21 квітня, 2024
Ацетилсаліцилова кислота в профілактиці серцево-судинних захворювань: історія і сьогодення
Кору та листя верби тисячоліттями використовували як знеболювальний та жарознижувальний засіб. У ХІХ ст. із цих рослинних продуктів кристалізовано активну речовину – саліцин, згодом синтезували саліцилову кислоту, а в 1899 році її ацетильовану форму – ацетилсаліцилову кислоту (АСК) запатентовано як удосконалений лікарський засіб під назвою «аспірин» [1]. Лише в другій половині ХХ ст. детально вивчено молекулярні мішені АСК; зокрема, отримав належну оцінку та пояснення її антитромботичний ефект.
За результатами численних клінічних випробувань сформульовано показання для застосування АСК з метою профілактики ускладнень серцево-судинних захворювань (ССЗ). Найпереконливіші докази зібрано щодо вторинної профілактики в пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда чи ішемічний інсульт. Суперечливішими є дані стосовно використання АСК із метою первинної профілактики, тобто в хворих без явного ССЗ [2].
Наукова розробка механізму дії АСК
У першій половині ХХ ст. у клітинній мембрані ідентифіковано арахідонову кислоту (АК) – поліненасичену жирну кислоту із 20 атомами вуглецю і 4 подвійними зв’язками. Ця сполука також має систематичну назву «ейкозатетраєнова кислота», від чого походить назва її метаболітів – ейкозаноїди. Двома ферментативними шляхами окислення АК перетворюється на 2 групи ейкозаноїдів: шлях 5-ліпооксигенази (ЛОГ) спричиняє утворення лейкотрієнів (переважно із протизапальною дією), а шлях циклооксигенази (ЦОГ) синтезує з АК простагландини, важливі для цього огляду, – простациклін, або простагландин I2 (PGI2), а також тромбоксан А2 (TXA2) [2].
У 1970-1971 рр. науковим колективом Вейна, Монкада та Ферейра було доведено, що аспірин і схожі на нього ліки пригнічують біологічні ефекти простагландинів у судинній стінці [3]; цей механізм пояснює протизапальну, знеболювальну, жарознижувальну дії [4, 5]. Пізніше Монкада та співавт. виявили фермент тромбоцитів – тромбоксансинтетазу (нині широко відомий як ЦОГ‑1), який синтезує TXA2, що є потужним судинозвужувальним, а також проагрегантним фактором [6]. Незабаром вони виявили, що простагландини синтезуються в артеріальній стінці під дією ЦОГ‑2 [7, 8]. Простагландин I2 (простациклін) – судинорозширювальний фактор; діє як потужний інгібітор агрегації тромбоцитів. Учені припустили, що баланс між синтезом простацикліну із судинорозширювальною й антиагрегантною дією, а також проагрегантного, судинозвужувального ТХА2 сприяє збереженню цілісності судинного ендотелію, забезпечує артеріальний тонус, а дисбаланс цих факторів пояснює механізм внутрішньосудинного тромбоутворення за певних патологічних станів [2]. Обидва простагландини чутливі до блокади синтезу під дією аспірину, проте АСК впливає на їхній синтез не однаковою мірою. АСК пригнічує тромбоцитарну ЦОГ у дозах нижче за ті, що необхідні для знеболювання. Цей ефект незворотний, оскільки тромбоцити не мають ядра і не здатні синтезувати білки. ЦОГ‑2 в ендотеліальних клітинах є менш чутливою до дії АСК, ніж ЦОГ‑1, тому для її інгібування потрібні вищі дози. Низька доза АСК інгібує синтез TXA2, коли тромбоцити проходять через систему портальної циркуляції, де зазнають вищої концентрації АСК, ніж у периферичному кровотоці, але це не порушує продукції PGI2. Ця особливість антитромбоцитарної дії вирізняє АСК серед інших протизапальних засобів [2].
АСК у вторинній профілактиці
Ще на початку ХХ ст., коли механізми антитромбоцитарної дії АСК не були відомі, а роль артеріального тромбозу в розвитку ССЗ не була загальновизнаною, лікар із США Лоуренс Крейвен на підставі власних клінічних спостережень рекомендував низьку дозу аспірину для профілактики інфаркту міокарда [1, 2].
