23 грудня, 2020
Фіксована комбінація антигіпертензивних препаратів в одній таблетці у хворих на артеріальну гіпертензію з ожирінням: ефективно, тому що зручно
Артеріальна гіпертензія (АГ) – одне з найчастіших серцево-судинних захворювань (ССЗ). За даними епідеміологічних і клінічних досліджень, АГ зазвичай перебігає на тлі низки неінфекційних захворювань та, насамперед, абдомінального ожиріння (АО), яке також відноситься до вкрай поширених патологічних станів. АГ й АО часто спостерігаються у поєднанні та є взаємообтяжувальними станами. Такий негативний взаємовплив призводить до значного прискорення формування у пацієнтів уражень органів-мішеней, прогресування атеросклерозу, порушення вуглеводного обміну, розвитку серцево-судинних і ниркових ускладнень та виразного підвищення кардіоваскулярного й загального ризику.
Тяжкий перебіг АГ в осіб з АО значно ускладнює лікування. Більш ніж у половині випадків коморбідності АГ та АО спостерігається рефрактерність до антигіпертензивної терапії [2, 3]. Тому найоптимальнішим підходом до лікування даної категорії хворих є комбінована антигіпертензивна терапія, рекомендована 2018 р. Європейським товариством кардіологів (ESC) та Європейським товариством із гіпертензії (ESH) [1].
Наявність у пацієнтів з АГ та АО високих цифр систолічного (САТ), діастолічного артеріального тиску (ДАТ), ознак перевантаження об’ємом, затримання натрію/рідини, порушень ліпідного й вуглеводного метаболізму, а також високого і дуже високого ризику обґрунтовує необхідність застосування трикомпонентної антигіпертензивної терапії: блокатором ренін-ангіотензинової системи, передусім інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), у поєднанні з діуретиком, бажано тіазидоподібним (ТПД), та дигідропіридиновим блокатором кальцієвих каналів (БКК) [2, 3, 6, 7]. Чому ж наголошується на користі саме ТПД, зокрема індапаміду, при АГ та АО? Справа в тому, що даний препарат є метаболічно нейтральним.
Так, метаболічні ефекти комбінації іАПФ (периндоприлу) / індапаміду вивчали у дослідженні PICASSO (2014), проведеному в умовах реальної клінічної практики. Пацієнти з АГ (n=9257), які раніше отримували різні антигіпертензивні препарати без належного ефекту, були переведені на використання високодозової комбінації з індапамідом. Дана стратегія виявилася ефективною і добре переносилася хворими. Крім того, препарат не впливав на метаболізм ліпідів і вуглеводів, що дозволило застосовувати фіксовані комбінації з ТПД індапамідом у широкого кола пацієнтів, не побоюючись ризику розвитку метаболічних небажаних явищ [13].
При цьому необхідно відмітити, що європейські експерти віддають перевагу фіксованим комбінаціям антигіпертензивних засобів. Це зумовлено тим, що в низці досліджень показане суттєве підвищення прихильності до лікування та його ефективності саме завдяки такому поєднанню препаратів [1, 6, 7].
Із метою перевірки зазначених переваг фіксованої комбінації антигіпертензивних засобів над нефіксованою тих самих препаратів було проведене власне довготривале клінічне дослідження. Для вивчення було обрано трикомпонентну комбінацію антигіпертензивних засобів, рекомендовану європейськими експертами як одну з найбільш оптимальних: іАПФ (периндоприлу), ТПД (індапаміду) та дигідропіридинового БКК (амлодипіну) [1, 3]. У дослідженні дане поєднання препаратів застосовували у двох варіантах: перший – нефіксована комбінація вказаних препаратів, другий – фіксована комбінація.
Загалом було обстежено 75 пацієнтів віком 48‑66 років з АГ 2‑3 ст. у поєднанні з АО І‑ІІ ст. (45 чоловіків і 30 жінок). Усіх хворих розподілили на дві групи залежно від виду терапії:
- перша група (n=36) отримувала нефіксовану комбінацію периндоприлу (препарат Пренеса® компанії «КРКА»), індапаміду (препарат компанії «Хемофарм») та амлодипіну (препарат Амлодипін компанії «КРКА»);
- друга група (n=39) – фіксовану комбінацію периндоприлу, індапаміду та амлодипіну (препарат Ко-Амлесса® компанії «КРКА»).
