25 вересня, 2021

Безпека антикоагулянтної терапії у коморбідних пацієнтів

Прямі оральні антикоагулянти (ПОАК) відносно нещодавно зробили революцію в антитромботичній терапії інсульту та профілактиці системної емболії при неклапанній фібриляції передсердь (нФП). Однак швидке впровадження ПОАК у сфері, де протягом десятиліть домінували антагоністи вітаміну К (АВК), а також різноманіття препаратів і схем дозування створює певні труднощі при прийнятті терапевтичних рішень. Практичні підходи до вибору ПОАК за різних клінічних сценаріїв та відповідних режимів дозування стали предметом обговорення під час симпозіуму «Безпека антикоагулянтної терапії у коморбідних пацієнтів» у межах ХІ Науково-практичної конференції Асоціації аритмологів України (19‑21 травня 2021 року).

Стратегія вибору антикоагулянтної терапії у пацієнтів старшої вікової групи із нФП та захворюваннями нирок

Керівник відділу аритмій серця ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), д. мед. н., професор Олег Сергійович Сичов зазначив, що літні пацієнти із нФП є досить складними хворими. Як відомо, більшість факторів ризику інсульту також стосуються і кровотеч. Зокрема, за шкалою ризику тромбоутворення CHA₂-DS₂-VASc до них належать хронічна серцева недостатність / дисфункція лівого шлуночка, артеріальна гіпертензія, вік ≥75 років, цукровий діабет, інсульт / транзиторна ішемічна атака / тромбоемболія, серцево-судинні патології та асоційовані з ними чинники, як-то попередні інфаркт міокарда (ІМ), захворювання периферичних артерій або аортальна бляшка, вік 65‑74 роки, жіноча стать. Згідно зі шкалою ризику кровотеч HAS-BLED, такими факторами є артеріальна гіпертензія, порушення функції нирок/печінки, інсульт, кровотеча, мінливе міжнародне нормалізоване відношення, вік >65 років та вживання психоактивних речовин і алкоголю.

Отже, порушення функції нирок є суттєвим чинником ризику тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із нФП. Відомо, що зниження кліренсу креатиніну на кожні 10 мл/хв збільшує імовірність інсульту на 12% (Roger et al., 2012).

Літні пацієнти із нФП часто мають множинні супутні захворювання, деякі з яких потребують особливої уваги. Це, наприклад, хронічна хвороба нирок (ХХН), а також високий ризик кровотечі/інсульту, поліпрагмазія, схильність до падінь тощо. Тож можна припустити, що пацієнти похилого віку із нФП з меншою імовірністю лікуватимуться ПОАК через відчуття слабкості та вищий ризик кровотеч.

У дослідженнях апіксабану ARISTOTLE та AVERROES пацієнти віком ≥65 років становили близько 70% популяції. Зокрема, в AVERROES апіксабан порівнювали з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), при цьому не було виявлено різниці між групами щодо великих кровотеч. Стосовно інсульту та системних емболій (СЕ), апіксабан продемонстрував перевагу в усіх вікових підгрупах (<65, 65‑74, ≥75 років) (Connolly et al., 2011).

На додачу, в дослідженні ARISTOTLE, де апіксабан порівнювали з варфарином у пацієнтів літнього віку (<65 років), було показано переваги апіксабану як щодо попереджання інсульту/СЕ, так і масивних кровотеч. При цьому у тяжких хворих зі швидкістю громерулярної фільтрації ≤30 мл/хв (n=222) апіксабан також був дієвіший за варфарин у запобіганні розвитку інсульту (на 71%) та кровотеч (на 65%) (Granger et al., 2011).

У випробуванні ARISTOPHANES, в якому апіксабан порівнювали з варфарином у підгрупі пацієнтів літнього віку, також біло підтверджено ефективність апіксабану щодо попереджання інсульту/СЕ та масивних кровотеч (Lip et al., 2018).

