2 грудня, 2020
Симпатичний овердрайв як глобальна проблема серцево‑судинних захворювань
22-25 вересня відбувся ХХІ Національний конгрес кардіологів, який включав низку науково-практичних симпозіумів, присвячених окремим аспектам кардіології. Хоча захід відбувався в онлайн-режимі, він традиційно охоплював широкий спектр кардіологічних, споріднених і коморбідних патологічних станів та зацікавив слухачів усіх відповідних профілів: від сімейних лікарів до інтервенційних кардіологів. Неабияку популярність серед учасників конгресу мав сателітний симпозіум компанії «Асіно», присвячений ролі симпатичної гіперактивації в розвитку та прогресуванні кардіоваскулярної патології.
На початку своєї доповіді завідувач відділення симптоматичних гіпертензій ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. академіка М. Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), професор кафедри кардіології та функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, доктор медичних наук Юрій Миколайович Сіренко звернув увагу на значні показники смертності від серцево-судинних захворювань (ССЗ) в Україні, що залишаються одними з найвищих у Європі та світі. Відомими факторами ризику ССЗ є артеріальна гіпертензія (АГ), дисліпідемія та інші метаболічні порушення (гіперглікемія, підвищення рівня сечової кислоти), малорухливий спосіб життя, харчові звички з надмірним уживанням тваринних жирів тощо. Але це далеко не всі фактори серцево-судинного ризику. Сьогодні відомо, що на серцево-судинну захворюваність та смертність значною мірою впливає стан симпатичної нервової системи (СНС).
Симпатичний овердрайв – це та ситуація, коли СНС, яка є регулятором багатьох метаболічних реакцій в організмі, тривалий час працює у режимі перенавантаження. Підвищена активність СНС зумовлює підвищення в’язкості крові, збільшення судинного тонусу, зміни у структурі судинної стінки та здатність судин до вазодилатації, зміни в роботі серця, зокрема здатність його повноцінного розслаблення в період діастоли (діастолічна дисфункція), зростання показників артеріального тиску (АТ), збільшення інсулінорезистентності, підвищення апетиту тощо.
Описані зміни сприяють прогресуванню атеросклерозу, спричиняють порушення функції серця та збільшують частоту аритмій. Тривала симпатикотонія є однією з поширених причин раптової смерті.
До факторів, що сприяють значному підвищенню симпатичного тонусу, належать куріння, надмірна маса тіла й ожиріння (особливо за центральним типом), цукровий діабет 2 типу (гіперінсулінемія зумовлює стимуляцію синтезу норадреналіну та стимуляцію симпатоадреналової системи), психологічний стрес. В умовах пандемії COVID‑19 вагомими факторами симпатичної активації можуть бути тривала самоізоляція з позбавленням звичних соціальних контактів і страх зараження коронавірусом.
Симпатичний овердрайв й опосередковане ним підвищення частоти серцевих скорочень (ЧСС) тісно пов’язані з рівнем смертності від ССЗ. На сьогодні ЧСС вважається інтегральним показником, що чітко корелює з кардіоваскулярною смертністю.
За даними Фрамінгемського дослідження (довготривале проспективне випробування ССЗ), пацієнти з АГ і високою ЧСС (>84 уд./хв) мали вдвічі більший ризик розвитку серцево-судинних ускладнень порівняно із хворими на АГ з нормальними показниками ЧСС, серцево-судинної й загальної смертності.
В пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС) ЧСС >70 уд./хв асоціювалася зі збільшенням ризику виникнення серцево-судинних ускладнень на 40%.
У дослідженні MESA зростання ЧСС асоціювалося зі збільшенням ризику розвитку хронічної серцевої недостатності (ХСН) зі зниженою систолічною функцією серця.
Коригувати ЧСС можна за допомогою недигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів (верапаміл, дилтіазем), β-адреноблокаторів без внутрішньої симпатоміметичної активності, інгібіторів If-каналів (івабрадин). Із цього переліку препаратів найефективнішими у зниженні гіперсимпатикотонії та пов’язаної з нею ЧСС є β-адреноблокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності, про що свідчать дані клінічних досліджень. Саме цей клас препаратів (завдяки можливості впливати на досить велику кількість факторів серцево-судинного континууму) здатен ефективно пригнічувати прогресування ІХС і знижувати ризик серцево-судинних ускладнень у таких пацієнтів.
