22 листопада, 2024
Зофеноприл: контроль артеріального тиску та кардіопротекція
З огляду на ключову роль ангіотензину II в патогенезі серцево-судинних захворювань (ССЗ), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) є наріжним каменем лікування артеріальної гіпертензії (АГ). Блокуючи перетворення ангіотензину І на ангіотензин ІІ, вони реалізують не лише гіпотензивну, а й рено- та кардіопротекторну дію. Монотерапія ІАПФ дозволяє знизити артеріальний тиск (АТ) на 35-70%, а в разі застосування комбінації ІАПФ із діуретиком частка клінічної відповіді становить >80% (Borghi C. et al., 2022).
Нещодавно опубліковані рекомендації Європейського товариства кардіологів (ESC) із лікування АГ, схвалені Європейським товариством ендокринологів і Європейською організацією з вивчення інсультів (2024), чітко вказують, що основною метою зниження АТ є профілактика несприятливих наслідків ССЗ, і включають ІАПФ та діуретики до основних п’яти класів антигіпертензивних засобів і чотирьох класів засобів першої лінії.
Відповідно до настанов ESC-2024, у пацієнтів із цукровим діабетом доцільним є застосування ІАПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) як препаратів, здатних зменшувати альбумінурію. Своєю чергою, в осіб із хронічною хворобою нирок як ІАПФ, так і БРА знижують кількість кардіоваскулярних подій і ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з плацебо, однак імовірність зазначеного сприятливого ефекту є більшою для ІАПФ.
Значна частка пацієнтів для лікування АГ потребуватиме прийому більше ніж одного антигіпертензивного препарату. Поєднання препаратів різних класів забезпечує комплексному засобу адитивний або синергетичний ефект і забезпечує вираженіше зниження АТ, ніж нарощування дози ліків для монотерапії. Перевага комбінацій над монотерапією пояснюється переважно здатністю комбінованих засобів впливати на кілька патофізіологічних шляхів, які призводять до підвищення АТ. Додатковою перевагою є можливість застосовувати менші дози кожної з активних речовин, у такий спосіб зменшуючи імовірність розвитку побічних ефектів і підвищуючи прихильність пацієнтів до лікування.
Автори зазначають, що оптимальним стартовим лікуванням є комбінація ІАПФ або БРА з дигідропіридиновим блокатором кальцієвих каналів (БКК) чи тіазидним або ж тіазидоподібним діуретиком. За її неефективності призначається потрійна комбінація ІАПФ або БРА з БКК і діуретиком.
Унікальні особливості зофеноприлу
Після відкриття каптоприлу (перший пероральний ІАПФ) було винайдено низку нових препаратів цього класу з різними функціональними групами, зокрема зофеноприл – ІАПФ із сульфгідрильною групою. Підкласу сульфгідрильних ІАПФ притаманні такі фармакологічні властивості, як вища ліпофільність та краща проникність у тканини; менша вираженість брадикінін-залежних ефектів; вища афінність і стійкіше зв’язування із тканинним АПФ; значущий антиоксидантний ефект (Subissi A. et al., 1999).
Найновішим сульфгідрильним ІАПФ на європейському фармацевтичному ринку є зофеноприл – високоліпофільний препарат, якому притаманні підвищене всмоктування при пероральному прийомі, прийнятний ступінь біліарної екскреції та посилена пенетрація в тканини. Зофеноприл унікальний тим, що забезпечує тривале селективне інгібування АПФ тканин серця. Імовірно, це обумовлено швидким біохімічним перетворенням проліків на активну речовину – зофеноприлат (Subissi A. et al., 1999).
Наявність сульфгідрильної групи забезпечує й кардіопротекторні властивості зофеноприлу – покращення постішемічної функції лівого шлуночка, посилення коронарного кровотоку, зменшення вивільнення креатинкінази, зниження перекисного окиснення ліпідів за реперфузії. Крім того, сульфгідрильна група є потужним донором протонів, що забезпечує антиоксидантний вплив зофеноприлу. Загалом зофеноприл реалізує подвійні переваги: інгібування АПФ та підвищення біодоступності сірководню (H2S) (рис. 1) (Donnarumma E. et al., 2016).
