16 вересня, 2026
За межами коронарного стенозу: ANOCA/INOCA та нова логіка антиангінальної терапії
Колесник Т.В.
Сучасне розуміння хронічних коронарних синдромів (ХКС) виходить далеко за межі обструктивного ураження епікардіальних коронарних артерій. ANOCA/INOCA об’єднує клінічні стани, за яких ангінозні симптоми та/або ішемія міокарда виникають без обструктивного ураження коронарних артерій. Ключову роль при цьому відіграє визначення домінувального механізму коронарної дисфункції, оскільки саме він формує підхід до вибору антиангінальної терапії. Особливий практичний інтерес становить місце комбінованого лікування бісопрололом та амлодипіном у пацієнтів із відповідним клінічним і гемодинамічним профілем.
Протягом багатьох десятиліть клінічний підхід до стенокардії був зосереджений майже виключно на пошуку гемодинамічно значущих стенозів епікардіальних коронарних артерій, що фактично обмежувало розуміння цього стану лише межами обструктивного ураження. Якщо коронарографія не демонструвала обструктивного ураження, кардіальне походження симптомів нерідко ставилося під сумнів.
Сучасне розуміння ХКС істотно ширше: ішемія може формуватися не лише внаслідок фіксованої епікардіальної обструкції, а й через порушення коронарної мікроциркуляції та вазомоторної функції. Тому рекомендації Європейського товариства кардіологів (ESC) окремо виділяють стенокардію та ішемію за відсутності обструктивних коронарних артерій – ANOCA та INOCA – і наголошують на необхідності визначення механізму симптомів, а не лише анатомії великих коронарних судин (Vrints et al., 2024).
ANOCA (angina with non-obstructive coronary arteries) означає наявність ангінозних симптомів за відсутності обструктивного ураження епікардіальних артерій, тоді як INOCA (ischaemia with non-obstructive coronary arteries) передбачає об’єктивно підтверджену ішемію в аналогічній анатомічній ситуації. Ці поняття перетинаються, але не є повними синонімами.
Важливо підкреслити, що мікроваскулярна стенокардія не охоплює весь спектр ANOCA/INOCA. Вона є лише одним із клінічних проявів коронарної мікроваскулярної дисфункції (CMD), поряд із мікроваскулярним та епікардіальним вазоспазмом і змішаними варіантами (ESC, 2024; Ong et al., 2018).
Практичне значення такого розмежування полягає в тому, що одна й та сама скарга – біль у грудній клітці за відсутності значущого стенозу – може бути наслідком різних патофізіологічних механізмів. Отже, антиангінальна терапія не має автоматично бути однаковою для всіх пацієнтів, а натомість ґрунтуватися на виявленому механізмі ішемії. Це відкриває шлях до більш персоналізованого підходу, де діагностичні тести (наприклад, оцінювання коронарної резервної функції чи провокаційні проби на вазоспазм) стають ключовими для вибору оптимальної стратегії лікування.
ANOCA/INOCA: коли анатомія не пояснює симптоми
За даними консенсусного документа Європейської асоціації черезшкірних серцево-судинних втручань (EAPCI), серед пацієнтів, яких скеровують на коронарографію із приводу підозри на стенокардію та/або позитивного стрес-тесту, відсутність обструктивного ураження коронарних артерій відзначається приблизно у 50‑70% жінок і 30‑50% чоловіків (Kunadian et al., 2020). У рекомендаціях ESC (2024) наведено дані реєстру ILIAS (Inclusive Invasive Physiological Assessment in Angina Syndromes), згідно з якими ANOCA виявляли у до 70% осіб, направлених на інвазивну коронарографію та функціональне тестування. Серед пацієнтів з ANOCA ендотеліальну дисфункцію фіксували приблизно у 80%, позитивний ацетилхоліновий тест – у 60%, а знижений коронарний резерв кровотоку (CFR ≤2,5) – у 50%. Водночас ішемію за допомогою неінвазивного функціонального тестування документували лише орієнтовно у 25% осіб з ANOCA. Така невідповідність демонструє обмеження діагностичного підходу, за якого відсутність обструктивного стенозу помилково сприймається як відсутність коронарної патології.
Тому доцільно розглядати анатомічне й функціональне оцінювання коронарного кровообігу як взаємодоповнювальні етапи діагностики. Коронарографія відповідає передусім на анатомічне питання – чи наявна значуща обструкція епікардіальних коронарних артерій. Якщо її немає, але симптоми зберігаються, діагностичний пошук має бути спрямований на функціональні порушення: чи здатне коронарне русло адекватно збільшувати кровотік відповідно до потреб міокарда, чи наявні патологічна вазоконстрикція, підвищений мікросудинний опір або ендотеліальна дисфункція. Саме перехід від суто анатомічного до комплексного анатомо-функціонального оцінювання дає змогу встановити механізм симптомів у багатьох пацієнтів з ANOCA/INOCA (рисунок) (Vrints et al., 2024; Kunadian et al., 2020).