Слід зазначити, що існує двоспрямована взаємодія між нФП та хронічною нирковою недостатністю (ХНН). Так, нФП зумовлює розвиток або прогресування ХНН, тоді як поширеність та частота випадків нФП зростає з погіршенням функції нирок. Пацієнти із нФП і ХНН мають підвищені показники захворюваності та смертності через надмірний ризик виникнення як тромбоемболічних подій, так і масивних кровотеч.

Слід зауважити, що пацієнти із ХХН 5Д стадії були виключені з рандомізованих контрольованих випробувань антитромботичної терапії інсульту в осіб із нФП. Загалом у відомих дослідженнях із вивчення ПОАК (RE-LY, ROCKET-AF, ENGAGE-AF) критеріями виключення був кліренс креатиніну <30 мл/хв (у ARISTOTLE <25 мл/хв) (Camm et al., 2009; Patel et al., 2011; Granger et al., 2011; Bohula et al., 2016).

Усі ПОАК виводяться нирками, проте різною мірою. Розлади/недостатність функції нирок призводять до накопичення ПОАК, а також впливають на ефективність та безпеку терапії. При цьому варто пам’ятати, що апіксабан переважно виводиться печінкою, тоді як нирками – меншою мірою порівняно з іншими препаратами своєї групи.

Якщо розглянути показники функції нирок у дослідженні ARISTOTLE, апіксабан був ефективний в осіб із нирковою недостатністю (тяжкою, середньою або легкою) щодо запобігання інсульту/СЕ та масивних кровотеч так само, як в інших категоріях пацієнтів. Згідно з даними субаналізу ARISTOTLE стосовно впливу на первинні результати ефективності та безпеки щодо функції нирок, незалежно від формули розрахунку кліренсу креатиніну та швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), у всіх підгрупах хворих апіксабан мав переваги над варфарином (Hohnloser et al., 2012). Відповідно до показника кровотеч на 100 пацієнтів та коефіцієнту небезпеки для апіксабану порівняно з варфарином, обидві дози апіксабану (5 та 2,5 мг двічі на добу) продемонстрували переваги щодо запобігання масивним кровотечам при кліренсі креатиніну як ≥30, так і <30 мл/хв.

Що стосується переваг апіксабану порівняно з АСК відповідно до статусу ХНН за даними субаналізу дослідження AVERROES, мало місце зниження загальної смертності у пацієнтів із рШКФ >60 мл/хв/1,73м². Щодо первинної події (інсульт/СЕ), апіксабан також безперечно переважав над АСК як у хворих із рШКФ >60 мл/хв/1,73м², так і з ХХН ІІІ стадії (Eikelboom et al., 2012). Результати ARISTOPHANES також підтвердили ефективність та безпеку апіксабану порівняно з варфарином у групі пацієнтів із захворюванням нирок (Lip et al., 2018).

Для оцінки доцільності застосування ПОАК для літніх пацієнтів із нФП використовують класифікацію FORTA (Fit for the aged). Її підґрунтям є огляд ПОАК для лікування нФП в осіб >65 років, структурований всебічний огляд клінічних досліджень та інструкцій для медичного застосування лікарського засобу, оцінених за розміром, якістю даних щодо основного результату та даних про геріатричну відповідність. Окрім того, класифікація передбачає проведення круглого столу за участю 10 європейських експертів, використання дельфійського методу для прийняття рішень про придатність для відповідного віку, аналіз посилань на основні результати клінічних досліджень тощо (Pazan et al., 2020).

Розподіл відповідно до класифікації FORTA наступний:

До класу А («абсолютно») відносять незамінний препарат із чіткою користю щодо співвідношення ефективності й безпеки, яку доведено у літніх хворих із даним показанням.
Клас В («корисно») – ліки з доведеною або очевидною ефективністю у літніх пацієнтів, однак існують обмеження щодо ступеня впливу або питань безпеки.
До класу С («обережно») належать препарати із сумнівними профілями ефективності/безпеки у літніх осіб. Їх слід уникати за умови приймання занадто великої кількості ліків або через побічні ефекти розглянути/знайти альтернативу.
Клас D – препарати, яких слід уникати у літніх пацієнтів та підібрати альтернативу.

