27 листопада, 2021

Симпатичний овердрайв: світовий тренд або шляхи впливу на серцево-судинний континуум

21-24 вересня під егідою Всеукраїнської асоціації кардіологів України відбулася науково-практична конференція «ХХІІ Національний конгрес кардіологів України». Неабияку увагу аудиторії привернув сателітний симпозіум фармацевтичної компанії Acino, присвячений проблемним питанням контролю симпатичного овердрайву в пацієнтів кардіологічного профілю. Як експерти слово мали завідувач відділу вторинних та легеневих гіпертензій ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Юрій Миколайович Сіренко, а також професор кафедри кардіології, лабораторної та функціональної діагностики медичного факультету Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна, доктор медичних наук Лариса Миколаївна Яковлева.

На початку своєї доповіді Юрій Миколайович звернув увагу на високі показники серцево-судинної захворюваності та смертності в сучасному світі. Це зовсім не дивно з огляду на широку розповсюдженість факторів серцево-судинного ризику, до яких варто віднести артеріальну гіпертензію (АГ), надлишкову масу тіла й ожиріння, цукровий діабет, дисліпідемію та інші метаболічні порушення (гіперглікемія, підвищення рівня сечової кислоти), малорухливий спосіб життя, куріння, які рано чи пізно зумовлюють розвиток кардіальної патології.

Згідно з останніми даними Європейського товариства кардіологів, ≈33% смертей у європейських країнах пов’язані з серцево-судинними захворюваннями (ССЗ). В Україні такий показник є майже вдвічі вищий і становить ≈65%. Згідно із сучасними уявленнями, значну роль у розвитку та прогресуванні ССЗ має симпатичний овердрайв.

Що таке симпатичний овердрайв?

В україномовній медичній літературі немає точного відповідника терміна «симпатичний овердрайв»; зазвичай лікарі ототожнюють його з гіперактивацією симпатичної нервової системи, але це не зовсім правильно. Справа в тому, що симпатична гіперактивація – нормальна пристосувальна реакція організму на зовнішні подразники, що має тимчасовий характер і супроводжується розширенням зіниць, пригніченням слиновиділення, розслабленням мускулатури бронхів, прискоренням серцебиття, гальмуванням перистальтики / секреції органів травної системи, стимуляцією утворення та вивільнення глюкози, секрецією адреналіну / норадреналіну. У випадку симпатичного овердрайву підвищена активність симпатичної нервової системи існує тривалий час на межі виснаження компенсаторних резервів організму, що згодом зумовлює формування виражених змін з боку багатьох органів і систем.

До факторів, що провокують підвищення симпатичного тонусу та лежать в основі формування серцево-судинного континууму, належать куріння, надмірна маса тіла й ожиріння (особливо за центральним типом), запалення, ендотеліальна дисфункція, цукровий діабет 2 типу, інсулінорезистентність (гіперінсулінемія зумовлює стимуляцію синтезу норадреналіну та стимуляцію симпатоадреналової системи), порушення обміну ліпідів, психологічний стрес.

Сьогодні окремим фактором розвитку симпатичного овердрайву можна вважати пандемію COVID-19. Тривала самоізоляція з позбавленням звичних соціальних контактів, страх зараження коронавірусом, тривога за рідних, незадовільний економічний стан сприяють формуванню тривалої симпатичної стимуляції.

Чому потрібно виявляти симпатичний овердрайв?

Існує досить багато методів діагностики симпатичного овердрайву, найпростішим з яких є визначення частоти серцевих скорочень (ЧСС). Саме серцево-судинна система дуже чітко реагує на зміни симпатичного тонусу.

На сьогодні продемонстровано тісний зв’язок між підвищенням ЧСС і рівнем смертності від ССЗ. Так, за даними Фрамінгемського дослідження (довготривале 30-річне проспективне випробування ССЗ), пацієнти з АГ і високою ЧСС (>84 уд./хв) у стані спокою мали вдвічі більший ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, серцево-судинної й загальної смерті порівняно з хворими на АГ з нормальними показниками ЧСС (рис.).

Рис. Ризик розвитку серцево-судинних ускладнень згідно з даними Фрамінгемського дослідження

Проспективне дослідження 7079 чоловіків віком 42-53 роки, за якими спостерігали в середньому протягом 23 років, продемонструвало зростання ризику раптової смерті в міру збільшення середніх показників ЧСС у стані спокою. Так, у групі пацієнтів із ЧСС >75 уд./хв ризик раптової смерті виявився у 3,8 раза вищим порівняно із квінтилем найменшої ЧСС (Jouven X. et al., 2001). У групі осіб із ЧСС >75 уд./хв спостерігалося також зростання показників загальної смертності, частоти інфаркту міокарда (ІМ) із летальними наслідками та смерті від ССЗ, однак це підвищення не було настільки вираженим (приблизно удвічі вище відповідних показників у групі осіб із ЧСС до 60 уд./хв). Достовірне підвищення частоти зазначених показників спостерігалося навіть за ЧСС у межах 71-75 уд./хв.