Науковий керівник відділу аритмій серця ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. академіка М. Д. Стражеска» НАМН України», доктор медичних наук, професор Олег Сергійович Сичов звернув увагу, що симпатична гіперактивація запускає низку патогенетичних процесів, які спричиняють розвиток серцево-судинних ускладнень. Так, тривала симпатикотонія зменшує резервні можливості міокарда, знижує скоротливість кардіоміоцитів і коронарний кровоток, спричиняє електролітні порушення, активацію цитокінів та прогресуюче ремоделювання міокарда. Вазоконстрикція, що з’являється при цьому, знижує адаптивні можливості на фізичні навантаження, збільшує ризик дисфункції міокарда та серцевої недостатності, ішемії й аритмій, зокрема раптової аритмічної смерті.
Про зв’язок зростання ЧСС із несприятливими серцево-судинними наслідками відомо досить давно. Так, у 1996 р. E. Копі та співавт. довели, що середнє значення інтервалу RR <700 мс (ЧСС >85 уд./хв) є незалежним предиктором розвитку раптової серцевої смерті, при цьому діагностична цінність цього показника перевищувала такий критерій, як середнє значення фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ).
Проспективне дослідження 7079 чоловіків віком 42-53 роки, за якими спостерігали в середньому протягом 23 років, продемонструвало зростання ризику раптової смерті за мірою збільшення середніх показників ЧСС у стані спокою. Так, у групі пацієнтів із ЧСС >75 уд./хв ризик раптової смерті виявився у 3,8 разу вищим порівняно із квінтилем найменшої ЧСС (Jouven X. et al., 2001). У групі осіб із ЧСС >75 уд./хв спостерігалося також зростання показників загальної смертності, частоти інфаркту міокарда (ІМ) із летальними наслідками та смерті від ССЗ, однак це підвищення не було настільки вираженим (приблизно удвічі вище відповідних показників у групі осіб із ЧСС до 60 уд./хв).
β-Адреноблокатори є основними препаратами для лікування ІХС, зменшення гіпертрофії лівого шлуночка, запобігання ІМ, аритмій, дилатації та ремоделювання лівого шлуночка, розвитку ХСН, серцево-судинної смертності, в т. ч. і раптової смерті.
Так, у рекомендаціях Європейської асоціації серцевого ритму β-адреноблокатори є препаратами першої лінії у лікуванні безсимптомних аритмій.
Згідно з оновленими рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (ESC, 2019), β-адреноблокатори мають вагоміше значення в лікуванні суправентрикулярних аритмій. Зокрема, вони показані як невідкладна терапія тахікардій з вузькими комплексами QRS (рівень доказовості – ІІ а). Також β-адреноблокатори є препаратами першого вибору в пацієнтів із суправентрикулярними тахікардіями, які відмовляються від проведення радіочастотної абляції (або в разі неефективності цієї процедури).
В цьогорічних Європейських рекомендаціях із фібриляції передсердь зазначено, що β-адреноблокатори є препаратами першої лінії для всіх пацієнтів із фібриляцією передсердь незалежно від ФВ, при цьому селективні β-адреноблокатори вперше показані як препарати першої лінії для контролю ритму у вагітних (клас рекомендацій – ІА).
Наразі немає альтернативи селективним β-адреноблокаторам у пацієнтів з подовженим інтервалом QT; вони є золотим стандартом терапії для попередження раптової смерті в цієї категорії хворих.
На сьогодні бісопролол – єдиний селективний β-адреноблокатор, з використанням якого був проведений окремий метааналіз. До нього увійшли два масштабні випробування – CIBIS I та CIBIS II із сумарною кількістю 3288 пацієнтів.
Для дослідження CIBIS I відібрали 641 пацієнта із ХСН з III-IV функціональним класом (ФК) за NYHA, яким протягом 4 років призначали бісопролол у малих і середніх дозах (1,25-5 мг) додатково до стандартної терапії комбінацією діуретик + інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ). Випробування продемонструвало хорошу переносимість бісопрололу, достовірне зниження смертності та госпіталізації з приводу ХСН порівняно із групою стандартної терапії.
До дослідження CIBIS II залучили 2647 пацієнтів із III-IV ФК і стабільною ХСН із ФВ ЛШ ≤35%, які отримували діуретики й ІАПФ. Бісопролол титрували до максимально переносимої дози. Цільова доза становила 10 мг/добу, якої досягли 43% хворих. Випробування було заплановано на 2 роки, але припинено раніше (через 1,3 року після другого проміжного аналізу), оскільки смертність від усіх причин у групі бісопрололу була значно нижчою, ніж у групі плацебо. Дослідження також довело хорошу переносимість бісопрололу.
Загалом у випробуванні CIBIS II в пацієнтів, які отримували бісопролол, виявлено статистично значимі:
- зниження смертності від усіх причин на 34% (незалежно від етіології) (p<0,0001);
- зниження раптової смерті на 44% (p=0,0011);
- зниження госпіталізації з усіх причин на 20% (р=0,0006);
- зниження госпіталізації у зв’язку із прогресуванням серцевої недостатності на 36% (p<0,0001).
