18 листопада, 2021
Статинотерапія: нові амбітні цілі, можливості та COVID-19
За матеріалами ХХІІ Національного конгресу кардіологів України, 21-24 вересня
Наприкінці вересня в інноваційному поєднаному офлайн- та онлайн-форматі відбувся ХХІІ Національний конгрес кардіологів України, який традиційно привернув увагу кардіологів і лікарів суміжних спеціальностей. Одним із ключових фокусів наукової програми заходу стала сучасна статинотерапія.
Професор кафедри внутрішньої медицини 3 Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук Олена Акіндинівна Коваль у своїй доповіді представила слухачам нові дані щодо доказів можливостей статинотерапії у час пандемії коронавірусної хвороби (COVID‑19).
Відповідно до нових рекомендацій з профілактики серцево-судинних захворювань (ССЗ), виданих Європейським товариством кардіологів у 2021 р., для пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним ССЗ і для хворих із цукровим діабетом (ЦД) та дуже високим ризиком (зі встановленим атеросклеротичним ССЗ або тяжким ураженням органів-мішеней) цільове значення холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) становить <1,4 ммоль/л (або зниження вихідного показника на ≥50%); для пацієнтів із ЦД віком >40 років і високим ризиком – 1,8 ммоль/л (або зниження вихідного показника на ≥50%). У вищезазначеному документі представлена навіть рекомендація для відносно здорових осіб віком >70 років з дуже високим і високим ризиком: цим популяціям слід підтримувати вміст ХС ЛПНЩ на рівні <1,4 ммоль/л і <1,8 ммоль/л відповідно або знижувати вихідний показник на ≥50%.
Отже, цілі стають все жорсткішими, однак, на жаль, частка пацієнтів, які досягають їх, не збільшується. Значна частина лікарів вважає такі цілі недосяжними та навіть не робить спроб їх досягнути, хоча за хорошої прихильності й успішної співпраці хворого з лікарем можливе поступове (покрокове) їх досягнення.
Доповідачка також нагадала аудиторії про оновлені шкали SCORE – SCORE2 та SCORE2-OP (older persons, особи літнього віку), в яких для всіх рівнів ризику (розпочинаючи з низького) враховується не ХС ЛПНЩ, а весь атерогенний холестерин, окрім холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС не-ЛПВЩ). Для практичної діяльності це означає, що слід звертати увагу на препарати, здатні не лише знижувати ХС ЛПНЩ, а й підтримувати на належному рівні холестерин ліпопротеїнів високої щільності. Серед таких препаратів (здебільшого це потужні статини) на думку одразу спадає розувастатин. Однак іноді статинів недостатньо; на статинотерапію необхідно «нашаровувати» додаткові засоби, наприклад езетиміб, фібрати чи інклізиран.
Нові рекомендації з профілактики ССЗ також представили розподіл країн Європи відповідно до середнього рівня серцево-судинного ризику, згідно з яким Україна опинилася в зоні дуже високого ризику, що різко підвищує актуальність питання статинотерапії саме для вітчизняних лікарів і пацієнтів.
Як на сучасні погляди на статинотерапію вплинув COVID‑19? Насамперед пандемія коронавірусної хвороби підтвердила наші знання щодо важливості плейотропних ефектів статинів. Так, відомо, що статинам притаманний неспецифічний (зниження вмісту С‑реактивного білка, металопротеїназ 2 та 9, інтерлейкіну‑6 і підвищення вмісту інтерлейкіну‑10), а також специфічний (зниження рівня окиснених ЛПНЩ – основного антигену при прогресуванні атеросклерозу) ефект впливу на гуморальну імунну відповідь, а ще й здатність модулювати клітинну імунну відповідь. Властивість статинів знижувати вміст металопротеїназ дуже важлива, оскільки за будь-якої коронарної події концентрація останніх зростає. Маркер реперфузії міокарда після реваскуляризації MBG (myocardial blush grade) тісно пов’язаний з концентрацією металопротеїназ. Окрім того, статини як клас впливають на інтенсивність експресії молекул комплексу гістосумісності ІІ типу на мембрані імунних клітин і таким чином безпосередньо залучені до активації Т‑лімфоцитів і їхньої продукції інтерферону γ. Ще в 2000 р. професор Базельського університету (Швейцарія) B. Kwak довів, що статини посилюють клітинну, в тому числі противірусну, імунну відповідь.