Рис. 1. Подвійний механізм дії зофеноприлу (Borghi C. et al., 2022)
Підвищена біодоступність оксиду азоту (NO), яку забезпечують обидва зображені на рисунку шляхи, може бути підґрунтям переваг зофеноприлу над іншими ІАПФ (Scribner A. et al., 2003), оскільки саме від NO залежить ішемічне прекондиціонування (Napoli C. et al., 1998).
Кардіопротекторний вплив зофеноприлу продемонстровано в серії досліджень SMILE, де порівнювали ефективність і безпеку зофеноприлу з показниками плацебо, лізиноприлу та раміприлу в різних контингентах пацієнтів (табл.).
|
Таблиця. Результати серії досліджень SMILE |
||
|
Дослідження |
Пацієнти |
Висновки |
|
SMILE Pilot Trial |
Гострий інфаркт |
Госпітальна поширеність гострої недостатності лівого шлуночка та вентрикулярних аритмій була нижчою на 63 і 39% відповідно в групі зофеноприлу й стандартної терапії порівняно із групою лише стандартної терапії. Також на тлі зофеноприлу спостерігалося менше епізодів стенокардії, розмір лівого шлуночка зменшувався, а фракція викиду зростала |
|
SMILE‑1 |
Гострий інфаркт |
Зофеноприл покращував прогноз, через 6 тиж зменшуючи сумарний ризик смерті чи тяжкої серцевої недостатності (СН) на 34% порівняно із плацебо. Через рік спостереження смертність залишалася меншою в групі зофеноприлу |
|
SMILE‑2 |
Гострий інфаркт |
Зофеноприл достовірно рідше зумовлював тяжку гіпотензію порівняно з лізиноприлом |
|
SMILE‑3 |
Гострий інфаркт |
Зофеноприл достовірно зменшував загальний ішемічний тягар порівняно із плацебо (на 44%), а також знижував ризик кардіоваскулярних подій |
|
SMILE‑4 |
Гострий інфаркт |
Зофеноприл продемонстрував виразніший кардіопротекторний ефект, ніж раміприл (обидва препарати застосовувалися разом з ацетилсаліциловою кислотою), через 1 рік, знижуючи ймовірність смерті або госпіталізації з кардіоваскулярних причин на 30%. Сприятливіший вплив зберігався і через 5 років спостереження |
Узагальнений аналіз серії досліджень SMILE показав, що в пацієнтів після гострого інфаркту міокарда лікування зофеноприлом знижувало захворюваність та смертність порівняно із плацебо й іншими ІАПФ (рис. 2) (Borghi C. et al., 2022).
Рис. 2. Кумулятивна виживаність без кардіоваскулярних подій у пацієнтів, які отримували зофеноприл, плацебо й інші ІАПФ (лізиноприл або раміприл) у програмі досліджень SMILE
(Borghi C. et al., 2022)
Кардіопротекторна дія зофеноприлу як донора H2S
Надзвичайно небезпечним патогенетичним механізмом ураження серця при ішемічній хворобі серця є ішемічно-реперфузійне ушкодження (ІРУ). ІРУ – складний патологічний феномен, який характеризується початковим зниженням кровотоку в органі та подальшим відновленням перфузії, а також оксигенації (Yapca O. E. et al., 2013; Eltzschig H. K., Eckle T., 2011). Відновлення кровотоку здатне спричиняти ураження тканин та запалення. Патофізіологічне підґрунтя ІРУ полягає у стресі ендоплазматичного ретикулуму, автофагії та дисфункції мітохондрій, некрозі клітин. Особливу проблему ІРУ становить для кардіології (Sun X. et al., 2024).
Нещодавні дослідження продемонстрували, що H2S є сигнальною молекулою із широким спектром біологічних ефектів. Так, H2S забезпечує захист від ІРУ різних органів, включаючи міокард, головний та спинний мозок, печінку, нирки, кишечник, легені, шлунок, яєчка й сітківку. Кардіопротекторна дія H2S обумовлена регуляцією активності іонних каналів та розчинної гуанілатциклази, антиоксидантним і антиапоптотичним ефектами, протизапальним впливом, здатністю протидіяти фіброзу міокарда, сприяти ангіогенезу (рис. 3) (Loboda A., Dulak Dulak J., 2024; Sun X. et al., 2024).