За даними метааналізу двох досліджень, бісопролол статистично значимо знижував загальну смертність (ВР 0,71), смертність від ССЗ (ВР 0,72); показники раптової смерті (ВР 0,63), госпіталізації (ВР 0,85).
Сьогодні в настановах ESC (2015) щодо лікування пацієнтів зі шлуночковими аритміями та попередження раптової серцевої смертності β-адреноблокатори віднесено до препаратів першої лінії. Також β-адреноблокатори рекомендовані як вторинна профілактика раптової смерті.
Професор кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти, доктор медичних наук Лариса Миколаївна Яковлева зазначила, що більшість негативних ефектів гіперактивації СНС так або інакше пов’язані саме зі стимуляцією β1-адренорецепторів. Так, стимуляція β1-адренорецепторів у нирках зумовлює активацію симпатоадреналової системи, підвищує АТ і ЧСС, сприяє розвитку ішемії міокарда; стимуляція β1-адренорецепторів у серці також сприяє зростанню ЧСС.
Вплив високої ЧСС на смертність у загальній популяції оцінювався в різних підгрупах населення Франції залежно від віку, статі та рівня АТ. У дослідженні взяли участь 19 386 пацієнтів віком від 40 до 69 років. Виявилося, що в популяції людей молодого віку (молодих чоловіків віком до 55 років) збільшення ЧСС супроводжувалося підвищенням як смертності від усіх причин, так і ризику ССЗ, зокрема ІХС. Отже, підвищена ЧСС є незалежним прогностичним фактором смерті від ССЗ у чоловіків молодого віку.
Сьогодні в рекомендаціях ESC/ESH виділено ЧСС >80 уд./хв як окремий фактор, що впливає на серцево-судинний ризик у пацієнтів з АГ і свідчить про гіперактивацію СНС. Звичайно, корекція ЧСС у хворих з АГ не є первинною метою лікування, однак має важливе значення щодо віддаленого прогнозу кардіоваскулярних подій.
Під час рандомізованого подвійного сліпого дослідження ADLIB у пацієнтів молодого / середнього віку (28-55 років) з підвищеним діастолічним АТ бісопролол виявився найефективнішим порівняно з α-адреноблокатором, доксазозином, блокатором кальцієвих каналів, амлодипіном, ІАПФ, лізиноприлом і діуретиком при застосуванні протягом 6 тижнів.
Отже, селективна блокада бісопрололом β1-адренорецепторів не тільки сприяє захисту від несприятливих серцево-судинних подій, а й дозволяє досягти контролю АТ. Сьогодні блокатори β-адренорецепторів можуть призначатися для контролю АГ, проте вони особливо показані в певних групах пацієнтів з АГ.
Згідно з рекомендаціями ESC/ESH, блокатори β-адренорецепторів показані для контролю АГ в осіб з ІХС, ХСН (особливо при ХСН зі зниженою ФВ ЛШ), хворих, які перенесли ІМ, пацієнтів із фібриляцією передсердь, вагітних.
В осіб з ІХС зниження ЧСС спричиняє збільшення періоду діастоли та покращення кровопостачання міокарда (оскільки коронарний кровоток відбувається саме в діастолу), тому призначення β-адреноблокаторів у таких пацієнтів мало б виявити свої переваги.
Це припущення підтвердили результати проспективного багатоцентрового дослідження CORONOR, для участі в якому послідовно відібрали 4149 амбулаторних пацієнтів з документованою стабільною ІХС (попереднім ІМ чи реваскуляризацією >1 року тому та/або обструкцією ≥50% принаймні однієї коронарної артерії). Було показано, що застосування β-адреноблокаторів у цієї групи хворих супроводжувалося зниженням ризику смерті від ССЗ на 57% протягом 2 років. У пацієнтів після гострого ІМ, яким провели коронарну реваскуляризацію, β-адреноблокатори статистично значимо знижували частоту основних несприятливих серцево-судинних результатів і смертність протягом 6 місяців, причому найбільшу перевагу відзначено у хворих зі зниженою ФВ ЛШ або ураженням кількох коронарних судин, тобто в дослідженні CORONOR був продемонстрований позитивний прогнозмодулюючий ефект β-адреноблокаторів у пацієнтів з ІХС.