Уже давно відомо, що запалення та тромбоз тісно пов’язані. За даними дослідження JUPITER, застосування розувастатину спричиняло зниження кількості випадків системних тромбоемболічних подій у пацієнтів з підвищеним рівнем С‑реактивного білка. В метааналізі S. Kunutsor і співавт. (2017), у якому було проаналізовано результати 36 досліджень за участю >3 600 000 хворих, з’ясувалося, що застосування статинів асоціюється зі зниженням частоти венозних та артеріальних тромботичних подій. Під час аналізу підгруп за видом статину виявилося, що максимальне зниження ризику забезпечував розувастатин (відношення ризиків 0,57).
Важливо, що статини зменшують уміст холестерину в мембранах клітин, що може запобігати проникненню вірусу SARS-CoV‑2 до клітини, оскільки вірус використовує для цього т. зв. холестериновий якір.
Отже, статини запобігають тромбозам і запаленню, генералізованому вірусному ендотеліїту. Крім того, деякі зі статинів демонструють навіть більше пригнічення особливо важливої у патоґенезі COVID‑19 металопротеїнази Mpro, ніж інгібітори протеаз, що є можливим поясненням механізму пригнічення статинами реплікації вірусів.
Вплив статинів на перебіг COVID‑19 широко вивчався різними дослідницькими групами. В початковому періоді результати схожих досліджень були суперечливими: одні автори отримали дані про відсутність впливу, інші – про позитивний вплив. Масштабне дослідження F. Ferrari та R. D. Santos (2021) продемонструвало таке: незважаючи на дані стосовно того, що низькі рівні загального холестерину асоціюються з несприятливим перебігом COVID‑19, немає інформації, що застосування статинів може погіршити прогноз. Навпаки, ці ліки можуть пригнітити прозапальні та протромботичні механізми, що відрізняють тяжкий перебіг COVID‑19. Показанням для відміни статинів може бути лише значне підвищення печінкових ферментів або рабдоміоліз.
Наразі триває дослідження INSPIRATION-S, присвячене порівнянню проміжних або стандартних доз антикоагулянтів і статинів із плацебо в пацієнтів з COVID‑19, які лікуються у відділенні інтенсивної терапії. Відповідно до гіпотези авторів, статинотерапія сприятиме зниженню кількості венозних тромбоемболій, потреби в екстракорпоральній мембранній оксигенації та загальної смертності порівняно із плацебо.
В уже оприлюднених результатах індійського дослідження RESIST, до якого залучили госпіталізованих пацієнтів з COVID‑19 віком 40-75 років з оцінкою тяжкості перебігу СOVID-19 за шкалою Всесвітньої організації охорони здоров’я на рівні 3-5 балів, були передбачені 4 групи допоміжного лікування: група аторвастатину (40 мг 1 р/добу), група ацетилсаліцилової кислоти (АСК, 75 мг 1 р/добу), група їхньої комбінації (аналогічні дози) та група контролю. За хворими спостерігали лише 10 днів, тому клінічних подій за такий нетривалий термін було дуже мало, що не дозволило зробити відповідних висновків. Однак у групі сумісного прийому аторвастатину й АСК спостерігалися достовірне зниження маркерів запалення, зокрема інтерлейкіну‑6, а також чітка тенденція до зниження С‑реактивного білка. Збільшення кількості небажаних побічних явищ на тлі аторвастатину зафіксовано не було.
Метааналіз ретроспективних обсерваційних досліджень, проведений A. Kollias і співавт. (2021), довів, що статинотерапія асоціювалася зі зниженням уточненого ризику смерті в госпіталізованих пацієнтів з COVID‑19 на 35% (порівняно із хворими, котрі не приймали статини). Аналогічного висновку дійшли й автори American Heart Association’s COVID‑19 Cardiovascular Disease Registry: догоспітальне застосування статинів, у т. ч. у поєднанні з антигіпертензивною терапією, асоціювалося зі зниженням уточненого ризику смерті до 0,59. Для пацієнтів без ССЗ різниця не досягла рівня достовірності.
