3 квітня, 2021
Валсартан – 25 років в арсеналі лікування пацієнтів із серцево-судинною патологією
Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) достатньо швидко увійшли в широку клінічну практику лікування осіб із серцево-судинними захворюваннями. Ці препарати представляють сімейство блокаторів ренін-ангіотензинової системи (РАС), яка відіграє одну із провідних ролей у патогенезі ССЗ, як-то артеріальна гіпертензія (АГ), серцева недостатність (СН) та хронічна хвороба нирок (ХХН).
Історія винайдення блокаторів РАС почалася з 1898 р., коли R. Tigerstedt та P. Bergman виявили, що нирки мають важливе значення для процесу регуляції артеріального тиску (АТ). Потім у 1930 р. H. Goldblatt встановив, що ішемія нирки призводить до вазоконстрикції, а 1939 р. з’ясувалося, що нирки синтезують ренін, та було визначено його роль. Перший блокатор РАС – каптоприл – з’явився на фармринку 1975 р. Після нього було зареєстровано еналаприл.
Проте, як кажуть, «вдосконаленню немає меж». Фармацевти продовжували пошук більш безпечних та ефективних блокаторів РАС. На їхню думку, такими могли стати БРА, адже вони селективно блокують лише рецептори ангіотензину ІІ 1-го типу. Також дія БРА не залежить від кількості ангіотензину ІІ та місця, де він наявний (у плазмі, тканинах, клітинах), тому для них не характерний ефект «вислизання».
Перший БРА лосартан було схвалено для клінічного використання у США 1995 р. Потім 1996 р. у Європі з’являється валсартан, а далі – ірбесаратан, кандесаратан, олмесартан, телмісартан, епросартан та азилсартан. Із часом науковці не отримали доказів, що інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) втрачають свій клінічний вплив через ефект «вислизання», але було підтверджено те, що БРА асоційовані з найменшою кількістю побічних реакцій. Останнє забезпечило цій групі антигіпертензивних засобів перше місце в рейтингу ліків із найкращою прихильністю пацієнтів до терапії. Це, своєю чергою, зумовило їхню високу ефективність у лікуванні ССЗ та, особливо, контролі АТ за даними деяких досліджень [1‑4].
Серед усього розмаїття БРА виділяється цьогорічний «ювіляр» валсартан, що наявний на фармринку вже 25 років. Незважаючи на те що препарат відноситься до так званих старих представників цього класу, він зберігає свої провідні позиції як один із найбільше використовуваних сартанів у світі. Чим саме приваблює валсартан лікарів і чи дійсно заслуговує на свою першість? Давайте розберемося.
Із чим пов’язані основні ефекти валсартану?
Фізико-хімічні властивості, фармакокінетика та фармакодинаміка валсартану були всебічно описані у науковій літературі [5‑6]. Валсартан не має унікальних властивостей, які б вказували на його переваги перед іншими БРА. Наразі доступні дані порівняльних досліджень, де валсартан як поступався за деякими параметрами контролю АТ іншим сартанам, так і був не гіршим або кращим [7‑13]. Фактично, завдяки своїй тривалості існування на фармацевтичному ринку, широкому застосуванню та ефективності, валсартан став препаратом-еталоном для порівняння інших сартанів. Тобто коли нові БРА з’являлися на фармринку, в межах досліджень було доведено їхній не гірший ефект порівняно з валсартаном.
Основні ефекти валсартану пов’язані з блокадою рецепторів ангіотензину ІІ 1-го типу [18]:
- вазодилатація;
- блокада симпатичної активності (через блокаду симпатичного центру довгастого мозку);
- покращення ренальної перфузії та функції;
- зменшення атеросклеротичного ушкодження.
