10 серпня, 2022
Порівняльна оцінка апіксабану та ривароксабану щодо розвитку великих ішемічних або геморагічних подій у пацієнтів із фібриляцією передсердь
Фібриляція передсердь (ФП) підвищує ризик розвитку інсульту в п’ять разів і вважається причиною 15% усіх епізодів. Антикоагулянтна терапія для запобігання виникненню ішемічних подій є важливим аспектом лікування цього хронічного захворювання. Апіксабан та ривароксабан – найчастіше призначувані пероральні антикоагулянти для профілактики ішемічного інсульту в пацієнтів із ФП. W.A. Ray et al. виконали дослідження з метою оцінити великі ішемічні та геморагічні події у хворих на ФП, які приймали ці препарати. Отримані результати опубліковані у виданні JAMA (2021; 326 (23): 2395‑2404).
Прямі оральні антикоагулянти (ПОАК) мають переваги перед антагоністами вітаміну К у пацієнтів із ФП, адже відрізняються більш передбачуваною фармакокінетикою, простішим використанням та ліпшими клінічними результатами (January et al., 2019). Апіксабан і ривароксабан є прямими інгібіторами активованого фактора Xа і мають порівнянний період напіввиведення, але також характеризуються відмінностями у клінічних результатах (Gong, Kim, 2013). Щоб мати вичерпне уявлення про вплив тривалої антикоагулянтної терапії цими препаратами для профілактики інсульту в пацієнтів із ФП, W.A. Ray et al. (2021) провели дослідження з метою оцінки ризику й частоти великих ішемічних і геморагічних подій.
Матеріали й методи дослідження
Критерії включення та спостереження за пацієнтами
У дослідження увійшов 581 451 пацієнт із ФП, що розпочав лікування ПОАК (353 879 – апіксабаном та 227 572 – ривароксабаном). Середній вік учасників становив 77 років (50,2% – жінки), 23,1% отримували знижену дозу антикоагулянтів.
Когорта пацієнтів складалася з користувачів програмою медичного страхування Medicare віком ≥65 років (Graham et al., 2016). Учасники повинні були надати всі демографічні дані та мати виписаний рецепт лікаря на апіксабан або ривароксабан у стандартній (5 мг двічі на день для апіксабану та 20 мг/добу для ривароксабану) або зниженій (2,5 мг двічі на день для апіксабану та 15 мг/добу для ривароксабану) дозах для лікування ФП за період 2013‑2018 рр. Зменшену дозу було призначено хворим із клінічними характеристиками, що могли вплинути на підвищення концентрації препаратів у плазмі крові (Zimetbaum, 2017).
До дослідження були включені:
- Хворі з підтвердженим діагнозом ФП / тріпотіння передсердь упродовж останніх 90 днів та без проявів, які могли викликати розвиток зворотної ФП за останні 30 днів.
- Учасники, що не мали приймати альтернативні пероральні антикоагулянти за показаннями, не перенесли інсульт чи не були госпіталізовані через кровотечу протягом останніх 30 днів.
- Пацієнти, які не страждали на невиліковну патологію, не перебували на довгостроковій терапії, не мали стенозу мітрального клапана або тяжкого хронічного захворювання нирок (стадії 4, 5 або термінальна).
- Особи із заміною серцевого клапана (ПОАК є варіантом лікування для хворих із біологічними, але не механічними, протезами).
Причини завершення спостереження за хворими: перерва у прийманні антикоагулянтів ˃30 днів; виписаний рецепт на інший антикоагулянт; зміна дози антикоагулянту; розвиток хронічної хвороби нирок 4, 5 або термінальної стадії; настання строку завершення дослідження (30 листопада 2018 р. або через 4 роки після початку застосування антикоагулянтів); припинення користування програмою Medicare; досягнення будь-якого клінічного результату; смерть.
Оцінка результатів
Первинними результатами дослідження були: ішемічний/геморагічний інсульт, системна емболія, інші інтракраніальні й фатальні екстракраніальні кровотечі (смерть протягом 30 днів від початку кровотечі) (Sherwood et al., 2015; Graham et al., 2019). Вторинні результати включали: нефатальні екстракраніальні кровотечі та загальну смертність, яка передбачала виникнення фатальних ішемічних або геморагічних подій (смерть упродовж 30 днів від початку інсульту) та інші летальні випадки під час спостереження.
Статистичний аналіз
Скорегований ризик клінічних наслідків оцінювали за допомогою показника відносного ризику. Для аналізу різниці у частоті подій при лікуванні апіксабаном та ривароксабаном було використано розподіл Пуассона (Allison, 2010). Зазначені показники розраховували для пацієнтів залежно від дози. Усі статистичні аналізи були виконані за допомогою програми SAS, версії 9.4 (SAS Institute). Статистичну значущість визначали як 95% довірчі інтервали (ДІ).
Результати дослідження
Первинні наслідки
Під час спостереження було зареєстровано 6946 великих серцево-судинних подій: 3807 ішемічних і 3139 геморагічних. Ризик первинних наслідків був вищим у групі ривароксабану порівняно з апіксабаном зі скорегованими показниками 16,1 і 13,4 на 1 тис. людино-років відповідно (таблиця). Зокрема, у пацієнтів, які приймали ривароксабан, мала місце більша ймовірність як серйозних ішемічних (скорегована частота – 8,6 vs 7,6 на 1 тис. людино-років), так і геморагічних інсультів (7,5 vs 5,9 на 1 тис. людино-років). Також на тлі лікування ривароксабаном спостерігався підвищений ризик розвитку ішемічних (скорегована частота – 8,3 vs 7,2 на 1 тис. людино-років), геморагічних подій (2,5 vs 1,7 на 1 тис. людино-років) і фатальних екстракраніальних кровотеч (1,4 vs 1,0 на 1 тис. людино-років).