Порушена вазодилатація, що супроводжується зниженням CFR, відображає нездатність коронарного русла адекватно збільшувати кровотік у відповідь на зростання метаболічних потреб міокарда. В її основі можуть лежати:
- структурне ремоделювання артеріол;
- зменшення густоти мікросудинної мережі;
- периваскулярний фіброз;
- підвищення мікросудинного опору;
- функціональні порушення вазомоторної регуляції.
Артеріальна гіпертензія (АГ), цукровий діабет, дисліпідемія, куріння та вік асоційовані з розвитком коронарної мікроваскулярної дисфункції (CMD) (Vrints et al., 2024; Kunadian et al., 2020). Клінічно цей ендотип часто проявляється навантажувальною стенокардією, особливо якщо ішемічний дисбаланс посилюється тахікардією: зростає потреба міокарда в кисні, тоді як тривалість діастоли – основної фази коронарної перфузії лівого шлуночка – скорочується.
Мікроваскулярний спазм, натомість, є динамічним порушенням тонусу дрібних коронарних судин. Його неможливо безпосередньо візуалізувати під час стандартної коронарографії; діагностичне значення мають відтворення типових симптомів та ішемічних змін під час провокаційного тестування за відсутності виразного епікардіального спазму. Епікардіальний вазоспазм характеризується транзиторним звуженням великої коронарної артерії, яке може спричиняти значне тимчасове обмеження коронарного кровотоку. Мікроваскулярний та епікардіальний спазм можуть співіснувати із CMD, а поєднання кількох механізмів у одного пацієнта є поширеним клінічним феноменом (Vrints et al., 2024; Ong et al., 2018).
Важливо, що ANOCA/INOCA не слід розглядати як доброякісний стан. Пацієнти часто мають значний симптомний тягар, повторно звертаються по медичну допомогу та характеризуються зниженням якості життя, а наявність коронарної мікроваскулярної дисфункції й вазоспазму асоційована із підвищеним ризиком несприятливих серцево-судинних подій. У міжнародному проспективному реєстрі COVADIS в осіб із мікроваскулярною стенокардією протягом подальшого спостереження реєстрували клінічно значущу частоту серцево-судинних епізодів, що додатково підкреслює необхідність своєчасної діагностики та активного ведення цієї популяції (Shimokawa et al., 2021).
Саме така гетерогенність ANOCA/INOCA пояснює, чому однакова антиангінальна терапія не може бути оптимальною для всіх пацієнтів. Визначення домінувального механізму – порушеної вазодилатації зі зниженим CFR, мікроваскулярного чи епікардіального спазму або їх поєднання – створює підґрунтя для фенотип-орієнтованого вибору лікування.
Рисунок. Від ангіографічної анатомії до функціонального діагнозу при ANOCA/INOCA
Примітка: Адаптовано за ESC (2024).
Від діагнозу до ендотипу: чому лікування має бути фенотип-орієнтованим
У настанові ESC (2024) клінічний фокус зміщено із самого факту відсутності обструктивного ураження коронарних артерій на визначення механізму, який лежить в основі симптомів і може бути цілеспрямовано скоригований. У пацієнтів із персистуючими симптомами ANOCA/INOCA, які зберігаються попри медикаментозну терапію та погіршують якість життя, інвазивне коронарне функціональне тестування рекомендоване для визначення потенційно коригованих ендотипів. Діагностичний алгоритм передбачає оцінювання CFR і мікросудинного опору, а також, за показаннями, провокаційне тестування з ацетилхоліном, що дає змогу диференціювати коронарну мікроваскулярну дисфункцію, мікроваскулярний та епікардіальний вазоспазм і змішані форми (Vrints et al., 2024; Beltrame et al., 2017).
Клінічну цінність такого підходу було продемонстровано у рандомізованому дослідженні CorMicA. У пацієнтів без обструктивного ураження коронарних артерій визначення коронарного вазомоторного ендотипу за допомогою інвазивного функціонального тестування із подальшою стратифікованою терапією забезпечувало виразніше поліпшення симптомів стенокардії та якості життя порівняно зі стандартною тактикою; позитивний ефект зберігався через один рік (Ford et al., 2020).