Окрім того, описано можливість валсартану стимулювати рецептори ангіотензину ІІ 2-го типу. Це може приводити до зростання локальної концентрації ангіотензину ІІ (забезпечує захист клітин від ішемічного ураження) та вазодилатації через збільшення продукції брадикініну, який своєю чергою стимулює синтез оксиду азоту та циклічного гуанілатмонофосфату, що забезпечує захист ендотелію [19, 20].
Ефективність валсартану в лікуванні АГ
Клінічну ефективність валсартану в лікуванні АГ оцінювали як при монотерапії, так і в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами. Так, у дев’яти подвійних маскованих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях, які загалом включали 4067 пацієнтів з АГ 1‑2 ст., вивчали дію валсартану в дозах від 10 до 320 мг. Було відзначено дозозалежний ефект, а також те, що початкова доза для хворих на АГ має становити 80 мг [17, 21]. У дослідженні Val-MARC за участю осіб з АГ 2-го ст. порівнювали АТ-знижувальний ефект валсартану в дозі 160 мг, яку потім збільшували до 320 мг, та комбінації валсартану/гідрохлортіазиду (ГХТЗ) у дозі 160/12,5 мг, яку потім підвищували до 320/12,5 мг [22].
Як і очікувалося, комбінація виявилася дієвішою, ніж монотерапія у зниженні АТ. Цікавими були також результати додаткового аналізу ефективності у різних популяціях (рис. 1). Адже відомо, що блокатори РАС є менш ефективними в осіб похилого віку та афроамериканців через низьку активність РАС у цих когортах хворих. Отримані дані продемонстрували, що у межах монотерапії та в комбінації з ГХТЗ валсартан однаково знижував АТ у різних популяціях пацієнтів.
Крім того, доступні результати дослідження, в яких порівнювали антигіпертензивний ефект валсартану із β-блокаторами, іАПФ, іншими БРА та антагоністами кальцію (АК) [11‑13, 23‑31]. У більшості випадків валсартан демонстрував таку саму або кращу ефективність порівняно з іншими препаратами зазначених груп.
Натепер основною тактикою ведення більшості пацієнтів з АГ є застосування подвійної комбінованої терапії, за недостатньої ефективності якої в повній дозі рекомендовано переходити на потрійну фіксовану комбінацію. Результати численних досліджень продемонстрували, що сумісне застосування ліків у середніх дозах є значно ефективнішим у зниженні АТ та безпечнішим, ніж подвоєння дози монопрепарату. Так, у дослідженні ValDICTATE комбінація валсартану/ГХТЗ у дозі 160/12,5 мг забезпечувала досягнення цільового АТ (<140/90 мм рт. ст.) у більшої кількості пацієнтів, ніж монотерапія ГХТЗ, дозу якого збільшували із 12,5 до 25 мг. Середнє зниження систолічного (САТ) / діастолічного АТ (ДАТ) становило 12,4/7,5 мм рт. ст. у групі валсартану/ГХТЗ та 5,6/2,1 мм рт. ст. при використанні ГХТЗ відповідно (р<0,001) [32]. Наразі комбінація валсартану/ГХТЗ є однією з найбільш популярних і широко застосовуваних.
На додаток, швидкої популярності набула комбінація валсартану з амлодипіном. Передумови для її створення склалися ще після результатів випробування VALUE, до якого було залучено 15 245 пацієнтів віком ≥50 років з АГ та високим ризиком розвитку серцево-судинних (СС) ускладнень [33]. Дослідники дійшли загального висновку, що валсартан та амлодипін є однаково ефективними у запобіганні виникненню СС-подій.
Амлодипін та валсартан є схожими за механізмом дії, тому при поєднанні, ймовірно, посилюють позитивні ефекти один одного (як антигіпертензивні, так і захисні кардіоваскулярні) та розширюють можливості для призначення. Крім того, відомо, що поєднання блокатора РАС з АК значно знижує ризик розвитку побічних явищ. Так, наприклад, частота виникнення периферичних набряків, пов’язана з периферичною артеріальною вазодилатацією, на тлі монотерапії амлодипіном може сягати 20‑25%. У процесі дослідження D.A. Calhoun et al. при поєднанні з валсартаном вона становила лише 8,5% [34]. У даному випадку валсартан відіграє роль не тільки артеріального, але й венозного вазодилататора.