За призначення апіксабану слід використовувати так зване правило АВС, де А (Age/вік) ≥80 років, В (Body Mass / маса тіла) ≤60 кг, С (Creatinine in serum / рівень креатиніну в сироватці) ≥133 ммоль/л. За наявності двох критеріїв дозу апіксабану має бути знижено до 2,5 мг двічі на добу.
Отже, у хворих на нФП із віком відбувається погіршення функції нирок, яке пов’язане з вищим ризиком серцево-судинних подій. Терапія апіксабаном порівняно з варфарином не впливає на функцію нирок, а переваги його ефективності та безпеки подібні у пацієнтів із нормальною, незадовільною функцією нирок або її прогресувальним погіршенням.

Пацієнти із нФП та ризиком гастроінтестинальних кровотеч – оновлені дані для апіксабану

Старша наукова співробітниця відділу клінічної аритмології та електрофізіології серця ДУ «ННЦ Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України, к. мед. н. Олена Миколаївна Романова зауважила, що особи із нФП після перенесеного геморагічного інсульту так само, як пацієнти з ішемічним інсультом отримують 2 бали при оцінці ризику кардіоемболічних інсультів за шкалою CHA₂-DS₂-VASc (ESC, 2020). До того ж інсульт в анамнезі належить до немодифікованих факторів ризику кровотеч при проведенні терапії оральними антикоагулянтами та антиагрегантами.

Своєю чергою ПОАК (дабігатран, апіксабан, ривароксабан, едоксабан) пов’язані з покращенням результатів у пацієнтів із нФП порівняно з варфарином, зокрема щодо внутрішньочерепних кровотеч. Так, у базовому дослідженні ARISTOTLE апіксабан продемонстрував зниження ризику інсульту та СЕ на 21% (Granger et al., 2011).

Отже, призначення терапії може мінімізувати ризик кровотеч, які є тяжким ускладненням використання антикоагулянтів у клінічній практиці. Варфарин асоційований із високою частотою госпіталізацій через побічні реакції – 33,3% на рік, при цьому 63,3% – через кровотечі.

Відомо, що кількість летальних випадків збільшується за наявності кровотеч у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Зокрема, смертність як наслідок ускладнень у верхніх відділах ШКТ становить 3,5% без використання антикоагулянтів та 13% – на тлі їх застосування, тоді як у нижніх – 1 та 5% відповідно. Близько 40,8% пацієнтів, госпіталізованих через кровотечу після приймання варфарину, мають кровотечі з ШКТ, половина з яких потребує втручання. Загальна частота кровотеч при застосуванні варфарину – 3,8% осіб на рік, при цьому в більшості випадків це кровотечі з ШКТ. Помирає орієнтовно 1 з 5 хворих, госпіталізованих через кровотечі, частота яких є найвищою у перші 30 днів лікування, при цьому ризик підвищується у пацієнтів >75 років із балом CHADS₂ ≥4.

Відповідно до результатів дослідження AVERROES, в якому апіксабан порівнювали з АСК, частота масивних кровотеч із ШКТ в обох групах була зіставною (Connolly et al., 2011). Своєю чергою у випробуванні ARISTOTLE при порівнянні апіксабану безпосередньо з варфарином було продемонстровано переваги апіксабану щодо зниження частоти масивних кровотеч, зокрема внутрішньочерепних, екстракраніальних тощо (Granger et al., 2011).

Також цікавими є первинні результати дослідження AUGUSTUS, де порівнювали апіксабан із АВК у пацієнтів, які перенесли гострий коронарний синдром, а саме щодо розвитку масивних кровотеч за критеріями Міжнародного товариства із тромбозу та гемостазу (ISTH) або немасивних значущих кровотеч. Апіксабан показав кращий профіль безпеки щодо розвитку кровотеч, ніж АВК (Lopes et al., 2019).