У 2025 р. ці результати були доповнені даними рандомізованого дослідження ILIAS ANOCA. Серед 153 пацієнтів з ANOCA, яким було проведене коронарне функціональне тестування, вазомоторний розлад виявили у 78%. Розкриття результатів тестування лікарю та пацієнту разом із застосуванням протоколу ендотип-орієнтованої терапії забезпечило достовірно більше поліпшення сумарного бала Seattle Angina Questionnaire через шість місяців порівняно зі стандартною допомогою: міжгрупова різниця становила 9,4 бала (95% довірчий інтервал 3,9‑14,9; p=0,001) (Boerhout et al., 2025). Таким чином, сучасні докази підтримують принцип, за яким вибір антиангінальної терапії має ґрунтуватися не лише на наявності симптомів, а й на механізмі коронарної дисфункції, що лежить в їх основі.
Основні клінічні ендотипи ANOCA/INOCA, їх патофізіологічні особливості та відповідні терапевтичні акценти узагальнено в таблиці.
|
Таблиця. Клінічні ендотипи ANOCA/INOCA та терапевтичні акценти |
|||
|
Домінувальний ендотип |
Що лежить в основі |
Можливі клінічні особливості |
Основний терапевтичний акцент |
|
CMD / порушена вазодилатація, |
Недостатнє збільшення коронарного кровотоку відповідно до метаболічних потреб міокарда |
Переважно навантажувальні симптоми; можливі артеріальна гіпертензія та/або підвищена частота серцевих скорочень |
Контроль частоти серцевих скорочень і артеріального тиску, зменшення потреби міокарда в O2; β-блокатори, БКК та інші антиангінальні засоби відповідно до клінічного профілю; корекція факторів ризику |
|
Мікроваскулярний спазм |
Динамічна патологічна вазоконстрикція коронарних артеріол |
Варіабельні симптоми, |
БКК як основний антиспастичний компонент; подальша терапія відповідно до симптомів та супутнього профілю |
|
Епікардіальний вазоспазм |
Транзиторна патологічна вазоконстрикція епікардіальної коронарної артерії |
Напади у спокої, можливий циркадний характер, транзиторні ішемічні зміни за даними електрокардіографії |
БКК – базова терапія; при збереженні симптомів можуть додаватися нітрати або інші вазодилататори; β-блокатори не є препаратами вибору при ізольованому вазоспастичному ендотипі |
|
Змішаний ендотип |
Поєднання CMD і спастичних механізмів |
Поєднання навантажувальних і спонтанних симптомів; можливі артеріальна гіпертензія, тахікардія та інші гемодинамічні чинники |
Індивідуальна комбінована терапія відповідно до встановлених механізмів; можливе поєднання β-блокатора із дигідропіридиновим БКК за наявності відповідних гемодинамічних показань |
|
Примітки: БКК – блокатори кальцієвих каналів. Адаптовано за ESC (2024). |
|||
За будь-якого ендотипу важливою складовою ведення пацієнтів з ANOCA/INOCA залишаються модифікація способу життя та корекція факторів серцево-судинного ризику: контроль артеріального тиску (АТ), ліпідного профілю і глікемії, відмова від куріння, регулярна фізична активність, а також застосування ліпідознижувальних засобів та блокаторів ренін-ангіотензинової системи за відповідними показаннями (Vrints et al., 2024; Kunadian et al., 2020). Антиангінальну терапію слід індивідуалізувати з урахуванням частоти серцевих скорочень (ЧСС), АТ, функції лівого шлуночка, супутніх захворювань та домінувального механізму ішемії.
Бісопролол + амлодипін: місце комбінації у фенотип-орієнтованій терапії
У пацієнтів із ХКС рекомендації ESC (2024) передбачають індивідуалізований вибір антиангінальної терапії відповідно до гемодинамічного профілю, супутніх захворювань і механізму ішемії. Бета-блокатори та/або блокатори кальцієвих каналів (БКК) належать до основних антиангінальних засобів, а за необхідності комбінованого лікування поєднання β-блокатора із дигідропіридиновим БКК є прийнятним для більшості пацієнтів із контрольованою ЧСС й АТ (Vrints et al., 2024). Водночас цю загальну рекомендацію не слід механічно переносити на всі ендотипи ANOCA/INOCA, оскільки при виборі терапії варто враховувати конкретний механізм ішемії та особливості коронарної вазомоторики.
Найчіткіше патофізіологічне підґрунтя для поєднання бісопрололу та амлодипіну формується тоді, коли в одного пацієнта одночасно наявні кілька терапевтичних цілей:
- навантажувальна стенокардія;
- підвищена ЧСС;
- АГ;
- потреба у вазодилатувальному компоненті лікування.
