21 березня, 2024

Раміприл: фармакологічні особливості, ефективність та безпека у лікуванні серцево-судинних захворювань

Артеріальна гіпертензія (АГ) сьогодні є одним із найпоширеніших серцево-судинних захворювань (ССЗ), що асоціюється з високим кардіоваскулярним ризиком, особливо в коморбідних пацієнтів. Навіть помірне підвищення артеріального тиску (АТ) пов’язане зі зменшенням очікуваної тривалості життя. До 40% хворих на АГ не підозрюють у себе недугу, бо це захворювання на початку може мати безсимптомний перебіг. Оптимальний контроль АТ є вагомим чинником профілактики фатальних серцево-судинних подій (ССП) для забезпечення якісного та повноцінного життя таких хворих.

Підвищений АТ без належного лікування може призвести до інфаркту, інсульту, ниркової чи серцевої недостатності, погіршення зору та інших ускладнень. Відповідно до настанов Американського коледжу кардіологів (ACC, 2017) та Американської асоціації серця (AHA, 2017) для лікування пацієнтів з АГ препаратами першої лінії є тіазидні діуретики, блокатори кальцієвих каналів (БКК) та інгібітори АПФ (іАПФ) або блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ (БРА). Серед яких вагоме місце належить іАПФ.

Гіпотензивна активність іАПФ є наслідком інгібування дії ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і посилення ефектів калікреїн-кінінової системи. Блокуючи дію АПФ, іАПФ перешкоджають перетворенню ангіотензину I на ангіотензин II та інактивують брадикінін (Fischer et al., 2021). Внаслідок чого зменшується симпатична активність нервової системи, відбувається зниження зворотного всмоктування натрію і води в нирках, а також розслаблення гладкої мускулатури артеріол, що зумовлює зниження АТ. Проте, як зазначають дослідники, іАПФ мають певні відмінності щодо фармакодинамічних і фармакокінетичних властивостей. Зокрема, застосування антигіпертензивних засобів у вечірній час може покращити загальний контроль АТ і зменшити ризик розвитку серйозних ССП (Hermida et al., 2020). Дані клінічних досліджень підтверджують, що підвищений ризик ССП здебільшого асоціюється з високим АТ у нічний час (Hermida et al., 2010; Hermida et al., 2020).

Як відомо, пік активності РААС припадає на кінець ночі, тож застосування іАПФ двічі на добу сприятиме як додатковому зниженню АТ у нічний час, так і збереженню терапевтичної антигіпертензивної ефективності впродовж дня (Bowles et al., 2018).

Втім, застосування іАПФ двічі на день може призвести до проблем із прихильністю до терапії, що є одним з основних чинників впливу на якість лікування та його ефективність (Crowley et al., 2015; Mathews et al., 2015). Адже є такі категорії пацієнтів, яким цей режим дозування може бути необхідним, зокрема з високою прихильністю до схем приймання гіпотензивних препаратів двічі на добу, або з неконтрольованим АТ, які не бажають додавати інший препарат. Призначення іАПФ двічі на добу має ґрунтуватися на спільному рішенні лікаря з пацієнтом та оцінюванні його анамнезу, ефективності, безпеки і зручності такої терапії (Fischer et al., 2021).

Нині одним із найвідоміших і найкраще вивчених представників групи іАПФ є раміприл, що має активний метаболіт (раміприлат). Видалення складно ефірної групи з раміприлу перетворює його на раміприлат. Глюкуронізація (поєднання з глюкуроновою кислотою) як раміприлу, так і раміприлату продукує неактивні метаболіти. Раміприл за ступенем виразності ліпофільності серед усіх іАПФ посідає лідируючі позиції поряд із периндоприлом і беназеприлом (Brown et al., 1998). Саме завдяки своїй високій ліпофільності раміприл легко проникає до тканин і, відповідно, має високу здатність зв’язувати тканинний АПФ (Unger et al., 1996). І раміприл, і його активна форма (раміприлат) значною мірою зв’язуються з білками плазми крові. Зв’язування раміприлу з білками плазми становить 73%, а раміприлату – 56%. Раміприл не є інгібітором або індуктором ферментів цитохрому Р450 (Hermann et al., 2021).

Спричинене інгібуванням АПФ підвищення рівня брадикініну, який є активним вазодилататором, також може сприяти терапевтичному ефекту раміприлу. Зменшення утворення ангіотензину II і пригнічення розщеплення брадикініну призводять до розширення судин (Borghi et al., 2023).