У дослідженні R. Fogari et al. були отримані вельми несподівані результати. Так, сумісне застосування амлодипіну, що як дигідропіридиновий АК може збільшувати ймовірність виникнення порушень серцевого ритму через активацію симпатоадреналової системи, та атенололу, який прямо блокує активність симпатоадреналової системи, гірше попереджало пароксизми розвитку фібриляції передсердь (ФП), ніж комбінація амлодипіну/валсартану [35].
У разі недостатньої ефективності повнодозової подвійної комбінації переходять на потрійну фіксовану комбінацію – блокатор РАС, АК та діуретик.
Клінічний вплив валсартану в пацієнтів із СН
Серед БРА виділяють лише три препарати – лозартан, валсартан та кандесартан, які рекомендовані настановами для лікування СН зі зниженою фракцією викиду (ФВ) за непереносимості іАПФ. Валсартан «заслужив» таку честь завдяки дослідженню Val-HeFT, в якому продемонстровано, що на тлі його приймання порівняно із плацебо ризик госпіталізацій із приводу СН знижувався на 27,5% [36]. Окрім того, валсартан сприяв зниженню рівня натрійуретичного пептиду та активності норадреналіну, зменшенню порожнин серця та збільшенню ФВ лівого шлуночка [37, 38]. Це було підтверджено також в інших невеликих дослідженнях [39]. Також слід пам’ятати, що особливістю призначення валсартану при СН, на відміну від АГ, є те, що його необхідно використовувати двічі на день, а цільова доза має становити 320 мг/добу.
Продовження досліджень із застосування валсартану при СН привело до створення нової комбінації, яка перевершила іАПФ у запобіганні виникненню ускладнень та стала головною подією останніх років у лікуванні СН, – валсартану/сакубітрилу.
Місце валсартану в лікуванні ішемічної хвороби серця
Було проведене дослідження VALIANT, в якому пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) лікували валсартаном чи каптоприлом, або комбінацією валсартану/каптоприлу [42]. За отриманими даними, не виявлено достовірної різниці між схемами терапії в частоті летальних випадків із будь-яких причин (19,9; 19,5 та 19,3% відповідно) та комбінованої кінцевої точки, як-то СС-смерть, інфаркт міокарда, госпіталізація із приводу СН (31,1; 31,1 та 31,9% відповідно). Таким чином, валсартан виявився не гіршим, ніж «перевірений» іАПФ.
Спеціальних рандомізованих досліджень щодо оцінки впливу на жорсткі кінцеві точки інших сартанів при ГКС не проводили. Тому в рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ESC) із діагностики та лікування ГКС з елевацією сегмента ST 2012 та 2017 рр. вказано, що пацієнтам із ГКС за наявності систолічної дисфункції лівого шлуночка чи СН, АГ, цукрового діабету (ЦД) або переднього інфаркту міокарда рекомендоване застосування іАПФ. У разі непереносимості іАПФ слід розглядати БРА, при цьому перевагу має валсартан [43, 44].
Можливість використання валсартану при ГКС також підтримується результатами дослідження VALVACE, в якому вивчали частоту рестенозів після застосування звичайних стентів у групах приймання 80 мг валсартану та іАПФ (раміприлу, еналаприлу, каптоприлу) [45]. У підгрупі пацієнтів із ГКС виявилося, що валсартан зменшував імовірність рестенозів із 43 до 14% (р<0,001). Окрім того, у підгрупі осіб із ЦД цей відсоток зменшувався з 43 до 24% (р<0,01). Пояснити такий позитивний вплив валсартану на прогресування коронарного атеросклерозу можна його судинними протекторними властивостями. На тлі терапії, до складу якої входив валсартан, знижувалися маркери, які відображають прозапальну активність. Це свідчить про протизапальні ефекти БРА, які сприяють зменшенню прогресування атеросклерозу.