Класом препаратів, що дають можливість ефективно контролювати ЧСС, є блокатори β-адренорецепторів, тому сьогодні їх активно застосовують з метою нівелювання негативних впливів симпатичного овердрайву.

На продовження теми Лариса Миколаївна розповіла про сучасні підходи до корекції симпатичного овердрайву, зокрема в контексті лікування найпоширеніших СЗЗ, у патогенезі яких важливу роль має надмірна симпатична активність.

Артеріальна гіпертензія

У чинних рекомендаціях Європейського товариства кардіологів / Європейського товариства гіпертензії (ESC/ESH, 2018) ЧСС >80 уд./хв виділено як окремий фактор, що впливає на серцево-судинний ризик у пацієнтів з АГ і свідчить про симпатичну гіперактивацію. Звичайно, корекція ЧСС у хворих з АГ не є первинною метою лікування, однак має важливе значення щодо віддаленого прогнозу кардіоваскулярних подій, тому на сьогодні β-адреноблокатори, що застосовуються з метою зменшення ЧСС, входять до переліку основних стратегій медикаментозного лікування АГ.

Зокрема, в спільних рекомендаціях ESC/ESH (2018) β-адреноблокатори відносяться до одного з класів антигіпертензивних препаратів. Вони продемонстрували ефективний вплив на зниження артеріального тиску (АТ) і зменшення ризику серцево-судинних подій у рандомізованих контрольованих дослідженнях.

Крім того, β-адреноблокатори рекомендовано використовувати в комбінації з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, блокаторами рецепторів ангіотензину, антагоністами кальцію, діуретиками в особливих клінічних ситуаціях: стенокардія, перенесений ІМ, хронічна серцева недостатність (ХСН), порушення серцевого ритму. Також β-адреноблокатори показані як альтернатива інгібіторам ангіотензинперетворювального ферменту та блокаторам рецепторів ангіотензину в жінок молодого віку (в тому числі у вагітних і тим, хто планує вагітність), які страждають на АГ.

Якщо не виходить контролювати АТ комбінацією 3 препаратів, лікування необхідно посилити за рахунок додавання спіронолактону (за його непереносимості застосовується амілорид) або іншого діуретика, або β-адреноблокатора чи α-блокатора.

Коли йдеться про β-адреноблокатори, насамперед мають на увазі β₁-селективні препарати, які забезпечують високий профіль безпеки. Найвідомішим їх представником є бісопролол, ефективність якого була доведена за результатами численних клінічних досліджень.

Висока антигіпертензивна ефективність бісопрололу продемонстрована в рандомізованому подвійному сліпому перехресному дослідженні ADLIB, у якому брали участь чоловіки середнього віку (28-55 років) з нещодавно встановленим діагнозом АГ. Серед досліджуваних препаратів (амлодипін, доксазозин, лізиноприл і бендрофлуметіазид) саме на тлі прийому бісопрололу вдалося досягти найкращих показників контролю АТ, при цьому бісопролол сприяв вираженому зниженню насамперед діастолічного АТ, високі показники якого в пацієнтів молодого віку асоціювалися з несприятливим перебігом АГ.

В іншому дослідженні доведено, що бісопролол забезпечує кращу 15-річну виживаність пацієнтів з АГ порівняно з іншими β-адреноблокаторами та гіпотензивними препаратами інших класів (лосартан, амлодипін, гідрохлортіазид) (Sabido M. et al., 2018).

Хронічна серцева недостатність

Зв’язок між зростанням ЧСС і збільшенням ризику розвитку ХСН зі зниженою систолічною функцією серця був продемонстрований у дослідженні MESA, до участі в якому залучили пацієнтів із клінічними чи субклінічними проявами атеросклерозу та без серцевої недостатності (СН). Зокрема, доведено, що для найвищого квартиля ЧСС скоригований відносний ризик розвитку СН був утричі вищим, ніж для найнижчого. Кожне збільшення середньої ЧСС на 1 уд./хв підвищувало відносний ризик СН на 4% (Opdahl A. et al., 2014). Отримані дані обумовлюють необхідність суворого контролю не лише АТ, а й ЧСС.

Вплив β-адреноблокаторів на зменшення смертності від усіх причин був продемонстрований в усіх ключових дослідженнях СН: CIBIS II, COPERNICUS, MERIT-HF.

У нових рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (2021) β-адреноблокатори входять до четвірки препаратів, які обов’язково мають отримувати пацієнти із ХСН і зниженою фракцією викиду.

Аритмії

З огляду на здатність β-адреноблокаторів нівелювати негативний вплив симпатичного овердрайву в рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (2015) радять застосовувати препарати цієї групи в пацієнтів з вентрикулярними аритміями з метою запобігання раптовій серцевій смерті та життєво небезпечним аритміям. У цих рекомендаціях також перераховані незалежні предиктори ризику серцево-судинної смертності в популяції, частина з яких пов’язана із симпатичним овердрайвом:

збільшення ЧСС у спокої;
зниження варіабельності серцевого ритму (стандартне відхилення інтервалів RR <40-50 мс/добу);
подовження і збільшення дисперсії інтервалу QT >85-100 мс (свідчення електричної негомогенності міокарда, збільшення неоднорідності реполяризації та схильність до розвитку фібриляції шлуночків).