Нефіксовану (в окремих таблетках) комбінацію зазначених антигіпертензивних препаратів призначали вранці натще один раз на добу з урахуванням рівнів АТ у наступних добових дозах: 4‑8 мг периндоприлу, 1,25‑2,5 мг індапаміду та 5‑10 мг амлодипіну. Препарат Kо-Aмлесса® також застосовували одноразово вранці натще з огляду на показники АТ у таких добових дозах периндоприлу, індапаміду та амлодипіну: 4/1,25/5 мг; 4/1,25/10 мг; 8/2,5/5 мг; 8/2,5/10 мг. У разі недостатнього клінічного ефекту лікування препаратами у призначених дозах протягом перших 2‑3 тижнів їх поступово підвищували до оптимальних або максимальних. За цільові рівні АТ приймали САТ/ДАТ <140/90 мм рт. ст. Як гіполіпідемічний препарат усі хворі отримували аторвастатин (препарат Аторис компанії «КРКА») у добовій дозі 20 мг. Вказану терапію проводили на тлі рекомендацій щодо корекції способу життя.
Усім пацієнтам виконували загальноклінічні лабораторні та інструментальні обстеження з визначенням ступеня і стадії АГ, наявності факторів ризику, субклінічних уражень органів-мішеней та загального ризику ускладнень згідно з останніми європейськими й українськими рекомендаціями [1, 8]. Обстеження проводили до початку лікування та через 3, 6 і 9 місяців. Результати вказаних етапів дослідження детально висвітлені раніше [9‑11]. У межах цієї статті у стислому вигляді наведені тільки основні дані.
У результаті 9-місячного дослідження встановлено, що частота досягнення цільових рівнів АТ у хворих, які отримували фіксовану комбінацію периндоприлу, індапаміду та амлодипіну, була достовірно вищою (р<0,05), ніж у тих, хто застосовував таке поєднання у вигляді монопрепаратів. При цьому прихильність до фіксованої комбінації також достовірно перевищувала (р<0,05) таку в пацієнтів, що отримували вказані антигіпертензивні засоби окремо (рисунок).
Досить суттєвими виявилися відмінності щодо впливу однорічної нефіксованої та фіксованої комбінацій препаратів на показники добового моніторування АТ (ДМАТ). Хоча обидва варіанти терапії привели до достовірного зниження середньодобового й середньоденного САТ, індексу часу САТ і ДАТ, фіксована комбінація ліків більшою мірою нормалізувала такі параметри ДМАТ, як середньодобовий і середньоденний ДАТ, середньонічний САТ і ДАТ, ступінь нічного зниження САТ і ДАТ, а також середньодобову варіабельність САТ та ДАТ.
Окрім того, аналіз результатів дослідження продемонстрував, що нефіксована і фіксована комбінації антигіпертензивних препаратів на тлі статинотерапії та дієтичних рекомендацій не підвищували частоту метаболічних порушень (ліпідного, вуглеводного і пуринового обмінів), частоту й виразність уражень органів-мішеней, а також викликали мінімальну кількість побічних ефектів (4 і 2% відповідно).
Слід зауважити, що різниця в дозах периндоприлу, індапаміду та амлодипіну в нефіксованій і фіксованій комбінаціях була значущою у тих хворих на АГ з АО, в котрих наприкінці 9-місячного лікування зареєстроване досягнення цільових рівнів АТ. Виявлено, що фіксована комбінація давала змогу досягати цільових показників АТ на нижчих дозах препаратів, ніж нефіксована (таблиця).
Таким чином, у проведеному дослідженні підтверджені переваги фіксованої комбінації іАПФ, ТПД та БКК над нефіксованою тих самих препаратів. За даними офісного вимірювання АТ та ДМАТ, фіксована комбінація периндоприлу, індапаміду та амлодипіну порівняно з нефіксованою у хворих на АГ з АО проявляє достовірно більшу антигіпертензивну ефективність на тлі кращої прихильності пацієнтів до лікування та гарної переносимості. Для досягнення цільових рівнів АТ в осіб з АГ та АО потрібні нижчі дози компонентів фіксованої, ніж нефіксованої комбінації.
Безсумнівно, важливо з’ясувати причини, які зумовлюють переваги фіксованих комбінацій препаратів над нефіксованими. Останніми роками цьому питанню присвячено значну кількість публікацій [3, 6, 7, 12]. Водночас одним із простих та очевидних пояснень виявлених у роботі переваг фіксованої комбінації антигіпертензивних засобів над нефіксованою може бути звичайна зручність приймання трьох препаратів в одній таблетці.
На додаток, слід зауважити, що потрійну фіксовану комбінацію препаратів було обрано, оскільки більшість пацієнтів із підвищеним АТ мали супутню патологію та високий ризик. Перевагу периндоприлу віддали як найбільш вивченому іАПФ стосовно впливу на прогноз. Індапамід обрали як метаболічно нейтральний діуретик, що не впливав на рівень ліпідів та вуглеводів у крові. Амлодипін – невід’ємна частина антигіпертензивної терапії, коли необхідними є значне зниження АТ, антиатеросклеротичний та антиішемічний ефекти.