Вплив на маркери запалення може бути корисним при хронічному коронарному синдромі, що забезпечує можливість призначати валсартан. Згідно з останніми рекомендаціями щодо діагностики та лікування хронічного коронарного синдрому (2019), іАПФ слід призначати пацієнтам із СН або систолічною дисфункцією лівого шлуночка, АГ або ЦД. Також необхідно обговорювати використання цих препаратів за наявності дуже високого СС-ризику (зазвичай це пацієнти після перенесеного інфаркту міокарда) [50]. У разі їхньої непереносимості потрібно застосовувати БРА, серед яких і валсартан. Як показали результати дослідження ONTARGET, у пацієнтів групи високого СС-ризику (74% мали ішемічну хворобу серця) БРА такі ж ефективні у запобіганні розвитку СС-ускладнень, як іАПФ.
Клінічна ефективність валсартану в терапії хворих на нефропатію
Під терміном «нефропатія» зазвичай розуміють ураження нирок із протеїнурією. Нефропатія може бути діабетичного та недіабетичного походження. Найчастіше вивчали ефективність БРА при протеїнурії на тлі ЦД 2-го типу.
Валсартан не є винятком серед інших сартанів. Вплив препарату на рівень протеїнурії оцінювали у випробуванні MARVAL порівняно з амлодипіном [53]. Виявилося, що при однаковому ступені зниження АТ БРА забезпечував достовірно виразніше зменшення протеїнурії (р<0,001). Також увагу привернуло те, що валсартан знижував рівень протеїнурії як в осіб з АГ, так і у нормотензивних пацієнтів. Таким чином, було сформовано рекомендацію, що у разі протеїнурії блокатори РАС слід призначати хворим на ЦД незалежно від наявності у них АГ. Переваги валсартану порівняно з амлодипіном були продемонстровані також у дослідженні SMART [54].
Цікавими також виявилися результати дослідження DROP, в якому вивчали регрес протеїнурії протягом 30 тижнів при застосуванні різних доз валсартану – 160, 320 та 640 мг [55]. Було показано, що екскреція альбуміну зменшувалася на 25% на тлі приймання дози 160 мг, на 51% – 320 мг та на 49% – 640 мг (високі дози vs 160 мг; р<0,001). Використання високих доз не приводило до значущого зростання частоти побічних явищ. Таким чином, було доведено, що для забезпечення максимальної нефропротекції необхідно, як і при СН, використовувати цільові (для валсартану це 320 мг) або максимально переносимі дози.
На додачу, наявні дані окремих досліджень щодо застосування валсартану при недіабетичному ураженні нирок. Так, у японському випробуванні було показано, що призначення валсартану пацієнтам без ЦД із рівнем креатиніну 1,5‑3 мг/дл протягом року сповільнювало погіршення функції нирок порівняно із плацебо [57]. Таким чином, згідно з рекомендаціями, іАПФ є препаратами вибору при недіабетичній ХХН, але за їхньої непереносимості краще застосовувати БРА, ніж уникати лікування.
Інші аспекти застосування валсартану
Як видно з вищезазначеного, валсартан є універсальним препаратом, яким можна лікувати основні ССЗ (АГ, СН, ІХС) та ХХН незалежно від рівня АТ. Але препарат має також додаткові ефекти, які можуть бути корисними лікарям у клінічні практиці.
- Відомо, що блокатори РАС мають сприятливий метаболічний профіль, завдяки чому їх можна застосовувати при порушеннях обміну ліпідів, вуглеводів та пуринів. Проте БРА характеризуються ще й тим, що здатні попереджати розвиток ЦД, а не тільки не збільшувати ймовірність його виникнення, як це описано для іАПФ. Так, у дослідженні VALUE лікування на основі валсартану супроводжувалося зниженням ризику появи нового ЦД на 23% порівняно з терапією на основі амлодипіну.