Єдиним схваленим методом застосування раміприлу є саме пероральний. Вказаний препарат доступний у різноманітних дозах – 1,25; 2,5; 5 і 10 мг. Згідно з настановами Американської асоціації серця / Американського коледжу кардіологів (АНА/АСС, 2022) щодо лікування пацієнтів із серцевою недостатністю (СН), рекомендована початкова доза раміприлу має становити від 1,25 до 2,5 мг раз на добу, а цільова – 10 мг раз на добу.

Ефективність дози раміприлу, розподіленої по 5 мг двічі на добу, проти 10 мг раміприлу раз на добу, вивчали в одному з невеликих досліджень (за участю 29 пацієнтів), яке базувалося на даних клінічного дослідження HOPE (2007). Як зазначають дослідники, за результатами цього спостереження не виявлено статистично значущої різниці між двома режимами застосування раміприлу, оскільки обидва підходи демонстрували значне зниження профілю АТ (Goyal et al., 2007).

Пацієнтам з АГ, які не приймають діуретики, рекомендовано застосовувати початкову дозу раміприлу 2,5 мг раз на добу. Надалі, залежно від рівня АТ, можливе титрування дозування препарату до 10 мг на добу (Fischer et al., 2021).

Максимальна концентрація в плазмі крові після приймання препарату досягається протягом години. Раміприл можна приймати до, під час і після їжі, оскільки вона не має істотного впливу на ступінь всмоктування препарату, хоча він може трохи вповільнитися. Біодоступність раміприлу становить приблизно 50‑60%.

Екскреція раміприлу з організму відбувається трьома фазами:

початкова – швидке зниження концентрації в плазмі крові, для якої характерний розподіл у тканинах і плазмі з періодом напіввиведення до 2‑4 годин;
уявна – під час якої виводиться вільний раміприлат (цей період напіввиведення становить до 9‑18 годин);
кінцева – період напіввиведення триває понад 50 год).

Пікова концентрація раміприлату в плазмі в пацієнтів із кліренсом креатиніну (CrCl) <40 мл/хв/1,73 м² є вдвічі вищою, ніж в осіб без порушеної функції нирок. Рівень препарату в плазмі крові може підвищуватися майже втричі за порушення функції печінки. Тому перед початком застосування раміприлу слід дослідити функцію нирок (Munish Chauhan et al., 2023).

У разі зниження кліренсу креатиніну <40 мл/хв початкова доза раміприлу має становити 1,25 мг/добу, максимальна – 5 мг/добу. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, рекомендовано застосовувати добову дозу раміприлу 1,25‑5 мг.

Інгібітори РААС чинять вплив на зменшення поширеності ССЗ і кардіоваскулярної смертності у пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН) (Dagenais et al., 2006; Balamuthusamy et al., 2008).Так, у проспективному рандомізованому багатоцентровому дослідженні ARCADIA (2021), до якого було залучено дані 28 італійських центрів, вивчали вплив раміприлу на стан серцево-судинної системи (ССС) у пацієнтів з АГ та/або гіпертрофією лівого шлуночка, які перебували на гемодіалізі. Початкова доза раміприлу становила 1,25 мг із подальшою титрацією до максимально переносимої – 10 мг/добу. Було виявлено позитивний вплив раміприлу на ССС – у вигляді зниження індексу маси міокарда, зменшення частоти виникнення нових епізодів або рецидивів фібриляції передсердь (Ruggenenti et al., 2021).

У поєднанні з антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів іАПФ мають ренопротекторний ефект у пацієнтів із ХХН. В одному рандомізованому клінічному дослідженні порівнювали рівень зниження альбумінурії за монотерапії раміприлом (10 мг/добу), еплереноном (50 мг/добу) і комбінованої терапії еплеренон / раміприл (50/10 мг) у пацієнтів з АГ І стадії та цукровим діабетом (ЦД) ІІ типу. Зокрема, у групі пацієнтів, які отримували монотерапію раміприлом та еплереноном, спостерігалося значне зниження співвідношення альбумін / креатинін у сечі порівняно з вихідним рівнем (p≤0,0001). Водночас в групі осіб, які приймали комбіновану терапію, цей ефект був виразнішим. Також зафіксовано більш значуще зниження систолічного АТ у пацієнтів, які отримували комбінацію раміприлу та еплеренону (p<0,0001) (Mokadem et al., 2020).

Зокрема, у багатоцентровому клінічному дослідженні AIRE (AIRE-S, 2020) вивчали ефективність лікування раміприлом у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ГІМ) та СН, а також вплив препарату на смертність і виживаність порівняно з тими, хто приймав плацебо. Цільова доза раміприлу становила в дослідженні 10 мг/добу. Застосування раміприлу в усіх досліджуваних групах осіб із перенесеним ГІМ та такими супутніми захворюваннями, як ЦД, СН, АГ, стенокардія напруги достовірно покращувало очікувану тривалість життя.

