3 грудня, 2023
Потрійна антигіпертензивна терапія: як оптимізувати результат
Лікування артеріальної гіпертензії (АГ) є непростим завданням, особливо за наявності у таких пацієнтів чинників ризику, коморбідної патології, що викликають чимало запитань і труднощів щодо призначення оптимальної медикаментозної терапії. Зокрема, який клас блокаторів ренін-альдостеронової системи (РАС) застосувати в межах стартової комбінованої терапії, як комбінувати препарати та що робити, якщо не вдалося досягти цільового рівня артеріального тиску (АТ)? Відповіді на ці та інші запитання представила у своїй доповіді у межах ХХIV Національного конгресу кардіологів України (2023) докторка медичних наук, професорка Катерина Миколаївна Амосова.
Клінічний випадок
Пацієнтка, 60 років. Хворіє на АГ протягом 10 років, регулярно не лікувалася. П’ять років тому вона обстежувалася з приводу скарг на високий АТ і рідкісні епізоди болю в ділянці серця під час фізичного навантаження; після коронаровентрикулографії було встановлено діагноз ішемічної хвороби серця (ІХС) (хірургічного лікування пацієнтка не потребувала).
Останні три місяці пацієнтку турбував частий головний біль, хиткість ходи, високі показники АТ, які не вдавалося знизити. Жінка почала приймати свої «старі ліки»: еналаприл (10 мг) і гідрохлортіазид (12,5 мг), а також метапролол (50 мг), ацетилсаліцилову кислоту (АСК) (100 мг). За підвищення АТ приймала каптоприл і діуретики, що відбувалося часто. Під час додаткового опитування пацієнтка скаржилася на біль у ділянці серця, що виникав раз на тиждень у разі за стресу чи тяжкого фізичного навантаження, який минав самостійно через 20 хв. Чинники ризику: ожиріння 2-го ступеня, кинула палити 5 років тому.
Об’єктивні показники: частота серцевих скорочень (ЧСС) 50‑60 уд./хв, АТ – 176/95‑170/92‑168/90 мм рт. ст. Електрокардіографія (ЕКГ): виразна гіпертрофія лівого шлуночка (ЛШ), неспецифічні зміни ST/T.
Ехокардіографія (ЕхоКГ): товщина задньої стінки ЛШ та міжшлуночкової перегородки (МШП) 12 мм, фракція викиду (ФВ) 56%, діастолічна дисфункція.
Біохімічні показники: калій – 3,5 ммоль/л; натрій – 134 ммоль/л, креатинін – 130 мкмоль/л, швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) – 48 мл/хв/1,73 мІ; загальний холестерин– 5,8 ммоль/л. Загальний аналіз сечі: без суттєвих змін.
Попередній діагноз: есенціальна АГ 2‑3-го ступенів; 3-тя стадія ІХС; стабільна стенокардія, функціональний клас (ФК) під питанням; нефросклероз; хронічна хвороба нирок (ХХН) 3-тя стадія, ризик 4; серцева недостатність (СН), клас 1 за критеріями NYHA.
Додаткові обстеження: спіральна комп’ютерна томографія (СКТ)-коронарографія (КГ); доплерЕхоКГ з оцінюванням діастолічної дисфункції; визначення рівня натрійуретичного пропептиду (NTproBNP), ліпідограми, рівня тиреотропного гормону, глюкози, глікованого гемоглобіну, печінкових трансаміназ (АЛТ, АСТ); виявлення мікроальбумінурії в сечі; ультразвукове дослідження (УЗД) нирок; домашній моніторинг АТ двічі на добу із відповідним записом.
Початкове лікування – різке обмеження вживання солі та виключенні алкоголю, призначенні фіксованої комбінації валсартану (160 мг) та амлодипіну (10 мг) (Діфорс) по таблетці раз на добу вранці, розувастатину (20 мг), АСК 100 мг.
Після обстеження за наступного візиту через 2‑3 тижні заплановано корекцію лікування. На жаль, за наступного візиту рівень домашнього АТ у пацієнтки залишався високим: 150‑155/93‑95 мм рт. ст., офісний АТ – 150/93 мм рт. ст.
Результат СКТ-КГ: стеноз правої коронарної артерії (ПКА) до 60%, огинаючої гілки лівої коронарної артерії (ОГ ЛКА) – до 50%.