Для лікування коморбідних хворих на АГ було застосовано фіксовану комбінацію препаратів в одній таблетці Ко-Амлесса®, що дозволило підвищити комплаєнс та поліпшити клінічні результати. Завдяки зручній блістерній упаковці можна було легко корегувати дозу залежно від досягнутого цільового АТ. Тобто лікування препаратом Ко-Амлесса® – ефективно, тому що зручно. Цей, на перший погляд, простий факт має велике значення, оскільки підвищення ефективності терапії є однією з головних умов зниження ризику ускладнень і поліпшення прогнозу хворих.
Література
- Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur Heart J. – 2018. – 39 (33). – Р. 3021‑3104; doi: 10.1093/eurheartj/ehy339.
- Zanchetti A. Obesity and other aspects of hypertension // March. – 2015 – Vol. 33, Issue 3. – Р. 423‑424.
- Manual of Hypertension of the European Society of Hypertensi on. Third edition / G. Mancia, G. Grassi, K.P. Tsioufis, A.F. Dominiczak, E. Agabiti Rosei. – Boca Raton, FL: CRC Press Taylor & Francis Group, 2019. – 650 р.; ISBN‑13: 978‑0‑8153‑7874‑7.
- Hall M.E., Hall J.E. Pathogenesis of hypertension. Hypertension: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. Third edition / G.L. Bakris, M.J. Sorrentino. – Fhiladelphia, PA: Elsevier, 2018. – P. 33‑52. ISBN9780323508766, ISBN: 9780323509183, ISBN978‑0‑323‑42973‑3 (hardconer).
- Victor R.G. Systemic hypertension: Mechanisms and diagnosis. In: Braunwald’s heart disease: a textbook of cardiovascular medicine, 10 edition / D.L. Mann, D.P. Zipes, P. Libby, R.O. Bonow, E. Braunwald. – 2015. – P. 934‑952.
- Tоth K. PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients) // Am J Cardiovasc Drugs. – 2014. – Vol. 14 (2). – P. 137‑145.
- Mourad J.J., Amodeo C., de Champvallins M., Brzozowska-Villatte R., Asmar R. Blood pressure-lowering efficacy and safety of рerindopril/indapamide/amlodipine single-pill combination in patients with uncontrolled essential hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, controlled trial // J Hypertens. – 2017. – Vol. 35 (7). – P. 1481‑1495.
- Cерцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування / За ред. В.М. Коваленка, М.І. Лутая, Ю.М. Сіренка, О.С. Сичова, 4-те вид., переробл. і доповн. Київ: МОРІОН, 2020. – 240 с.; ISBN978‑966‑2066‑77‑7.
- Коваль С.М., Старченко Т.Г., Пенькова М.Ю, Мисниченко О.В., Юшко К.О., Літвінова О.М. Клінічна ефективність фіксованої комбінації периндоприлу, індапаміду й амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію з абдомінальним ожирінням. Результати 12-тижневого спостереження // Артеріальна гіпертензія. – 2017. – 5 (55). – С. 39‑45; doi: 10.22141/2224‑1485.5.55.2017.115338.
- Koval S.M., Snihurska I.O., Starchenko T.G., Penkova M.Y., Mysnychenko O.V., Yushko K.O., Lytvynova O.M., Vysotska O., Berezin A.E. Efficacy of fixed dose of triple combination of perindopril-indapamide-amlodipine in obese patients with moderate-to-severe arterial hypertension: an open-label 6-month study // Biomed Res Ther. – 2019. – 6 (11). – Р. 3501‑3512; doi: 10.15419/bmrat.v6i11.578 Published on: 2019‑11‑30.
- Коваль С.М., Старченко Т.Г., Снігурська І.О., Мисниченко О.В., Пенькова М.Ю., Юшко К.О., Конькова В.С., Літвінова О.М., Літвінов В.С. Трикомпонентна комбінована антигіпертензивна терапія у хворих на артеріальну гіпертензію з абдомінальним ожирінням. Дані 9-місячного спостереження // Артеріальна гіпертензія. – 2019. – 5‑6 (67‑68). – С. 19‑29; doi: 10. 22141/2224‑1485.5‑6.66‑67.2019.18604.
- Borghi C., Desideri G., Taddei S., Trimarco B. 3 dimentions in hypertension management, 2017. – 62 p.
- Farsang C. Efficacy and Tolerability of Fixed-Dose Combination of Perindopril/Indapamide in Type 2 Diabetes Mellitus: PICASSO Trial // Advances in Therapy. – 2014. – Vol. 31. – Р. 333‑344.
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (72) 2020 р.