У 1980-х рр. було відомо, що пацієнти, котрі перенесли гострий інфаркт міокарда (ГІМ) або гострий ішемічний інсульт, мають високий ризик нової серцево-судинної події, а також те, що АСК здатна запобігти подальшим ускладненням. Дослідження, яке вперше переконливо це довело, – ISIS‑2 (друге міжнародне дослідження виживання при інфаркті) опубліковано в журналі Lancet у 1988 р. [9]. До нього залучили 17 187 пацієнтів на базі 417 клінік, яких госпіталізували з підозрою на ГІМ у перші 24 год.
Учасників рандомізували на 4 групи:
1) для внутрішньовенного введення стрептокінази;
2) для прийому АСК у дозі 160 мг;
3) обидва втручання одночасно;
4) жодного із цих методів лікування.
Було виявлено, що і стрептокіназа, і АСК знижували смертність від ССЗ протягом 5 тиж. Абсолютна частота несприятливих наслідків становила 9,4% у групі АСК порівняно з 11,8% у групі плацебо (відносне зниження ризику на 23%; відмінності значущі при p<0,00001). Комбінація стрептокінази з аспірином (8,0% смертей) виявилася значно ефективнішою (p<0,0001), ніж будь-який із препаратів окремо чи без лікування (13,2% смертей), отже, їхні окремі ефекти на смертність від судинних захворювань виявилися адитивними. АСК значно знижувала ймовірність повторного інфаркту (1,0 проти 2,0%) та нефатальних інсультів (0,3 проти 0,6%) без підвищення частоти крововиливів до мозку чи кровотеч, які потребували переливання крові.
Прийом АСК у перші 4 тиж після ГІМ знижує ризик повторного нефатального інфаркту, інсульту, а також смертність від ССЗ, усіх причин, що свідчить про ефективність у профілактиці вторинних серцево-судинних ускладнень [9].
АСК у первинній профілактиці
В тому ж 1988 р. опубліковано результати перших досліджень аспірину в первинній профілактиці серцево-судинних подій.
6-річне рандомізоване дослідження проведено серед 5139 практично здорових лікарів чоловічої статі у Великій Британії [10], щоб з’ясувати, чи зменшить 500 мг АСК щодня захворюваність і смертність від інсульту, інфаркту міокарда або інших судинних захворювань. Незважаючи на те що загальна смертність виявилася на 10% нижчою в групі лікування порівняно з контрольною групою, ця різниця не була статистично значущою та здебільшого стосувалася захворювань, відмінних від інсульту чи інфаркту міокарда. Так само не спостерігалося істотної різниці в частоті нефатальних інфарктів міокарда чи інсультів, що різко контрастувало із блискучими результатами досліджень вторинної профілактики.
Наступним було випробування здоров’я лікарів (Physicians’ Health Study [11]) – рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження, одне із завдань якого – визначити, чи знижує низька доза аспірину (325 мг через день) смертність від ССЗ у популяції практично здорових людей. Після середнього періоду спостереження впродовж 60,2 міс ризик інфаркту міокарда знизився на 44% (p<0,00001) у групі аспірину (254,8 події на 100 000 учасників на рік порівняно із 439,7 у групі плацебо). Дещо підвищений ризик інсульту серед тих, хто приймав АСК, не був статистично значущим. З аспірином не пов’язувалося зниження смертності від усіх серцево-судинних причин. Подальші аналізи показали, що зниження ризику інфаркту міокарда було достовірним лише серед учасників віком ≥50 років.
У дослідженні НОТ (Hypertension Optimal Treatment [12]) вивчали ефекти контролю артеріального тиску (АТ) і прийому аспірину в дозі 75 мг/день у 18 790 пацієнтів із гіпертонічною хворобою. АСК суттєво зменшувала частоту серйозних серцево-судинних подій, а особливо інфарктів міокарда (–36% при p=0,002) без впливу на частоту інсультів або смертельних кровотеч, хоча частота нефатальних великих кровотеч у групі АСК виявилася вдвічі більшою.