Діагноз: есенціальна АГ 2‑3-го ступенів 3-ї стадії, ризик 4, ІХС, можлива стабільна стенокардія напруги 1 ФК, нестенозуючий АС ПКА та ОГ ЛКА, NYHA 1, ХХН 3-ї стадії, аліментарне ожиріння 2-ї стадії, метаболічний синдром.
Подальша тактика лікування пацієнтів з АГ полягала в додаванні хлорталідону в дозі 25 мг раз на добу вранці під контролем АТ (цільовий систолічний рівень АТ [САТ] 120‑129 мм рт. ст.).
Якщо цільового рівня АТ не вдасться досягнути, через 2‑3 тижні передбачалася телефонна консультація.
Якщо цілі не буде досягнуто – повернення до початкової антигіпертензивної терапії (АГТ) та необхідність виключення вторинної АГ.
Початкова комбінована терапія: який клас блокаторів РАС приймати?
Початкова АГТ у пацієнтів з АГ у поєднанні зі стабільною ІХС, хронічним коронарним синдромом (ХКС) передбачає застосування фіксованої комбінації двох препаратів на основі блокатора РАС.
Ефективність і безпеку інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) та блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) у пацієнтів без СН порівнювали в метааналізі рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) (n=254 301). Встановлено, що БРА були так само ефективними й безпечними, як ІАПФ, із додатковою перевагою у вигляді кращої переносимості: припинення застосування БРА відбувалось на 28% рідше, ніж при ІАПФ (р<0,01) (Bangalore et al., 2016).
Пряме порівняльне оцінювання клінічної ефективності БРА та ІАПФ також вивчали в когортному дослідженні пацієнтів після інфаркту міокарда (ІМ) (n=59 353) (Ko et al., 2019).
У пацієнтів, які приймали БРА, частота смерті від серцево-судинних ускладнень / госпіталізації через інфаркт міокарда (ІМ) або нестабільну стенокардію була на 14% нижчою, ніж у тих, хто застосовував ІАПФ. Ризик серцево-судинної смерті був також на 31% нижчим на тлі лікування БРА.
Крім того, за прямого порівняльного оцінювання клінічної ефективності БРА (n=647 тис.) та ІАПФ (n=2,3 млн) у багатонаціональному когортному дослідженні пацієнтів з АГ не виявлено статистично значущої різниці щодо первинних результатів гострого ІМ, СН, інсульту або комбінованих серцево-судинних подій.
Щодо вторинних результатів і показників безпеки, то пацієнти, які приймали БРА, мали значно нижчий ризик розвитку ангіоневротичного набряку, кашлю, панкреатиту та шлунково-кишкової кровотечі.
Отже, БРА не відрізняються за ефективністю від ІАПФ (як препарати першої лінії лікування АГ), але мають кращий профіль безпеки, що підтверджує перевагу призначення БРА до ІАПФ на початку лікування у пацієнтів з АГ (Chen et al., 2022).
Щодо вибору представника БРА, то найбільшу доказову базу має валсартан. Так, результати знакових РКД у пацієнтів із СН та/або після ІМ продемонстрували переваги препарату порівняно з плацебо (VAL-HEFT, 2001), який не поступався ефекту каптоприлу (VALIANT, 2002).
Валсартан – єдиний препарат БРА для лікування пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) з елевацією сегмента ST (ESC, 2017).
Медикаментозна терапія пацієнтів з АГ та стабільною ІХС: фокус на початкову терапію БРА з амлодипіном
Нині є доказова база даних щодо поліпшення виживаності в пацієнтів із СН зі зниженою / збереженою ФВ, а також упродовж першого року після ІМ. Проте за хронічної коронарної хвороби серця та ХКС немає жодних доказів щодо переваг терапії бета-адреноблокаторами (ББ) над плацебо або контрольною групою.
Дані метааналізу підтвердили відсутність переваг тривалого використання ББ у пацієнтів із ХКС без ІМ в анамнезі, тоді як виявлено переваги, а саме зменшення частоти ІМ та серцево-судинної смерті, у пацієнтів з АГ та ІХС, які отримували інший антигіпертензивний препарат.