Важливо, що виживаність була вищою серед пацієнтів віком >65 років, ніж серед учасників до 65 років (11,3 і 5,7 місяця відповідно). Середній термін виживання становив 8,3 року в групі приймання плацебо та 9,6 року – раміприлу. Результати клінічного дослідження продемонстрували, що призначення раміприлу, особливо на ранніх етапах після перенесеного ГІМ, у пацієнтів із СН асоціюється зі зменшенням смертності від ССЗ (Wu et al., 2020).

Ще в одному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому контрольованому плацебо дослідженні RAMIC (2021) вивчали ефективність лікування раміприлом (2,5 мг/добу) у 560 дорослих пацієнтів із COVID‑19 для запобігання госпіталізації до відділення інтенсивної терапії (ВІТ) та зменшення летальних випадків. Через коротку тривалість дослідження (14 днів) і для мінімізації ризику розвитку гіпотензії та гострого ураження нирок у пацієнтів із COVID‑19 титрування дози застосування раміприлу не виконували. За даними проведеного дослідження, лікування раміприлом асоціювалося зі зменшенням кількості госпіталізації та зниженням смертності у хворих на COVID‑19 (Ajmera et al., 2021).

В іншому подвійному сліпому рандомізованому контрольованому плацебо багатоцентровому дослідженні HOPE (2012) вивчали вплив раміприлу на розвиток фатальних кардіоваскулярних подій у пацієнтів із ССЗ. Раміприл призначали в дозуванні 10 мг/добу. У групі учасників, які отримували раміприл, встановлено значно менше випадків інсульту, ІМ або смерті внаслідок ССЗ, порівняно з групою приймання плацебо (3,4 проти 4,9%; 9,9 проти 12,3% та 6,1 проти 8,1% відповідно). Застосування раміприлу асоціювалося зі зменшенням частоти реваскуляризації, а серед осіб із ЦД – зі зменшенням частоти ускладнень, зокрема і розвитку діабетичної нефропатії. Також у пацієнтів без попереднього діагнозу ЦД порівняно з плацебо приймання раміприлу значно знижувало ризик його розвитку (Warner et al., 2012).

У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні ONTARGET (2008) порівнювали ефективність блокатора рецепторів ангіотензину ІІ телмісартану (80 мг/добу), раміприлу (10 мг/добу) та їх комбінації в пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику. Період спостереження в середньому становив 56 місяців. Ефективність застосування раміприлу та телмісартану, за даними дослідження, виявилася зіставною із частотою виникнення кардіоваскулярних подій. Упродовж чотирьох років спостереження результати застосування комбінації БРА та інгібіторів АПФ не підтвердили переваг монотерапії.

Ще в одному проспективному рандомізованому дослідженні вивчали безпеку та ефективність лікування раміприлом у 91 пацієнта після трансплантації серця. Первинною кінцевою точкою дослідження була смертність, повторна трансплантація, госпіталізація з приводу відторгнення трансплантанту або СН і коронарна реваскуляризація. Застосування раміприлу в осіб після трансплантації серця сприяло значному зниженню АТ і асоціювалося зі сприятливими довгостроковими клінічними результатами (Arashi et al., 2020).

Експериментальні, епідеміологічні та клінічні дані свідчать, що раміприл – це сучасний антигіпертензивний препарат із високим профілем безпеки та достовірним зниженням кардіоваскулярного ризику в усіх осіб із ССЗ, зокрема і в коморбідних. У численних клінічних дослідженнях препарат довів свою ефективність у пацієнтів з АГ і як засіб монотерапії, так і комбінованого антигіпертензивного лікування.

Довідка «ЗУ»

Сьогодні на фармацевтичному ринку України доступний препарат Кардиприл компанії «Ананта Медікеар» – один із препаратів раміприлу, що випускається в капсулах дозуванням 2,5; 5 і 10 мг.

Початкова рекомендована доза Кардиприлу для дорослих пацієнтів з АГ становить 2,5 мг раз на добу. Препарат можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Капсули слід ковтати, запиваючи достатньою кількістю рідини, не розжовуючи і не подрібнюючи. У разі потреби дозу Кардиприлу можна збільшувати, подвоюючи її що 2-3 тижні. Максимальна добова доза препарату для дорослих становить 10 мг на добу. Звичайна підтримувальна доза Кардиприлу 2,5-5 мг/добу. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок (за кліренсу креатиніну 60-30 мл/хв) максимально дозволена добова доза Кардиприлу становить 5 мг.

Біоеквівалентність препарату доведено у відповідних дослідженнях біодоступності.

Підготувала Людмила Оніщук