- У дослідженнях із лікування АГ було виявлено властивість запобігати виникненню нових випадків ФП у пацієнтів з АГ для лозартану та валсартану та осіб із СН для валсартану. Так, у випробуванні Val-HeFT серед хворих на СН валсартан знижував ризик виникнення ФП на 37% порівняно із плацебо, а у VALUE порівняно з амлодипіном – на 16% (р=0,045) імовірність нових випадків ФП та на 32% (р=0,005) – пароксизмів ФП у пацієнтів з АГ [65, 66]. При порівнянні валсартану із раміприлом та амлодипіном виявилося, що частота пароксизмів ФП становила 16, 28 та 47% протягом року лікування (достовірно валсартан vs амлодипін та vs раміприл) [67].
Як було вказано вище, у дослідженні R. Fogari et al. комбінація валсартану/амлодипіну була кращою у попереджанні виникненню повторних випадків ФП, ніж амлодипіну/атенонололу [35]. У чому ж полягає механізм впливу БРА на розвиток пароксизму ФП? Безумовно, БРА не мають прямої антиаритмічної активності, але здатні діяти опосередковано. АГ – це основний найпоширеніший фактор ризику появи ФП.
3. Застосування БРА супроводжується значним поліпшенням якості життя пацієнтів. У цьому їм допомагають певні специфічні та неспецифічні властивості:
- як антигіпертензивні засоби знижують АТ та попереджають його підвищення, що позитивно відображається на самопочутті пацієнта;
- як антигіпертензивні засоби знижують АТ плавно, та у більшості випадків їх призначають один раз на добу, що забезпечує зручний режим приймання;
- як препарати, що селективно блокують РАС із найменшою кількістю побічних явищ, створюють високу прихильність до лікування;
- як БРА можуть прямо впливати на певні центри мозку, покращуючи настрій хворого та зменшуючи стресорний вплив на нервову систему.
Однією зі складових якості життя чоловіків з АГ є еректильна функція. За статистикою, до 70% чоловіків з АГ віком ≥55 років мають той або інший ступінь сексуальної дисфункції [71]. Погіршувати ситуацію певною мірою можуть антигіпертензивні засоби. У такому випадку в настанові ESC (2018) з діагностики та лікування АГ рекомендовано переоцінити необхідність призначення цих препаратів і за наявності можливості змінити лікування віддати перевагу БРА, іАПФ та АК. Якщо терапія β-блокаторами є вкрай необхідною, краще використовувати ті, що мають вазодилатувальні властивості [3].
Дослідження з використання БРА у пацієнтів з АГ та еректильною дисфункцією почалися більш як 20 років тому. Наразі наявні результати експериментальних та клінічних випробувань, у яких вивчали ефекти лозартану, валстартану, кандесартану та олмесартану. Але для валсартану доступний чи не найбільший «доробок». Так, у дослідженні R. Dusing оцінювали вплив валсартану на компоненти еректильної функції (рис. 3) в 3502 чоловіків з АГ (середній вік – 55,8 року), у 75% з яких виявили еректильну дисфункцію. На тлі призначення валсартану, зокрема при переході з інших антигіпертензивних препаратів, спостерігалося покращення стану незалежно від наявності додаткових факторів СС-ризику, попередньої терапії та кількості препаратів, які до цього були призначені [72].
4. БРА є достатньо безпечними препаратами, але для лікування такої особливої категорії пацієнтів, як діти можна застосовувати не всі, а лише лозартан, валсартан, кандесартан, олмесартан та ірбесартан [75]. Причому кандесартан дозволено призначати з одного року, а всі інші БРА – з шести років. Таким чином, валсартан входить до арсеналу ліків для застосування у дітей, що підтверджує його безпеку та значимість.
