7 грудня, 2024
Розширення терапевтичного ландшафту: езетиміб як нестатинова терапія дисліпідемії
Езетиміб – інгібітор усмоктування холестерину, що являє собою потенційну нестатинову терапію для оптимізації лікування дисліпідемії. Проведені клінічні дослідження показали, що комбінація статин + езетиміб перевершує монотерапію статинами з погляду досягнення цільових показників холестерину ліпопротеїнів низької щільності в пацієнтів з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями (АССЗ) або високим ризиком їх розвитку. Крім того, в езетимібу виявлено додаткові позитивні ефекти на склад бляшок, запалення та вуглеводний метаболізм, які можуть мати важливе клінічне значення.
Незважаючи на постійні зусилля з лікування дисліпідемії, АССЗ залишаються основною причиною смерті в усьому світі. Поширеність дисліпідемії зросла у 8 разів – з 1,5 млн у 2002 році до 11,6 млн у 2018 році. В чинних міжнародних рекомендаціях щодо лікування дисліпідемії рекомендовано знижувати рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) за принципом «що менше, то краще». Серед ліпідознижувальних препаратів статини, які інгібують ранній фермент у шляху біосинтезу холестерину, є найбільш економічно ефективними засобами для запобігання АССЗ, тому їх зазвичай призначають у всьому світі як першу лінію терапії. Проте частка пацієнтів, котрі досягають цільового рівня холестерину ЛПНЩ під час лікування статинами, залишається низькою, особливо серед хворих із дуже високим серцево-судинним ризиком.
Останніми роками з’явилися додаткові варіанти терапії для зниження холестерину ЛПНЩ. Вони включають такі препарати, як езетиміб – інгібітор транспортера стеролів Німана – Піка 1 типу (NPC 1L1), відповідального за всмоктування холестерину в кишечнику, а також інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин/кексинового типу 9 (PCSK9), яка перешкоджає деградації рецепторів ЛПНЩ у гепатоцитах. У чинних експертних настановах рекомендують комбінацію статин та езетиміб, коли досягнення максимально переносимої дози статину не зумовлює достатнього зниження холестерину ЛПНЩ та досягнення цільових рівнів. У рекомендаціях Американської колегії кардіологів та Американської асоціації серця зазначено, що для пацієнтів із дуже високим ризиком АССЗ порогове значення холестерину ЛПНЩ 70 мг/дл є індикатором потреби в додатковій нестатинової терапії. Отже, таким пацієнтам можна і слід призначати статин у комбінації з езетимібом як стартову терапію. Крім того, езетиміб є препаратом першого вибору для пацієнтів із непереносимістю статинів.
Додавання езетимібу до терапії статинами: вплив на ліпідний профіль і перебіг АССЗ
Рівень холестерину ЛПНЩ залежить від трьох паралельних процесів: ендогенного синтезу холестерину, його всмоктування та кліренсу (виведення). Інгібування синтезу холестерину в печінці, що досягається прийомом статинів, парадоксально може посилити всмоктування холестерину в кишечнику, а це зумовлює зменшення гіполіпідемічного ефекту терапії статинами. Цю проблему можна подолати, включивши інгібітор усмоктування холестерину езетиміб як доповнення до лікування статинами. Як показали попередні дослідження, монотерапія езетимібом знижує рівень холестерину ЛПНЩ приблизно до 20%. Поєднання езетимібу з терапією статинами спричиняє додаткове зниження рівня холестерину ЛПНЩ на 21-27% (Gudzune K.A. et al., 2014; Lee J. et al., 2021). Декілька метааналізів послідовно показали, що комбінована терапія езетимібом і статином є ефективнішою для зниження холестерину ЛПНЩ порівняно із дворазовим збільшенням дози статину (Toth P.P. et al., 2022).
Із клінічного погляду важливішим є те, наскільки терапія запобігає серцево-судинним подіям. Клінічні дослідження езетимібу були зосереджені на вторинній профілактиці серед пацієнтів з анамнезом АССЗ або еквівалентними факторами ризику.
В дослідженні SHARP, яке включало осіб із хронічною хворобою нирок без АССЗ в анамнезі, комбінована терапія (симвастатин 20 мг + езетиміб 10 мг) порівняно з терапією симвастатином продемонструвала суттєве зниження рівня холестерину ЛПНЩ і пропорційне зниження частоти серйозних серцево-судинних подій на 17%.
