7 грудня, 2024
Полігенний ризик, ацетилсаліцилова кислота і первинна профілактика ішемічної хвороби серця
Ацетилсаліцилова кислота (АСК) є одним із найпоширеніших засобів для зменшення кількості атеротромботичних серцево-судинних захворювань (ССЗ) у рамках вторинної профілактики. Однак ефективність АСК у контексті первинної профілактики має меншу доказову базу через нижчу частоту кардіоваскулярних подій та утруднене балансування користі й ризику кровотечі.
У таких нещодавніх великих дослідженнях первинної профілактики за допомогою АСК, як ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly), ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) та ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events), не було виявлено значущої користі АСК у зниженні ризику серцево-судинних подій або було показано незначну користь, яка супроводжувалася вищим ризиком кровотечі. Зокрема, в рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні ASPREE, присвяченому впливу щоденного прийому 100 мг АСК на виживаність без інвалідизації у здорових літніх людей (n=19 114), не спостерігалося статистично значного зниження серцево-судинних подій у групі АСК, проте ризик значних кровотеч був вищим.
Незважаючи на загальні результати дослідження ASPREE, ймовірно, деякі підгрупи високого ризику (наприклад, стратифіковані за генотипами ліпопротеїну(a), полігенним ризиком або показником кальцію в коронарних артеріях) можуть отримати користь від застосування АСК у первинній профілактиці, причому ця користь переважатиме над ризиком кровотеч. Якщо для виявлення та стратифікації таких підгруп можна використовувати біомаркери або інші методи, це може допомогти в більш персоналізованому чи цілеспрямованому застосуванні АСК у первинній профілактиці.
Новим інструментом для стратифікації ризиків на основі генетичної схильності є шкали полігенного ризику (ШПР).
У цьому дослідженні вивчалася ефективність ШПР ішемічної хвороби серця (ІХС) під назвою GPSMult у прогнозуванні та стратифікації ризиків ІХС і кровотеч у популяції дослідження ASPREE. Ця ШПР враховує дані геномних асоціацій та 10 основних факторів ризику ІХС. Мета авторів полягала у визначенні того, чи можуть особи з підвищеною генетичною схильністю до ІХС, визначеною за допомогою ШПР, отримати користь від застосування АСК у первинній профілактиці порівняно з особами з нижчим полігенним ризиком і загальною популяцією дослідження.
У дослідженні ASPREE (Австралія та США, 2010-2017) взяли участь пацієнти віком ≥70 років (≥65 років для представників расових чи етнічних меншин), які на момент включення до випробування не мали в анамнезі атеротромботичних ССЗ, деменції, фізичної інвалідності чи інших захворювань, що обмежують тривалість життя. Це дослідження передбачало post-hoc-аналіз даних учасників дослідження ASPREE, які надали біозразки для генетичного аналізу (n=12 031). Для збільшення точності результатів до аналізу було включено лише осіб європеоїдної раси. Кінцевими точками цього аналізу були розвиток ІХС (сукупність випадків інфаркту міокарда (ІМ) та смерті від ІХС) і значні кровотечі (сукупність випадків геморагічного інсульту, симптоматичної внутрішньочерепної кровотечі або клінічно значущої позачерепної кровотечі, що спричиняла смерть чи потребу в гемотрансфузії, госпіталізації, подовження стаціонарного лікування, оперативне втручання).
ДНК виділяли зі зразків периферичної крові, після чого проводилося генотипування з визначенням ≈850 000 генетичних варіантів та здійснювалася оцінка за ШПР GPSMult. Ця шкала інтегрує дані асоціацій по всьому геному для 5 етнічних груп (африканської, східноазіатської, європейської, латиноамериканської, південноазіатської) стосовно ІХС та 10 пов’язаних з ІХС клінічних факторів ризику, зокрема індексу маси тіла (ІМТ), ішемічного інсульту, цукрового діабету (ЦД), хвороби периферичних артерій, швидкості клубочкової фільтрації, систолічного та діастолічного артеріального тиску (САТ, ДАТ), холестерину ліпопротеїнів низької та високої щільності (ЛПНЩ, ЛПВЩ), тригліцеридів.
У статистичному аналізі було використано пропорційні регресійні моделі Кокса з визначенням асоціації (відношення ризиків (ВР) і 95% довірчий інтервал, ДІ) між оцінкою за ШПР GPSMult та ризиком виникнення ІХС, кровотечі. Було створено дві моделі: перша – з корекцією за віком, статтю та десятьма провідними генетичними компонентами, а друга – з додатковою корекцією за статусом куріння, загальним рівнем холестерину (ХС), рівнем ХС ЛПВЩ, САТ, ДАТ, наявністю ЦД, ІМТ, рівнем креатиніну, сімейним анамнезом ІМ та призначенням АСК на початку дослідження. Крім того, проведено окрему оцінку 5 груп учасників, розподілених по 20% від найнижчих до найвищих оцінок за GPSMult (квінтилів).
Для аналізування впливу оцінки за GPSMult на передбачуваний ризик ІХС розрахували С-індекс Гаррелла після додавання GPSMult до традиційної моделі оцінки ризику з урахуванням негенетичних чинників.
Автори оцінювали, чи модифікує застосування АСК генетичну схильність до ІХС, досліджуючи взаємодію між призначенням АСК та оцінкою за ШПР ІХС. Також було окремо досліджено вплив АСК на пов’язані з ІХС події та ризик кровотечі.