Загалом в основі розвитку життєво небезпечних аритмій лежить електрична нестабільність міокарда (ішемізований або гібернований міокард, гіпертрофія чи ремоделювання міокарда), що характеризується порушенням процесів електропровідності, збудливості та рефрактерності. Однак для виникнення аритмії необхідна дія тригерів (тахісистолія або екстрасистолія) та модуляторів (надмірна активація симпатичної нервової системи, що спричиняє зниження порогу фібриляції шлуночків).

β-Адреноблокатори здатні здійснювати вплив на активність як тригерів, так і модуляторів за рахунок таких ефектів:

уповільнення частоти синусового ритму;
зменшення спонтанної імпульсації ектопічних водіїв ритму;
уповільнення проведення і збільшення рефрактерного періоду AV-вузла;
запобігання індукованої катехоламінами гіпокаліємії (β-адреноблокатори – єдина група препаратів, ефективних при подовженні інтервалу QT);
підвищення порогу фібриляції шлуночків (діють лише ліпофільні препарати).

Згідно із чинними рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2015), β-адреноблокатори – препарати першої лінії у лікуванні шлуночкових аритмій та для профілактики раптової смерті в хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС).

Ішемічна хвороба серця

Нормалізація ЧСС у пацієнтів з ІХС має кардіопротекторну дію, знижує ризик серцево-судинної смерті та ризик розвитку ІМ. Один з механізмів такої дії пов’язаний з подовженням періоду діастоли, що зумовлює покращення кровопостачання міокарда.

Вплив β-адреноблокаторів на зниження серцево-судинної смертності в пацієнтів з ІХС підтверджують результати проспективного багатоцентрового дослідження CORONOR, в якому взяли участь 4149 амбулаторних пацієнтів з документованою стабільною ІХС (попереднім ІМ або реваскуляризацією >1 року тому та/або обструкцією ≥50% щонайменше однієї коронарної артерії). Застосування бісопрололу в цієї групи хворих супроводжувалося зниженням ризику смерті від ССЗ на 57% протягом 2 років. У хворих після гострого ІМ, яким провели коронарну реваскуляризацію, бісопролол статистично значимо знижував частоту основних несприятливих серцево-судинних подій і смертність протягом 6 міс. Найбільшу користь від застосування препарату було відзначено в хворих зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка чи ураженням декількох коронарних судин.

Важлива властивість β-адреноблокаторів – їхня антиангінальна / антиішемічна дія. Антиангінальну ефективність оригінального бісопрололу (препарат Конкор^®) і ніфедипіну вивчали в дослідженні TIBBS, в якому взяли участь пацієнти з доведеною тяжкою або помірною ішемією міокарда, крім осіб з абсолютними показаннями до реваскуляризації (ураження стовбура лівої коронарної артерії чи низька фракція викиду лівого шлуночка). Через 4 тиж з початку лікування в пацієнтів, які приймали бісопролол у дозі 10 мг/добу, кількість нападів стенокардії та транзиторних ішемічних епізодів (за даними дводобового моніторування ЕКГ) зменшилася більше ніж удвічі (з 8,1±0,6 до 3,2±0,4 випадку). На тлі терапії цим препаратом у 52,5% хворих епізоди ішемії зникли зовсім. Найбільше (на 68%) знизилася частота ранкових епізодів ішемії (у період з 08:00 до 08:59) через активацію симпатичної нервової системи, що є механізмом підготовки організму до пробудження.

В цьому дослідженні також було продемонстровано, що стратегія лікування пацієнтів з ІХС із застосуванням бісопрололу покращує довгостроковий прогноз.

На сьогодні β-адреноблокатори займають важливе місце в антиангінальній / антиішемічній терапії у пацієнтів з ІХС.

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2019) з діагностики та ведення пацієнтів із хронічним коронарним синдромом, комбінація β-адреноблокатора з антагоністом кальцію може бути розглянута як стартова терапія першої лінії. Якщо комбінація β-адреноблокатор + антагоніст кальцію не дозволяє контролювати прояви стенокардії, як терапію другої лінії слід розглянути пролонговані нітрати.

β-Адреноблокатори входять до складу терапії першої лінії контролю серцевого ритму та симптомів у пацієнтів із хронічним коронарним синдромом.

Отже, призначення β-адреноблокаторів є доцільним при багатьох захворюваннях серцево-судинної системи, в патогенезі яких важливу роль має симпатичний овердрайв. Під час здійснення вибору між представниками цього класу препаратів перевагу варто надавати бісопрололу, ефективність та безпеку якого доведено в численних клінічних випробуваннях. Саме бісопролол продемонстрував найкращий прогноз виживаності пацієнтів з кардіальною патологією.

Підготував В’ячеслав Килимчук

UA-CONC-PUB-112021-064