За даними метааналізу 147 РКД щодо використання препаратів для зниження АТ для профілактики серцево-судинних захворювань (ССЗ), за винятком додаткового захисного ефекту ББ у разі їх застосування невдовзі після ІМ і незначного додаткового ефекту блокаторів кальцієвих каналів (БКК) щодо запобігання інсульту, усі класи препаратів для зниження АТ мали подібний ефект щодо зменшення частоти випадків ІХС та інсульту (Law et al., 2009).
Аналогічні дані також було отримано за багатофакторного аналізу американського реєстру REACH (англ. Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals): не виявлено різниці щодо частоти фатального / нефатального ІМ у пацієнтів, які приймали або не приймали ББ (Bangalore et al., 2012).
Перед клініцистами постає запитання: що ще, крім впливу на прогноз хвороби, варто враховувати під час вибору між БКК і ББ як засобів початкової терапії АГ в поєднанні з ІХС?
Антиангінальна та антиішемічна активність препаратів є однаковою та збільшується в разі застосування їх комбінації. Тому обидва класи є засобами 1-го ряду для симптоматичного лікування стенокардії, особливо у пацієнтів без тахікардії.
Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (ESC, 2019) із діагностики та лікування ХКС, БКК – препарати вибору за «змішаної» стенокардії, «проходження через біль» і постпрандіальної гіпотензії (Knuuti et al., 2019).
БКК є метаболічно нейтральними препаратами, тоді як лікування пропанололом, атенололом асоціюється з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2-го типу. Дигідропіридинові БКК сповільнювали прогресування атеросклерозу коронарних і сонних артерій у дослідженнях INTACT (1990), PREVENT (2000), ELSA (2001).
Отже, варто пам’ятати, що в пацієнтів з АГ насамперед слід досягти оптимального антигіпертензивного ефекту.
У вищезгаданої пацієнтки (із високим вихідним АТ) для досягнення антигіпертензивного ефекту рекомендовано повні дози валсартану та амлодипіну.
У дослідженні EXCITE (2014) було представлено результати аналізу клінічного досвіду застосування амлодипіну / валсартану та амлодипіну / валсартану / гідрохлортіазиду у пацієнтів з АГ(Sison et al., 2014). Такі комбінації забезпечували клінічно значуще зниження АТ і добре переносилися великою мультиетнічною популяцією осіб з АГ, яку досліджували в умовах рутинної клінічної практики.
Неефективність комбінації БРА та БКК для цільового АТ: вибір діуретика
У дослідженні ALLHAT (2002) (ІАПФ та БКК проти діуретика) у пацієнтів з АГ високого ризику застосовували хлорталідон (12,5‑25 мг), амлодипін (2,5‑10 мг), лізиноприл (10‑40 мг). Як зазначають дослідники, застосування хлорталідону мало більшу антигіпертензивну активність щодо САТ.
За даними аналізу вторинних кінцевих точок, хлорталідон був найдієвішим препаратом для зниження АТ та частоти серцево-судинних подій, а також для запобігання серцево-судинній смерті, інсульту, нефатальному ІМ, і добре переносився. Ефект використання хлорталідону (12,5 і 25 мг) перевершив гідрохлортіазид (12,5 і 25 мг) та індапамід (1,5 і 2,5 мг) за здатністю знижувати САТ і ДАТ, тобто мав найкращий антигіпертензивний ефект (Musini et al., 2014).
Завдяки унікальності своєї молекули – 40‑72 год (в індапаміду – 24 год, у гідрохлортіазиду – 6‑12 год) хлорталідон продемонстрував найдовшу тривалість дії, що зумовило додаткові переваги його застосування, особливо тоді, коли пацієнт забував вчасно приймати препарат (Tamargo, 2014).
Хлорталідон, що є похідним сульфонаміду та належить до групи тіазидоподібних діуретиків, діє як периферичний міотропний вазодилататор – через 2‑3 тиж. застосування діурез повертається до вихідного рівня. Також препарат має плейотропні ефекти: інгібіція карбоангідрази спричиняє зниження рівнів катехоламінів і відповідно зменшення тонусу судин, зниження катехоламін-залежної агрегації тромбоцитів, а також посилення ангіогенезу (Woodman et al., 2010). При застосуванні хлорталідону порівняно з плацебо або контрольною групою доведено зменшення частоти серцево-судинних ускладнень / подій (на відміну від даних метааналізу ефективності гідрохлортіазиду), тоді як бракувало впливу на частоту ІМ. Терапія хлорталідоном асоціювалася зі зменшенням ризику інсульту та СН, на відміну від застосування тіазидних діуретиків порівняно з плацебо (Chen et al., 2015).