Випробування IMPROVE-IT було найбільшим і найтривалішим дослідженням езетимібу: воно охоплювало 18 144 пацієнтів, які перенесли гострий коронарний синдром (ГКС), протягом 6 років. Частота серйозних серцево-судинних подій у комбінованій групі (симвастатин 40 мг + езетиміб 10 мг) була нижчою, ніж у групі монотерапії симвастатином, з абсолютним зниженням ризику на 2% (коефіцієнт ризику становив 0,936).
Метою рандомізованого обсерваційного дослідження RACING було порівняння ефективності та безпеки високоінтенсивної монотерапії розувастатином та комбінованої терапії (розувастатин/езетиміб) для пацієнтів з АССЗ, яким був імплантований стент із медикаметозним покриттям (n=72 050). Зокрема, 10 794 пацієнти отримували комбіновану терапію (розувастатин 10 мг плюс езетиміб 10 мг), 61 256 пацієнтів – монотерапію розувастатином (20 мг). Первинною кінцевою точкою була комбінована частота серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, реваскуляризації коронарної артерії, госпіталізації для лікування серцевої недостатності та нефатального інсульту впродовж 3-річного періоду спостереження. Комбінована гіполіпідемічна терапія була пов’язана з меншою частотою первинної кінцевої точки (11,6 проти 15,2% для групи монотерапії; відношення ризиків (ВР) 0,75; 95% ДІ 0,70‑0,79; p<0,001) (Lee et al., 2023).
Метааналіз даних клінічної програми досліджень езетимібу в межах Кокрейнівської співпраці з використанням моделі фіксованих ефектів показав, що комбінована терапія з додаванням езетимібу зумовила нижчий ризик серйозних серцево-судинних подій порівняно з контрольною групою (Zhan S. et al., 2018). Коефіцієнт ризику становив 0,94 (95% ДІ 0,90-0,98), що свідчить про значну користь. Отже, в пацієнтів із вищим ризиком АССЗ можна досягти зниження ризику, додавши езетиміб до терапії статинами.
Плейотропні ефекти езетимібу
За допомогою клінічних випробувань тривалістю >1 рік виявили різноманітні корисні ефекти езетимібу, які включали антиатеросклеротичну (вплив на бляшки), протизапальну дію, вплив на окислення ліпопротеїнів, покращення метаболізму глюкози та зменшення резистентності до інсуліну.
Зменшення товщини інтима-медіа або об’єму бляшки
В низці досліджень оцінювали зміни товщини комплексу інтима-медіа (КІМ) стінки сонних артерій на тлі терапії езетимібом. Користь від езетимібу спостерігалася в дослідженнях SANDS і VYCTOR, які проводилися в пацієнтів груп високого серцево-судинного ризику (цукровий діабет 2 типу, високий ризик ішемічної хвороби серця). До дослідження PRECISE-IVUS залучили 246 пацієнтів групи високого ризику після перенесеного ГКС. Комбінована терапія езетимібом 10 мг і аторвастатином 10-20 мг продемонструвала переваги в зниженні рівнів холестерину ЛПНЩ і сповільнення прогресування коронарного атеросклерозу із суттєвою різницею об’єму бляшок у 20% порівняно з монотерапією статином. Аналогічно в дослідженні OCTIVUS додавання езетимібу до аторвастатину в дозі 80 мг зменшувало об’єм атероми, змінювало склад бляшок у пацієнтів, які перенесли гострий інфаркт міокарда.
Протизапальний ефект
Відомо, що запалення пов’язане з атеросклерозом. Високочутливий С-реактивний білок (hsCRP) є маркером ССЗ. На початковій стадії атеросклерозу hsCRP ініціює прикріплення моноцитів до артеріальної стінки. Кілька клінічних досліджень показали, що езетиміб як доповнення до терапії статинами знижує маркери запалення. Згідно з нещодавнім метааналізом, лікування езетимібом було ефективнішим у зниженні рівнів hsCRP порівняно зі статином або інгібітором PCSK9 (середня різниця -0,64 мг/л, 95% ДІ від -1,07 до -0,21 мг/дл) (Yang W. et al., 2022). Wang і співавт. (2016) продемонстрували, що рівні інтерлейкіну (IL)-6 і hsCRP були нижчими в групі комбінованої терапії з езетимібом, ніж у групі монотерапії аторвастатином. Нещодавнє клінічне випробування за участю пацієнтів із АССЗ показало, що рівні фосфоліпази A2 та IL‑1β значно знижувалися у відповідь на комбіноване лікування зі включенням езетимібу (Sun C. et al., 2021). У пацієнтів, які мали ізольовану дисліпідемію без AССЗ, комбінована терапія знижувала рівні фактора некрозу пухлини-α та вільних жирних кислот (Krysiak R. et al., 2014).