Бісопролол як селективний β1-адреноблокатор знижує ЧСС і скоротливість міокарда, зменшуючи його потребу в кисні. При коронарній мікроваскулярній дисфункції зі зниженим CFR це може бути особливо важливим під час фізичного навантаження: зниження ЧСС зменшує метаболічні потреби міокарда та подовжує діастолу, збільшуючи час, доступний для коронарної перфузії. Саме тому β-блокатори входять до терапевтичних опцій при мікроваскулярній стенокардії, зокрема за фенотипу зі зниженим CFR без домінувального вазоспазму (Vrints et al., 2024; Kunadian et al., 2020).
Амлодипін – дигідропіридиновий БКК тривалої дії – зменшує периферичний судинний опір і постнавантаження, забезпечує антигіпертензивний ефект та коронарну вазодилатацію. БКК посідають особливо важливе місце при вазоспастичному механізмі ішемії; за епікардіального вазоспазму саме вони є основою медикаментозного лікування (ESC, 2024). У пацієнтів із мікроваскулярною стенокардією БКК також можуть застосовуватися як складова індивідуалізованої антиангінальної терапії.
Таким чином, фармакодинамічні ефекти бісопрололу та амлодипіну є взаємодоповнювальними. Бісопролол переважно впливає на ЧСС, скоротливість міокарда та β1-адренергічні ефекти, зменшуючи потребу міокарда в кисні, водночас амлодипін – на судинний тонус, АТ і постнавантаження. Тому в пацієнта із навантажувальною стенокардією, підвищеною ЧСС та АГ поєднання цих механізмів є патофізіологічно обґрунтованим. За наявності мікроваскулярної дисфункції та супутнього вазомоторного компонента дигідропіридиновий БКК може додатково впливати на судинну ланку ішемії.
Практичне значення такого підходу особливо очевидне, коли монотерапія не забезпечує контролю всіх клінічно значущих параметрів. Наприклад, на тлі використання β-блокатора може бути досягнутий контроль ЧСС, але зберігатися підвищений АТ або симптоми стенокардії; натомість терапія БКК здатна забезпечувати контроль АТ і вазодилатувальний ефект, але не розв’язувати проблему підвищеної ЧСС та пов’язаного із нею зростання потреби міокарда в кисні. За одночасної наявності цих терапевтичних цілей застосування препаратів із різними механізмами дії відповідає принципу індивідуалізованої комбінованої антиангінальної терапії (Vrints et al., 2024; Kunadian et al., 2020).
Водночас межі доказової бази мають бути чітко окреслені. Масштабних рандомізованих досліджень, спеціально присвячених фіксованій комбінації бісопрололу та амлодипіну в фенотипованих пацієнтів з ANOCA/INOCA, наразі не проводилося. Тому не можна приписувати цій комбінації доведений специфічний вплив на CFR або індекс мікросудинного опору чи розглядати її як універсальне лікування ANOCA/INOCA. Натомість доказова база підтримує застосування β-блокаторів і БКК у відповідних клінічних та патофізіологічних сценаріях, а рекомендації ESC (2024) допускають їх комбіноване використання у пацієнтів із ХКС.
Дані класичних досліджень хронічної стабільної стенокардії також свідчать, що додавання амлодипіну до фонової β-блокади може покращувати переносимість фізичного навантаження; хоча результати ранніх випробувань різних схем комбінованої антиангінальної терапії були неоднорідними (DiBianco et al., 1992; Ferguson et al., 2000). Це додатково підкреслює доцільність сучасного підходу, за якого комбіноване лікування призначають не за принципом збільшення кількості антиангінальних препаратів, а відповідно до конкретних терапевтичних цілей і клінічного профілю пацієнта.
Окрему клінічну цінність має фіксована комбінація бісопрололу та амлодипіну, яка дозволяє реалізувати двокомпонентне лікування в одній таблетці. В осіб з есенціальною АГ, недостатньо контрольованою монотерапією бісопрололом або амлодипіном, перехід на їх фіксовану комбінацію асоціювався із поліпшенням контролю АТ та сприятливою переносимістю (Gottwald-Hostalek et al., 2016). Хоча ці результати отримані в популяції пацієнтів з АГ, вони мають практичне значення для того клінічного профілю ANOCA/INOCA, за якого стенокардія поєднується з АГ та потребою у контролі ЧСС.
На практиці ефективність такої терапевтичної стратегії доцільно оцінювати не лише за частотою нападів стенокардії, а й за динамікою ЧСС і АТ, переносимістю фізичного навантаження та потребою у короткодіючих антиангінальних засобах. Вибір дозового співвідношення компонентів має бути індивідуальним з урахуванням вихідного гемодинамічного профілю, супутніх захворювань, попередньої терапії та переносимості препаратів.