Валсартан на фармринку України
За даними МОЗ України, на сьогодні державний перелік лікарських засобів налічує близько 20 різних виробників валсартану як монопрепарату, а також у межах фіксованих комбінацій. Серед них виділяються препарати компанії «КРКА», адже валсартан представлений у вигляді монопрепарату в різних дозах (80, 160, 320 мг), подвійних фіксованих комбінацій у різних дозуваннях (валсартан/ГХТЗ та валсартан/амлодипін) та потрійної фіксованої комбінації (валсартан/амлодипін/ГХТЗ). Окрім того, були проведені багатоцентрові клінічні випробування, які довели ефективність цих препаратів у широкої популяції хворих на АГ.
Не так часто виробники генериків організують багатоцентрові дослідження із залученням своїх препаратів. Частіше вони використовують результати спостережень, проведених з оригінальними субстанціями.
У дослідженні VICTORY-I вивчали вплив валсартану на рівень офісного та центрального АТ, а також показники жорсткості артерій (швидкість пульсової хвилі) [76]. Починали терапію з дози 80 мг, поступово збільшуючи до 320 мг, або переходили на комбінацію із ГХТЗ по 160/12,5 мг. Через 16 тижнів лікування середнє зниження офісного САТ/ДАТ становило 26,6 та 14,8 мм рт. ст. відповідно (р<0,001). Загалом цільового рівня офісного АТ було досягнуто у 91% пацієнтів, які у 80% випадків оцінили результат терапії як дуже сприятливий. Центральний (аортальний) тиск також знизився, як і АТ на плечовій артерії. Швидкість поширення пульсової хвилі достовірно зменшилася на тлі лікування, що свідчило про покращення еластичних властивостей артерій.
В іншому дослідженні VICTORY-II оцінювали ефективність комбінації валсартану/амлодипіну в пацієнтів із помірною та тяжкою АГ [77]. Початкова доза препарату становила 80/5 або 160/5 мг відповідно для осіб із помірною та тяжкою АГ, потім дозу збільшували і за недостатньої ефективності переходили на потрійну комбінацію валсартану/амлодипіну/ГХТЗ по 160/10/12,5 мг або 25 мг. Через 16 тижнів лікування САТ/ДАТ достовірно знизився на 30,7/15,5 та 34,7/16,7 мм рт. ст. відповідно у групах помірної та тяжкої АГ. Майже всі пацієнти з помірною АГ приймали лише подвійну фіксовану комбінацію, а у групі із тяжкою АГ 28% отримували потрійну фіксовану комбінацію. Фактично 9 із 10 пацієнтів досягли цільового рівня АТ лише на фіксованих комбінаціях препаратів компанії «КРКА». При цьому 53% чоловіків відзначили покращення еректильної функції, а у загальній популяції хворих значно поліпшилася якість життя.
Висновки
Таким чином, незважаючи на відносно довге існування на фармринку (25 років) та розмаїття інших БРА, валсартан та його комбінації залишаються найпоширенішими та найбільш досліджуваними при різних ССЗ і суміжних станах. Наразі короткочасні та довготривалі ефекти валсартану вивчали у більш ніж 100 тис. пацієнтів. Цей БРА продемонстрував сприятливу антигіпертензивну дію та безпеку в різних популяціях (хворі похилого віку, жінки, чоловіки, афроамериканці, латиноамериканці, діти, особи із ХХН, ЦД, високим СС-ризиком, СН тощо).
Згідно з останніми рекомендаціями, більшість пацієнтів потребує призначення двох і більше антигіпертензивних препаратів і краще у вигляді фіксованих комбінацій. Генеричні подвійні та потрійні комбінації валсартану виробництва компанії «КРКА» відповідають сучасним вимогам та довели свою ефективність при АГ у клінічних дослідженнях, що дозволяє успішно використовувати їх в Україні.
Список літератури знаходиться в редакції
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (74) 2021 р.