Що стосується пацієнтів старшого віку, то в так званому «Проєкті порівняння діуретиків» (відкритому РКД) вивчали вплив приймання гідрохлортіазиду в дозі 25 і 12,5 мг, а також у дозі 50 і 25 мг у чоловіків віком >65 років (n=13 525; середній вік учасників – 72 роки; вихідний САТ 139 мм рт. ст.; цукровий діабет у 45%; в анамнезі – ІМ/інсульт).
У літніх пацієнтів із АГ не виявлено відмінностей щодо серцево-судинних наслідків застосування хлорталідону і гідрохлортіазиду: основний результат, частота великих серцево-судинних подій (MACE) для хлорталідону порівняно з гідрохлортіазидом становила 10,4 проти 10,0%; частота першої госпіталізації з приводу ІМ – 2,1 проти 2,1%, першої госпіталізації з приводу інсульту – 1,2 проти 1,2% відповідно. Натомість у пацієнтів з ІМ або інсультом в анамнезі встановлено користь щодо частоти серцево-судинних подій у групі приймання хлорталідону – 14,3%, тоді як для гідрохлортіазиду цей показник становив 19,4% (Kumbhani, 2022).
Щодо доцільності використання хлорталідону за тяжкої ХХН, то, за даними дослідження CLICK, у пацієнтів із прогресуючою ХХН і погано контрольованою АГ (n=160) препарат у дозі від 12,5 до 25 мг (50 мг) підвищував контроль АТ (домашній САТ <135 мм рт. ст.) через 12 тиж. лікування порівняно з плацебо. Застосування хлорталідону також продемонструвало ефективність щодо зниження АТ у пацієнтів із ХХН 4-ї стадії: скоригована зміна 24-годинного САТ проти вихідного рівня до 12-го тижня лікування становила -11,0 мм рт. ст. у групі лікування пацієнтів хлорталідоном та -0,5 мм рт. ст. для плацебо, тобто різниця між групами сягала 10,5 мм рт. ст. (Agarwal et al., 2021).
Відповідно до рекомендацій Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (ESH, 2023) щодо лікування пацієнтів із резистентною АГ, тіазидні / тіазидоподібні діуретики рекомендовані при ШКФ >30 мл/хв/1,73 мІ (клас рекомендації І, рівень доказовості В).
Петльові діуретики можна розглядати у разі ШКФ <45 мл/хв/1,73 мІ та зниження ШКФ <30 мл/хв/1,73 мІ (клас рекомендації ІІ, рівень доказовості В).
Хлорталідон (12,5‑25 мг) можливо застосовувати з петльовим діуретиком або без нього в осіб із ШКФ <30 мл/хв/1,73 мІ (клас рекомендації ІІ, рівень доказовості В) (ESH, 2023).
Висновки
Підсумовуючи свою доповідь, пані Амосова наголосила, що у пацієнтів з АГ, як із супутньою стабільною ІХС (ХКС), так і без неї, основою для початкової АГТ є блокатор РАС.
Зважаючи на однакову клінічну ефективність, зокрема щодо зниження ризику ІМ та кращої переносимості такої терапії, за загальною оцінкою співвідношення «користь-ризик» БРА мають переваги перед ІАПФ, особливо за початкового лікування.
У пацієнтів з АГ та стабільною ІХС без ІМ в анамнезі / зі збереженою ФВ, дигідпропіридинові БКК (амлодипін) мають переваги перед ББ щодо покращення прогнозу порівняно з антиангінальним ефектом.
У разі додавання до подвійної АГТ діуретика доцільно віддавати перевагу хлорталідону (як препарату тривалої дії), який має порівняно з іншими представниками цього класу сильніший антигіпертензивний ефект та більшу доказову базу щодо клінічної ефективності за подібної переносимості.
Сьогодні на фармацевтичному ринку України представлено новий хлорталідон (25 і 50 мг) – Таліпрес® Асіно. Початок медикаментозної терапії із фіксованої комбінації валсартану з амлодипіном в препараті Діфорс та її посилення новим препаратом Таліпрес® Асіно відповідає стандартам оптимального лікування пацієнтів з АГ для досягнення цільового зниження АТ.
Підготувала Олександра Демецька
UA-DIFO-PUB-112023-031