Моніторинг безпеки передбачає регулярне оцінювання ЧСС і АТ, а також контроль появи симптомної брадикардії, порушень атріовентрикулярної провідності, гіпотензії та периферичних набряків. Наявні клінічні дані щодо фіксованої комбінації бісопрололу та амлодипіну в пацієнтів з АГ свідчать про її загалом добру переносимість і прийнятний профіль безпеки за умови належного підбору доз та клінічного моніторингу (Gottwald-Hostalek et al., 2016). Практична цінність фіксованої комбінації полягає не лише у простому сумуванні антиангінальних ефектів двох препаратів, а насамперед в можливості одночасно реалізувати дві терапевтичні цілі, вже обґрунтовані для конкретного пацієнта. За умови відповідності доз така комбінація дозволяє поєднати обидва компоненти терапії в межах однієї таблетки, що підвищує зручність лікування (Vrints et al., 2024).
Клінічний портрет пацієнта для застосування комбінації бісопрололу та амлодипіну
Найбільш логічний клінічний профіль – пацієнт із ХКС/ANOCA, в якого переважають симптоми, пов’язані з фізичним навантаженням: стенокардія, задишка, зниження толерантності до навантаження, іноді – відчуття серцебиття. Додатковими клінічними характеристиками можуть бути АГ та підвищена ЧСС, а результати клінічного чи функціонального фенотипування вказують на коронарну мікроваскулярну дисфункцію зі зниженою вазодилататорною здатністю або змішаний мікроваскулярно-спастичний ендотип.
Додатковим аргументом на користь призначення комбінованого лікування є неповний контроль симптомів або гемодинамічних параметрів на монотерапії. Так, на тлі приймання БКК інколи зберігаються підвищена ЧСС і навантажувальна стенокардія, тоді як β-блокатор може забезпечувати належний контроль ЧСС, але бути недостатнім для досягнення цільового АТ або контролю вазомоторного компонента. У такій ситуації поєднання двох препаратів із взаємодоповнювальними механізмами дії дає змогу одночасно впливати на кілька клінічно значущих ланок.
На потенційний змішаний ендотип може вказувати поєднання навантажувальних симптомів із варіабельними епізодами болю у спокої за відсутності обструктивного ураження коронарних артерій. Водночас клінічні прояви не дозволяють достовірно визначити механізм ішемії, тому за можливості ендотип доцільно уточнювати за допомогою функціонального коронарного тестування.
Важливим виключенням є доведений ізольований епікардіальний вазоспазм. У такому разі терапевтичний акцент має бути зроблений на БКК та інших вазодилататорах, тоді як β-блокатор не є базовим вибором (ESC, 2024; Ong et al., 2018).
Висновки
ANOCA/INOCA змінює традиційне уявлення про ХКС: відсутність обструктивного ураження епікардіальних коронарних артерій не виключає коронарного походження симптомів. У значної частки пацієнтів їх основою є коронарна мікроваскулярна дисфункція, порушення вазодилатації, підвищений мікросудинний опір, мікроваскулярний або епікардіальний вазоспазм, ендотеліальна дисфункція чи поєднання кількох механізмів.
Сучасний підхід до ведення таких пацієнтів передбачає перехід від універсальної антиангінальної терапії до ендотип-орієнтованої стратегії. Результати нещодавніх досліджень продемонстрували, що визначення механізму коронарної дисфункції з подальшим цілеспрямованим підбором лікування може забезпечувати кращий контроль симптомів і поліпшення якості життя пацієнтів.
У цій концепції комбінація бісопрололу та амлодипіну має найбільш чітке патофізіологічне обґрунтування не як універсальний підхід до лікування ANOCA/INOCA, а як терапевтична стратегія для конкретного клінічного й гемодинамічного профілю пацієнта. Йдеться насамперед про поєднання навантажувальної стенокардії, підвищеної ЧСС, АГ та потреби у вазодилатувальному компоненті лікування, зокрема за неповного контролю симптомів або гемодинамічних параметрів на монотерапії.
Отже, ключовими умовами раціонального застосування комбінації бісопрололу та амлодипіну є правильне визначення клінічного портрета пацієнта, оцінювання домінувального ендотипу ANOCA/INOCA та індивідуальний підбір доз. Такий підхід дозволяє поєднати патофізіологічну обґрунтованість, доказову базу окремих компонентів і практичні переваги комбінованої терапії.
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 4 (107) 2026 р.