Під час обрання оптимального статину слід звернути увагу на лікарські взаємодії. Деяким препаратам притаманний потенціал взаємодії зі статинами, оскільки вони метаболізуються в системі цитохрому Р450; до таких препаратів належать, зокрема, кетоконазол, кларитроміцин, інгібітори вірусних протеаз, верапаміл, дилтіазем, амлодипін, аміодарон, ранолазин. Розувастатину властивий дуже низький потенціал взаємодії з іншими препаратами, оскільки він проходить лише мінімальний метаболізм у печінці. Внаслідок цього розувастатин практично не взаємодіє з антибіотиками, протигрибковими препаратами, блокаторами кальцієвих каналів, бета-блокаторами, цукрознижувальними засобами та нестероїдними протизапальними препаратами. Крім того, розувастатину притаманний мінімальний вплив на м’язову тканину та ферменти печінки.
Обираючи розувастатин, варто звернути увагу на якісні генерики, наприклад на препарат Роксера (фармацевтична компанія KRKA, Словенія). Ефективність та безпечність Роксери вивчені для всього спектра дозувань, у т. ч. для тих доз, які надзвичайно рідко зустрічаються серед статинів: 15 та 30 мг. Клінічні дослідження Роксери охоплюють >13 тис. пацієнтів із 8 країн. За даними дослідження ROSU-PATH (2005), на тлі лікування Роксерою очікуване зниження ризику інсульту становило 35%, інфаркту – 48%, смерті від ішемічної хвороби серця – 39%.
На завершення виступу Олена Акіндинівна навела два клінічні випадки із власної практики.
Клінічний випадок 1
Хворий К., 64 роки, має ЦД 1 типу; 2 роки тому переніс інфаркт міокарда з успішним первинним черезшкірним коронарним втручанням, захворів на COVID‑19 з розвитком пневмонії, з приводу чого був госпіталізований до інфекційної лікарні. На жаль, на тлі лікування пневмонії глюкокортикоїдами й антибіотиками пацієнту відмінили розувастатин, який він постійно приймав після інфаркту міокарда. Після відміни розувастатину загальний холестерин одразу зріс до 7,86 ммоль/л, а ХС ЛПНЩ – до 5,51 ммоль/л, унаслідок чого різко збільшився ризик серцево-судинних подій у цього хворого. Наразі немає рекомендацій щодо припинення статинотерапії на тлі COVID‑19.
Клінічний випадок 2
ворий Є., 74 роки, 1,5 міс тому переніс аортокоронарне шунтування, має мультифокальний атеросклероз. Призначення Роксери в початковій дозі 20 мг дозволило досягти в цього пацієнта рівня ХС ЛПНЩ 1,21 ммоль/л. Цей клінічний випадок є достойною відповіддю тим скептикам, які вважають, що нові ліпідні цілі є недосяжними (особливо для генеричних статинів). У цього пацієнта вже через 1,5 міс застосування стартової дози Роксери було досягнуто цільового показника, а за потреби є ще можливість подальшого нарощування дози за допомогою широкої дозової лінійки цього препарату.
Висновки
- Плейотропні властивості статинів можуть бути використані для зменшення неспецифічної гіперактивації запальної відповіді при COVID‑19 та подолання подальших автоімунних розладів. Це має особливе значення сьогодні, коли лікарі мають справу не лише з гострою коронавірусною хворобою, а й з пролонгованим COVID‑19, у т. ч. затяжними міокардитами, перикардитами та васкулітами.
- Вплив статинів на зазначені механізми є саме модулюючим – пригнічення імунної відповіді відбувається винятково за наявності її гіперактивації.
- Наразі немає жодних підстав для відміни терапії статинами при COVID‑19. Якщо пацієнт отримує статини, слід продовжувати таке лікування; якщо хворому з COVID‑19 та показаннями до статинотерапії їх досі не призначили, необхідно призначити.
- В періоді реконвалесценції після COVID‑19 статинотерапія дозволяє подолати залишковий прозапальний та протромботичний «шлейфи», тому доцільно якнайшвидше призначити чи поновити попередньо відмінену статинотерапію.
- Оптимальним статином для реалізації сучасних амбітних цілей статинотерапії є розувастатин – потужний препарат з мінімальною кількістю лікарських взаємодій та побічних ефектів.
- Препарат розувастатину Роксера (фармацевтична компанія KRKA, Словенія) добре вивчений у багатьох клінічних дослідженнях у 8 країнах, а додатковою його перевагою є широкий вибір доз, що дозволяє максимально точно пристосувати статинотерапію до потреб пацієнта.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (512), 2021 р.