Вторинні наслідки
Хворі, які отримували ривароксабан, мали підвищений ризик вторинних наслідків (таблиця). Ймовірність виникнення нефатальних екстракраніальних кровотеч у групі ривароксабану була більшою, ніж на тлі терапії апіксабаном (39,7 vs 18,5 на 1000 людино-років), включно з ризиком кровотечі з боку шлунково-кишкового тракту (35,2 vs 16,3 на 1 тис. людино-років).
Нескорегований рівень загальної смертності при застосуванні ривароксабану був нижчим, ніж на апіксабані (39,2 vs 45,3 на 1 тис. людино-років). Проте після корегування показника у групі ривароксабану було виявлене збільшення загальної летальності (44,2 vs 41,0 на 1 тис. людино-років), зокрема ризику розвитку фатальних ішемічних або геморагічних подій (4,5 vs 3,3 на 1 тис. людино-років).
Оцінка результатів залежно від дозування
ПОАК у знижених дозах отримували 23% пацієнтів у кожній групі. Хворі на лікуванні препаратами у знижених порівняно зі стандартними дозами були старшого віку (82,8 vs 75,2 років), переважно жіночої статі (62,8 vs 46,4%), а також мали вищу частоту інших факторів ризику інсульту (середній бал за шкалою CHA2DS2-VASc – 5,0 vs 4,1) і кровотеч.
У пацієнтів, які отримували ривароксабан у меншій дозі, спостерігався підвищений ризик первинних наслідків (скорегований показник – 27,4 vs 21,0 на 1 тис. людино-років), зокрема ішемічних/геморагічних подій. На додачу, хворі цієї групи мали більшу ймовірність нефатальних екстракраніальних кровотеч, тоді як загальна смертність серед пацієнтів на ривароксабані й апіксабані у знижених дозах істотно не відрізнялася.
В учасників, які приймали ривароксабан у стандартній дозі, було відзначено підвищений ризик первинних наслідків (скорегований показник – 13,2 vs 11,4 на 1 тис. людино-років) та великих геморагічних подій. Своєю чергою ймовірність серйозних ішемічних подій значно не зростала. Також пацієнти даної групи мали підвищений ризик як нефатальних екстракраніальних кровотеч, так і загальної смертності.
Обговорення
У ретроспективному когортному дослідженні W.A. Ray et al. (2021) за участю пацієнтів віком ≥65 років із ФП початок антикоагулянтної терапії ривароксабаном асоціювався зі значно вищим ризиком великих ішемічних або геморагічних подій порівняно з апіксабаном. Незважаючи на дані, доступні з попередніх випробувань щодо порівняльної ефективності ривароксабану й апіксабану при ФП, у цій роботі вдалося отримати докази, важливі для клінічної практики (Graham et al., 2019; Lip et al., 2018).
По-перше, у дослідження було включено більшу когорту пацієнтів на початковому лікуванні апіксабаном чи ривароксабаном, ніж у попередніх роботах, що дозволило точніше визначити кількість нечастих, але клінічно важливих наслідків, таких як фатальні екстракраніальні кровотечі. До того ж вибірка складалася з осіб віком ≥65 років, які мають вищу частоту ФП та більший ризик серйозних ішемічних або геморагічних подій (Go et al., 2001; Lowenstern et al., 2018).
По-друге, у дослідженні взяли участь хворі, які отримували оцінювані препарати у знижених дозах, на відміну від інших робіт (Graham et al., 2019; Fralick et al., 2020). Кількість великих ішемічних або геморагічних подій виявилася більшою в осіб, які приймали ривароксабан у будь-якому дозуванні, при цьому підвищення ризику було найвиразнішим у пацієнтів на зниженій дозі.
По-третє, основним результатом дослідження була комплексна оцінка користі та шкоди антикоагулянтної терапії у пацієнтів із ФП. Так, дані попередніх випробувань щодо клінічної важливості нефатальних гастроінтестинальних або інших екстракраніальних кровотеч порівняно з інсультом чи іншими інтракраніальними кровотечами були суперечливими (Eikelboom et al., 2013). Своєю чергою геморагічні події в межах первинних наслідків у дослідженні, що розглядається, включали лише фатальні екстракраніальні кровотечі, що дозволило визначити клінічний ефект при виборі антикоагулянту.
Висновки
Серед осіб віком ≥65 років відзначено вищу частоту ФП та більший ризик серйозних ішемічних чи геморагічних подій. За результатами дослідження W.A. Ray et al. (2021), лікування ривароксабаном хворих на ФП даної вікової групи асоційоване зі значно вищим ризиком великих ішемічних або геморагічних подій порівняно з апіксабаном. Отримані дані підкреслюють важливість правильного вибору антикоагулянтів у зазначеній популяції хворих.
Підготувала Олена Коробка
Статтю надруковано за підтримки компанії «Пфайзер»
PP-ELI-UKR-0193