У випробуванні TIBBS вивчали антиангінальну ефективність бісопрололу (оригінальний препарат Конкор®) і ніфедипіну, до якого залучили пацієнтів з доведеною тяжкою або помірною ішемією міокарда, крім осіб з абсолютними показаннями до реваскуляризації (ураження стовбура лівої коронарної артерії чи низька ФВ ЛШ). Через 4 тижні від початку лікування в пацієнтів, які приймали бісопролол дозою 10 мг/добу, кількість нападів стенокардії та транзиторних ішемічних епізодів (за даними дводобового моніторування ЕКГ) зменшилася більше ніж удвічі (з 8,1±0,6 до 3,2±0,4 випадку). На тлі терапії цим препаратом у 52,5% хворих епізоди ішемії були усунуті повністю; і, що найважливіше, на 68% знизилася кількість ранкових піків епізодів ішемії (в період з 08:00 до 08:59). Бісопролол (порівняно з ніфедипіном) забезпечував покращення виживаності надалі та чинив сприятливіший вплив на перебіг ІХС (зниження частоти ІМ, госпіталізацій у зв’язку з нестабільною стенокардією).
В рекомендаціях ESC (2019) з лікування пацієнтів із хронічним коронарним синдромом β-адреноблокатори розглядаються як препарати першої лінії у стратегії антиангінальної / антиішемічної терапії (рівень доказовості – ІА), крім клінічних ситуацій з вираженою брадикардією (<50 уд./хв).
Відповідно до рекомендацій ESC із СН (2016), медикаментозну терапію хворим із симптоматичною ХСН зі зниженою ФВ ЛШ (II-IV ФК за NYHA) слід розпочинати із β-адреноблокатора, приєднуючи до нього додатково ІАПФ; або спочатку починати з ІАПФ, додаючи згодом β-адреноблокатор (клас і рівень доказовості – ІА). Отже, необхідно титрувати ІАПФ додатково до β-адреноблокаторів або до ІАПФ, титруючи, додати β-адреноблокатор.
Аби правильно обрати лікувальну тактику, слід розуміти, що на ранній стадії ХСН основна причина смерті хворих – раптова кардіальна смерть, пов’язана з активацією СНС на початку захворювання і подальшим розвитком летальних аритмій. Саме тому велика частина хворих не доживає до розгорнутої картини ХСН, тобто тяжчої її стадії – III, IV ФК за класифікацією NYHA. Якщо пацієнт переживає ранню стадію ХСН, ризик раптової смерті дещо знижується (хоча й зберігається досить високим), а ймовірність померти від прогресування ХСН зростає.
У процесі розвитку ХСН СНС активується раніше, ніж ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС); саме β-адреноблокатори ефективніше знижують концентрацію норадреналіну, ніж ІАПФ, вони також здатні знижувати активність РААС. Додавання ІАПФ дає змогу ефективніше знижувати концентрацію ангіотензину II у хворих на ХСН, які вже отримують терапію β-адреноблокатором.
Чи має значення черговість призначення β-адреноблокатора й ІАПФ? Відповідь на це запитання отримано за результатами дослідження CIBIS-III, в якому взяли участь 1010 пацієнтів віком >65 років із ХСН легкого та помірного ступенів тяжкості (II або III ФК за NYHA) із ФВ ЛШ <35% і стабільним перебігом захворювання протягом >7 днів. Під час випробування порівнювалася стартова терапія ІАПФ (еналаприл) з подальшим додаванням бісопрололу (Конкор®) і стартова терапія Конкором з подальшим додаванням еналаприлу. В разі початку лікування Конкором уже через півроку простежувалося зниження ризику смерті на 28% порівняно з терапією, що стартувала з еналаприлу. Ця перевага зберігалася і в подальшому, причому її вираженість навіть зростала: через 1 рік спостереження в групі хворих, які почали лікування із препарату Конкор®, ризик смерті був на 46% меншим (Krum H. et al., 2011). Пояснити це явище можна саме контролем симпатичного овердрайву за допомогою β-адреноблокатора.
В цьому дослідженні також було продемонстровано, що бісопролол не впливає на рівень глюкози крові й гемоглобіну під час тривалого прийому та є безпечним у хворих на цукровий діабет.
Висновки
Отже, висока ЧСС є одним з важливих проявів гіперсимпатикотонії та асоціюється із погіршенням ефективності лікування пацієнтів із низкою ССЗ (ІХС, АГ, ХСН тощо) та зростанням кардіоваскулярної смертності. Завдяки здатності впливати на множинні механізми серцево-судинного континууму β-адреноблокатори є препаратами вибору при лікуванні пацієнтів із зазначеною патологією. Призначаючи терапію, перевагу слід віддавати сучасним представникам цього класу препаратів, яким є бісопролол.
Підготував В’ячеслав Килимчук
UA-CONC-PUB-112020-033
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (490), 2020 р.