Низка досліджень присвячувалася вивченню профілактичних ефектів АСК щодо розвитку ССЗ у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД). Проте ані в окремих дослідженнях [13, 14], ані за даними метааналізу із сукупною популяцією 11 526 діабетичних пацієнтів [15] не вдалося довести значущий вплив АСК на частоту серцево-судинних подій, хоча спостерігалася тенденція до зниження частоти фатальних і нефатальних інфарктів міокарда на 9%, а також інсультів на 10%. Через 10 років дослідження ASCEND [16] з популяцією ≈15 000 пацієнтів із ЦД і тривалістю спостереження >7 років також не підтвердило статистично значущого зниження частоти розвитку ССЗ, але виявило приріст великих кровотеч у групі АСК на 20%.
Дослідження ASPREE [17] вивчало вплив аспірину на серцево-судинні ускладнення та кровотечі в 19 114 здорових людей літнього віку (середній вік складав 74 роки). При тривалості спостереження 4,7 року частота ССЗ становила 10,7/1000 у групі АСК та 11,3/1000 у групі плацебо (p=0,01). Частота серйозних кровотеч становила 8,6/1000 на рік у групі АСК і 6,2/1000 у групі плацебо (p<0,001). Отже, низькі дози АСК у літніх пацієнтів не зменшували ризику ССЗ, але значно підвищували ризик великої кровотечі.
АСК у клінічних рекомендаціях
Роль АСК у вторинній профілактиці ССЗ не підлягає сумніву. В рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ЄТК) щодо діагностики та лікування гострого коронарного синдрому (ГКС), оновлених у 2023 р. [18], АСК залишається незмінним компонентом антитромбоцитарної терапії у гострому періоді, а також протягом року після перенесеного ГКС незалежно від місця і стратегії надання допомоги (із проведенням реперфузії чи без). Подвійна антитромбоцитарна терапія, що включає АСК та інгібітор рецептора P2Y12, рекомендована як стандартна стратегія для пацієнтів із ГКС. АСК призначається в початковій (навантажувальній) дозі 150-300 мг якнайшвидше від появи симптомів ГКС із подальшим продовженням прийому в підтримувальній дозі 75-100 мг 1 р/день (клас рекомендації І, рівень доказовості А).
За результатами досліджень різними науковими товариствами сформульовано клінічні рекомендації щодо застосування АСК у первинній профілактиці. Головна ідея полягає у тому, що завжди потрібно зважувати потенційну користь та ризик кровотеч, а також ураховувати очікування і побажання пацієнта [2].
Американською колегією кардіології та Американською кардіологічною асоціацією [19] у настанові 2019 р. із первинної профілактики ССЗ надано пораду уникати регулярного використання АСК дорослим віком >70 років або в будь-якому віці з високим ризиком кровотечі. Низькі дози АСК можна запропонувати пацієнтам віком від 40 до 70 років і тим, хто має високий прогностичний ризик ССЗ (>10% у подальші 10 років).
Аналогічно ЄТК у настанові з профілактики ССЗ у 2021 р. не рекомендовано приймати АСК особам віком >70 років або людям із низьким / помірним ризиком ССЗ [20].
Американською діабетичною асоціацією (2022) рекомендовано низькі дози АСК пацієнтам із ЦД віком ≥50 років із високим ризиком розвитку ССЗ (щонайменше 1 основний фактор ризику), але вважається, що ризик перевищує користь у пацієнтів >70 років [21].
Лише Американською кардіологічною асоціацією 2011 р. видано окремі рекомендації щодо первинної профілактики ССЗ у жінок [22]. АСК рекомендована жінкам із діабетом без ССЗ у дозі 75-325 мг/день. Низькі дози АСК можуть бути корисними для жінок віком >65 років за умови, що АТ ретельно контролюється, а ризик ішемічного інсульту чи гострого інфаркту міокарда є більшим за ризик кровотечі або геморагічного інсульту. Натомість у жінок віком <65 років без ССЗ низька доза АСК може бути доцільною для запобігання ішемічному інсульту.
Робочою групою із превентивної медицини США в 2021 р. [23] рекомендовано низькі дози АСК для первинної профілактики в дорослих віком від 40 до 59 років із ≥10% ризиком ССЗ протягом 10 років. Більшу користь, імовірно, отримують люди без ризику серйозної кровотечі, готові приймати АСК у низьких дозах щодня.
Всі експертні товариства підкреслюють необхідність спільного ухвалення рішення клініцистом і пацієнтом про початок лікування, а також рекомендують використовувати таблиці й калькулятори ризиків ССЗ та кровотеч.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (566), 2024 р
