризику побічних ефектів. Отже, ефективний контроль над симптомами ендометріозу здатна забезпечити лише стабільна концентрація дієногесту в сироватці крові.
Для створення гомогенної системи «активна лікарська речовина – кров» важливе значення має розчинність, яка залежить від багатьох параметрів, зокрема кількості та концентрації розчинника, розміру частинок активної речовини тощо. Пероральні препарати, представлені в твердих лікарських формах, спочатку розпадаються на дрібні частинки, з яких вивільняються молекули активного інгредієнта, проникаючи через кишковий бар’єр. З огляду на те що всі рідини тіла мають водну основу, для досягнення належної концентрації діючої речовини в крові, отже, й реалізації терапевтичного ефекту необхідна висока водорозчинність. Якщо молекулі препарату притаманна низька водорозчинність, вона не розчиняється в рідинах шлунково-кишкового тракту, не проникає до кровообігу. Отже, біодоступність безпосередньо залежить від водорозчинності. Низька біодоступність низькорозчинних препаратів нерідко підвищує вартість кінцевого засобу, оскільки для досягнення результату необхідні високі дози. Крім того, в разі підвищення доз постає питання токсичності (Kumari L. et al., 2023).
Стандартними підходами до збільшення розчинності є зменшення розміру частинок, дисперсія твердої речовини, технологія суперкритичної рідини, застосування додаткових підсилювачів пенетрації активних компонентів через слизову оболонку травного тракту, кріогенна технологія тощо (Kumari L. et al., 2023). З метою створення малих частинок дієногесту застосовується мікронізація – процес, який передбачає зменшення розміру твердих частинок лікарського засобу до десятка мікрон (зазвичай за допомогою рідинної енергії або повітряно-струменевого млина). Механічна мікронізація є простою, дієвою та фармакоекономічно доцільною, тому цей метод – ключовий спосіб покращення біодоступності для пероральних препаратів. Мікронізація дієногесту до діаметра частинок 15-50 мкм значно підвищує швидкість його розчинення протягом перших 30 хв порівняно з немікронізованим матеріалом. Мікронізована субстанція забезпечує поліпшення біодоступності та оптимальний терапевтичний ефект (Olusanmi D. et al., 2014; Pankaj P. et al., 2011). Швидше розчинення, своєю чергою, обумовлює покращення абсорбції дієногесту, підвищення його біодоступності та вираженішу терапевтичну дію.
Порівняння Мітрену з таблетками дієногесту інших виробників продемонструвало, що Мітрену притаманний середній розмір кристалітів дієногесту в межах 27 нм, що є відносно невеликим порівняно з іншими зразками (19-38 нм). Такий розмір кристалітів Мітрену може сприяти кращій розчинності й абсорбції, оскільки малі кристаліти мають більшу площу поверхні відносно їхнього об’єму, що може покращити розчинність та біодоступність дієногесту. Своєю чергою, кристаліти лактози моногідрату в Мітрені мали розмір 30 нм, що є оптимальним для забезпечення стабільного вивільнення препарату. Важливо, що на відміну від деяких інших зразків Мітрен не містить тальку чи целюлози, які можуть вплинути на такі механічні властивості таблеток, як твердість і розчинність, погіршуючи в такий спосіб прогнозованість відповіді на лікування. Автори дослідження дійшли висновку, що однорідність кристалічних фаз і відсутність додаткових компонентів роблять Мітрен оптимальним для тривалого клінічного застосування, де надважливе значення мають висока стабільність і передбачуваність ефекту, а також мінімізація варіабельності відповіді на препарат («Науково-технологічний комплекс «Інститут монокристалів», м. Харків, 2023).
Стабільна відповідь на лікування Мітреном зумовлює не лише усунення клінічних симптомів ендометріозу та покращення якості життя, а й зниження ризику побічних ефектів і поліпшення прихильності лікування, яка є ключовою для терапії хронічних захворювань.
Висновки
Мітрен («Фармліга», Іспанія) – надійний вибір для тривалого лікування ендометріозу, оскільки реалізує усі переваги дієногесту. Мікронізація часточок активної речовини в Мітрені до середнього розміру 27 нм забезпечує цьому препарату хороші показники розчинності та абсорбції, а також стабільну передбачувану відповідь на лікування. Прогнозованість терапевтичного ефекту є вагомою перевагою як для лікаря, так і для пацієнток, оскільки забезпечує мінімальну кількість побічних ефектів та довготривалий контроль над симптомами ендометріозу. Тривале лікування дієногестом (Мітреном; >15 міс) є ефективною та добре переносимою альтернативою або доповненням хірургічного втручання і має низку переваг над комбінованими гормональними контрацептивами. Безумовно, лікування має відповідати чинним рекомендаціям та індивідуально підбиратися для кожного окремого випадку (Murji A. et al., 2019).
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (578), 2024 р