Зазначені результати знайшли підтвердження також в інших дослідженнях, зокрема NAXOS, в якому вивчали безпеку та ефективність ПОАК при нФП. Апіксабан приводив до достовірного зниження частоти гастроінтестинальних, інтракраніальних та інших кровотеч на тлі високої ефективності щодо попереджання інсультів/СЕ й нижчого ризику смерті від усіх причин порівняно з АВК (Picard et al., 2019).

Загалом апіксабан продемонстрував високий профіль безпеки щодо ризику великих кровотеч, що призводять до госпіталізації або переливання крові, у відповідних когортах при порівнянні з варфарином, ривароксабаном та дабігатраном.

Ще одна серйозна проблема стосується немодифікованих факторів ризику виникнення кровотечі на тлі терапії ОАК та антиагрегантами, а саме злоякісних новоутворень. У дослідженні CARAVAGGIO вивчали кровотечі на тлі застосування лікування апіксабаном та дальтепарином у пацієнтів із венозною тромбоемболією, пов’язаною з онкологічними захворюваннями. Автори мали на меті охарактеризувати місця виникнення великих кровотеч та локалізації пухлин, а також оцінити клінічну картину і перебіг випадків великих кровотеч при використанні апіксабану та дальтепарину (Agnelli et al., 2018).

Результати були зіставними в обох групах – загальна кількість пацієнтів із раком ШКТ і великою кровотечою становила 4,8%. Частота великих кровотеч із ШКТ у хворих на рак ШКТ у групі апіксабану становила 3,7%, дальтепарину – 3,2%, при цьому в осіб із резектованим раком верхніх відділів ШКТ або колоректальним раком великих кровотеч не виникало. Було зроблено висновок, що пероральне приймання апіксабану є добре переносимою альтернативою низькомолекулярному гепарину для лікування пацієнтів із тромбозом, пов’язаним з онкопатологією, зокрема злоякісними новоутвореннями у ШКТ.

Що стосується модифікованих факторів ризику кровотеч, дуже важливими є відповідне призначення ОАК та підбір правильної дози. За рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (ESC), препаратами вибору в пацієнтів із нФП та високим ризиком кровотечі з ШКТ є апіксабан у дозі 5 мг два рази на добу або дабігатран 110 мг двічі на день. Терапією другої лінії є 150 мг дабігатрану двічі на добу, 60 мг/добу едоксабану або 20 мг/добу ривароксабану. При цьому зауважується, що кровотеча із ШКТ, навіть на тлі приймання антикоагулянтів, зазвичай не викликає смерть або тяжку втрату працездатності (Kirchhof et al., 2020). Отже, при виборі ОАК слід керуватися переважно міркуваннями щодо попереджання інсульту.

Дозові режими антикоагулянтної терапії: користь та ризик

Завідувач кафедри функціональної діагностики Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика (м. Київ), д. мед. н. Олег Йосипович Жарінов підкреслив, що антитромботична терапія є однією з центральних тем сучасної аритмології. Основна мета такого лікування полягає у зменшенні ймовірності саме тромботичних ускладнень, а нФП із притаманними їй усіма компонентами тріади Вірхова є станом, за якого суттєво зростає ризик тромбозів та емболій. Тож практичний аспект використання антитромботичних засобів важливий і потребує обговорення. При цьому особливу увагу слід звертати на дозування ліків, оскільки існує певна невідповідність між дозами, використовуваними у клінічних випробуваннях, та тим, як застосовують ПОАК у реальній клінічній практиці.

Апіксабан – один із сучасних ПОАК, ефективність та безпеку якого вивчено у численних дослідженнях. Зокрема, в ARISTOTLE аналізували ефективність та безпеку як повної (5 мг двічі на добу), так і зниженої (2,5 мг два рази на добу) дози апіксабану порівняно з варфарином. Було встановлено, що апіксабан в обох дозуваннях має достовірно кращий профіль ефективності та безпеки, ніж АВК (Granger et al., 2011). До того ж за використання обох доз апіксабану в пацієнтів ≥75 років спостерігалися подібні результати щодо запобігання інсульту/СЕ на тлі достовірного зменшення ймовірності виникнення масивних кровотеч.