Рис. 3. Кардіопротекторні ефекти H2S (Loboda A., Dulak J., 2024)
Через спектр ефектів H2S для зменшення ІРУ активно застосовуються препарати, що є донорами H2S, як-от зофеноприл (Sun X. et al., 2024). Е. Donnarumma та співавт. (2016) повідомили, що зофеноприл достовірно підвищує біодоступність H2S у крові та міокарді, а також збільшує уміст NO‑2 (метаболіту NO) в мишей з ІРУ. Роль зофеноприлу в підвищенні біодоступності H2S in vivo полягає в донорстві цієї сполуки, а не в активації ферментів, які сприяють виробленню H2S. В експерименті було продемонстровано здатність зофеноприлу зменшувати розмір інфаркту міокарда в мишей з міокардіальним ІРУ, водночас підвищуючи вміст антиоксидантних молекул тіоредоксину та глутатіонпероксидази‑1 у тканинах серця порівняно із групою контролю. Аналогічні результати отримано і в іншому дослідженні, автори якого продемонстрували, що попереднє застосування зофеноприлу збільшує уміст H2S і нітриту (метаболіт NO) у кровообігу та тканинах, сприяє активації ендотеліальної NO‑синтази, зменшує розмір інфаркту міокарда, пригнічує вивільнення тропоніну I (Sun X. et al., 2024).
Зофеноприл/гідрохлортіазид: клінічний профіль та переваги
Комбінація ІАПФ і тіазидного діуретика є однією з найефективніших двокомпонентних антигіпертензивних комбінацій, яка передбачає синергетичний вплив на різні компоненти ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. За комплексного призначення зофеноприлу та гідрохлортіазиду (ГХТЗ) результати можуть відрізнятися від аналогічної комбінації з іншими ІАПФ, оскільки через ліпофільність зофеноприлу ГХТЗ здатен підвищувати його тканинну концентрацію і посилювати активність у тканинах (Borghi C. et al., 2022).
За допомогою клінічних досліджень підтверджено, що комбінація зофеноприл/ГХТЗ є ефективною в лікуванні АГ, крім того, вона забезпечувала гомогенний контроль АТ протягом доби (Borghi C. et al., 2014; Parati G. et al., 2009). Фіксована комбінація 30 мг зофеноприлу та 12,5 мг ГХТЗ дозволяла досягти контролю АТ в осіб із високим ризиком, обумовленим метаболічним синдромом, порушеннями метаболізму глюкози, цукровим діабетом, порушенням функції нирок, дисліпідемією. Найвиразніше зниження ризику ССЗ ця комбінація спричиняла в пацієнтів з високими квартилями серцево-судинного ризику (Malacco E., Omboni S., 2007; Omboni S. et al., 2009).
Висновки
Зофеноприл – ІАПФ з унікальними властивостями, обумовленими наявністю сульфгідрильної групи (висока ліпофільність, антиоксидантний ефект, селективне інгібування АПФ у тканинах серця, кардіопротекторна дія). Саме тому його застосування може бути особливо доречним у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Сприятливий вплив кардіопротекторного ефекту зофеноприлу на клінічні наслідки ішемічної хвороби серця було задокументовано в масштабній програмі досліджень SMILE. Доповнення зофеноприлу ГХТЗ дозволяє підсилити гіпотензивний ефект, не збільшуючи кількості побічних реакцій, та забезпечити рівномірний контроль АТ протягом доби.
Довідка «ЗУ»
На українському фармацевтичному ринку зофеноприл представлений препаратом Зокардіс® («Берлін-Хемі», Німеччина), доступним у двох дозуваннях – 7,5 та 30 мг, що дозволяє обрати оптимальну дозу залежно від мети призначення й індивідуальних особливостей пацієнта. Показаннями до застосування Зокардісу є АГ і гострий інфаркт міокарда (перші 24 год) з ознаками та симптомами (або без них) СН зі стабільною гемодинамікою за умови, що тромболітичну терапію не проводили. Також в Україні наявний Зокардіс® Плюс – фіксована комбінація зофеноприлу (30 мг) і ГХТЗ (12,5 мг), котра відповідає сучасним рекомендаціям щодо препаратів першої лінії для лікування АГ і застосовується в осіб, у яких монотерапія зофеноприлом не забезпечує належного контролю АТ.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (580), 2024 р