Вплив на метаболізм глюкози та резистентність до інсуліну
За результатами декількох рандомізованих досліджень, обсерваційних досліджень і метааналізів виявлено підвищений ризик розвитку цукрового діабету або дисглікемії під час терапії високими дозами статинів. Діабетогенні ефекти терапії статинами пов’язують з їхніми основними механізмами, зокрема із впливом на функцію β-клітин підшлункової залози та чутливість до інсуліну. Повідомлень про вплив езетимібу на метаболізм глюкози порівняно з ефектами статинів мало. Дослідження пацієнтів із дисліпідемією показало, що езетиміб може послабити індуковану статинами дисглікемію (Her A.Y. et al., 2010). Після 8-тижневого періоду лікування рівні глікованого гемоглобіну зросли на 3% у групі 20 мг аторвастатину та на 1,2% у групі 5 мг розувастатину, тоді як у групі комбінованої терапії (5 мг аторвастатину + 5 мг езетимібу) вони знизилися на 0,4% (p=0,03). У японському дослідженні за участю пацієнтів з ожирінням і дисліпідемією монотерапія езетимібом значно зменшила HOMA-IR та інсулінемію натще (Adachi H. et al., 2015). Езетиміб безпосередньо пригнічує усмоктування холестерину, що спричиняє зниження рівня вільних жирних кислот. Це скорочення пулу вільних жирних кислот сприяє зниженню глюконеогенезу, покращуючи в такий спосіб резистентність до інсуліну.
Переносимість та безпека езетимібу
На відміну від статинів, езетиміб не пов’язаний з м’язовою токсичністю. Комплексний об’єднаний аналіз безпеки, який включав 17 рандомізованих контрольованих досліджень за участю 4558 пацієнтів, переконливо показав, що комбінована терапія за участю езетимібу не збільшує частоти побічних явищ із боку м’язів (Davidson M.H. et al., 2006). Крім того, субаналіз дослідження RACING продемонстрував, що частота пов’язаного з м’язовими симптомами припинення терапії або зниження доз була нижчою в групі комбінованої терапії (4,5%), ніж у групі монотерапії статинами (7,9%) (Lee Y.J. et al., 2023).
Езетиміб метаболізується в тонкій кишці та печінці. Однак монотерапія езетимібом не впливає на частоту підвищення сироваткових трансаміназ.
Висновки
- У чинних рекомендаціях із лікування дисліпідемії та вторинної профілактики АССЗ езетиміб позиціонують як економічно ефективний засіб терапії.
- Додавання езетимібу до статину надає сприятливі результати щодо подальшого зниження рівня холестерину ЛПНЩ і ризику великих серцево-судинних подій у пацієнтів зі встановленим діагнозом АССЗ або з еквівалентно високим серцево-судинним ризиком.
- Плейотропні ефекти езетимібу також можуть пов’язуватися з покращенням клінічних результатів профілактики АССЗ. Ці ефекти включають сповільнення прогресування атеросклерозу, пригнічення запалення, модуляцію окислення ліпопротеїнів, а також потенціал покращення метаболізму глюкози і зниження резистентності до інсуліну.
Джерело: Lee J., Lee S.H. Expanding the therapeutic landscape: ezetimibe as non-statin therapy for dyslipidemia. Korean J Intern Med. 2023 Nov; 38 (6): 797-809. doi: 10.3904/kjim.2023.243.
Реферативний огляд підготував Ігор Петренко
Довідка «ЗУ»
В Україні доступний езетиміб європейського виробництва від компанії «Егіс» під назвою Ліпобон, 1 таблетка якого містить езетимібу 10 мг, що відповідає рекомендованій добовій дозі. Для зниження ризику виникнення серцево-судинних подій пацієнтам з ішемічною хворобою серця та ГКС в анамнезі Ліпобон можна застосовувати в комбінації зі статином із підтвердженим сприятливим впливом на серцево-судинну систему. При додаванні езетимібу до статину слід продовжувати прийом початкової дози цього статину або вищої дози статину, яка вже була призначена. Протягом усього курсу лікування хворий повинен дотримуватися стандартної ліпідознижувальної дієти. Препарат можна приймати в будь-який час доби незалежно від прийому їжі. Монотерапія препаратом Ліпобон може бути призначена як допоміжна терапія до дієти в пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, у яких застосування статину є недоцільним або існує його непереносимість.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (582), 2024 р