Слід звернути увагу на критерії, зазначені в інструкції з використання препарату Еліквіс (апіксабан), та на ті, на які спиралися у клінічних дослідженнях. Зокрема, апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу застосовують у пацієнтів, що відповідають ≥2 критеріям зниження дози за схемою «АВС» (вік ≥80 років, маса тіла ≤60 кг та рівень креатиніну ≥1,5 мг/дл). Як відомо, завдяки класифікації «АВС» є нагода уникнути помилки, пов’язаної з оцінкою кліренсу креатиніну за вагою хворого. Окремим критерієм є тяжка ниркова недостатність із кліренсом креатиніну 15‑29 мл/хв, що потребує обов’язкового зменшення дози апіксабану до 2,5 мг два рази на день.

Відповідно до реєстру GARFIELD щодо дозування ПОАК (2013‑2016), значна частка пацієнтів із нФП отримує їх у неоптимальних дозуваннях (21,1% – не рекомендоване дозування ривароксабану, 15,7% – дабігатрану та 28,5% – апіксабану) (ESC, 2018). У клінічній практиці Великої Британії надмірні дози апіксабану використовували 3,5% хворих, тоді як недостатні – 21,6% (Garcia-Rodriguez et al., 2019). У Польщі також аналізували показання для застосування знижених доз ПОАК у госпіталізованих пацієнтів із нФП (n=1327). Підсумковий аналіз проводили у 713 хворих, яким при виписці зі спеціалізованої клініки призначали ПОАК. Стандартні дозі отримали 53,7% пацієнтів, знижені – 46,3%. При цьому відсутність показань для зменшення дози мали 16,4% осіб (із них апіксабан – 30%, дабігатран – 11,3%, ривароксабан – 19,3%). Отже, найчастіше у зниженій дозі призначали апіксабан (але найбільше особам старечого віку) (Jelonek et al., 2018).

Відповідно до реєстру Orbit-AF II, 1 із 7 пацієнтів лікувався зниженою дозою ПОАК, до того ж більшість призначень ПОАК не відповідала інструкції. Порівняно із хворими, які належним чином отримували стандартне дозування, ті, хто використовував неналежно знижені дози, мали на 56% вищий ризик тромбоемболічних подій та на 161% – смерті (Steinberg et al., 2018). При цьому однаково несприятливими є як недоцільно високі дозування, так і необґрунтовано занижені, наслідками чого є збільшення смертності від усіх причин, інсульт/СЕ та масивні кровотечі (Camm et al., 2020).

Варто зважати на те, що, відповідно до фармакологічних досліджень, плазмові концентрації ПОАК, зокрема апіксабану, у пацієнтів старших вікових груп виявляються з часом вищими, ніж очікувані після клінічних досліджень (Sukumar et al., 2019). Також потрібно пам’ятати, що лише сумніви лікаря не є підставою для зниження дози ПОАК. Зменшення дозування ПОАК є доречним у 20‑25% пацієнтів із нФП, натомість невідповідне їх зниження чинить негативний вплив на ефективність антитромботичної терапії без переваг у безпеці.

Підсумовуючи слід зазначити, що у рандомізованих дослідженнях ефект дозування препаратів був зіставним із таким для еквівалентної стандартної дози, тоді як у клінічній практиці кожен 4-й пацієнт отримує невідповідну дозу, особливо у літньому віці (Camm et al., 2018). Серед ПОАК у зниженій дозі найчастіше призначають апіксабан, натомість забезпечення адекватних дозувань – важливий аспект модифікації ризику кровотеч. Слід дотримуватися балансу ефективності й безпеки при зменшенні дози за визначеними критеріями.

Підготувала Олександра Демецька

Статтю надруковано за підтримки компанії «Пфайзер»
PP-ELI-UKR-0140