Результати
Середній вік учасників становив 75,1±4,2 року, 54,9% складали жінки. Лише невелика частка учасників на момент дослідження була активними курцями (3,1%); 41,5% курили раніше. Після генетичної стратифікації за квінтилями ШПР GPSMult виявлено значні відмінності в основних характеристиках, зокрема за віком, статтю, рівнем ХС ЛПВЩ, наявністю ЦД, ІМТ, сімейним анамнезом ІМ. Наприклад, у найнижчому квінтилі GPSMult на початку дослідження ЦД мали 7,4% учасників, а в найвищому квінтилі – 11,6%.
Протягом періоду спостереження (медіана – 4,6 року) в 234 учасників (1,9%) було зафіксовано 207 випадків ІМ і 45 випадків смерті через ІХС, а в 373 учасників (3,1%) спостерігалися серйозні кровотечі. В загальній популяції дослідження АСК отримували 49,7% учасників, а плацебо – 50,3% учасників. Застосування АСК асоціювалося з вищим ризиком кровотеч (ВР 1,30; 95% ДІ 1,06-1,61; р=0,01), але не забезпечувало значного зниження ризику ІХС (ВР 0,84; 95% ДІ 0,64-1,09; р=0,19). Оцінка за ШПР GPSMult достовірно асоціювалася з ризиком пов’язаних з ІХС подій незалежно від призначення АСК, однак не з ризиком кровотеч.
Розподіл усієї популяції на квінтилі залежно від оцінки за GPSMult продемонстрував більше, ніж утричі вищий ризик асоційованих з ІХС подій у найвищому квінтилі порівняно з найнижчим (повністю скориговане ВР 3,12; 95% ДІ 1,90-5,12; р<0,001) незалежно від призначення АСК. Статистично значущої різниці в ризику кровотеч між найвищим і найнижчим квінтилями GPSMult не спостерігалося.
Включення у прогностичні моделі оцінки за ШПР GPSMult підвищувало С-індекс Гаррелла, тобто збільшувало точність прогнозування коронарних подій.
Порівняння першого та п’ятого квінтилів за GPSMult у групах АСК і плацебо продемонструвало, що в групі плацебо ризик ІХС у п’ятому квінтилі (найвищий полігенний ризик) був більш ніж уп’ятеро вищим порівняно з першим (ВР 5,87; 95% ДІ 2,60-13,30; р<0,001), а в групі АСК різниця в ризику ІХС була значно меншою (ВР 1,89; 95% ДІ 0,97-3,68; р=0,06) (рис. 1А). Натомість відмінностей у кількості серйозних кровотеч не спостерігалося (рис. 1Б).
Рис. 1. Зв’язок між застосуванням АСК і випадками ІХС (А) та кровотеч (Б) у групах пацієнтів, стратифікованих за ШПР GPSMult
Примітка: Q1-5 – квінтилі ризику.
Протягом періоду спостереження у п’ятому квінтилі групи плацебо спостерігалося 7,3 випадку ІХС на 1000 пацієнто-років; натомість у п’ятому квінтилі групи АСК цей показник виявився значно меншим і складав лише 4,8 випадку ІХС на 1000 пацієнто-років, тобто вживання АСК знижувало ризик ІХС на 47% (ВР 0,53; 95% ДІ 0,31-0,90; р=0,02), водночас не підвищуючи ризику значних кровотеч (ВР 1,05; 95% ДІ 0,60-1,82; р=0,88).
Аналіз кумулятивної захворюваності на ІХС продемонстрував, що в групі плацебо в п’ятому квінтилі за GPSMult захворюваність була достовірно вищою порівняно з першим (рис. 2A), проте в групі АСК криві кумулятивної захворюваності на ІХС для першого та п’ятого квінтилів не розходилися (рис. 2Б). Для випадків серйозних кровотеч криві для першого та п’ятого квінтилів не розходилися ані в групі АСК, ані в групі плацебо.
Рис. 2. Кумулятивна захворюваність на ІХС у групах пацієнтів, стратифікованих за полігенним ризиком
Обговорення
Під час проведення низки останніх досліджень не виявлено значної користі АСК у зниженні частоти серцево-судинних подій (наприклад, ASPREE, ARRIVE) або виявлено невелику користь, котра компенсується вищим ризиком кровотеч (наприклад, ASCEND). Проте висновки цих досліджень були зроблені без урахування генетичного ризику.
Це випробування було присвячене перевірці гіпотези про те, що АСК як засіб первинної профілактики ССЗ здатна вибірково приносити користь особам із підвищеною генетичною схильністю до ІХС. Було виявлено, що в найвищому квінтилі GPSMult (верхні 20% розподілу GPSMult) переваги застосування АСК значно переважають ризики: кількість коронарних подій знижувалася на 2,5 випадку на 1000 пацієнто-років; натомість кількість випадків кровотеч зростала лише на 0,4 випадку. В найвищому квінтилі GPSMult прийом АСК забезпечував зниження ризику ІХС на 47% без одночасного зростання ризику кровотеч. У загальній популяції дослідження та в найнижчому квінтилі GPSMult такої закономірності не відзначалося. Цей висновок свідчить про те, що генетична стратифікація перед призначенням АСК може бути ефективною стратегією для максимізації користі та мінімізації шкоди в умовах первинної профілактики.
Загалом це дослідження свідчить про потенційну користь персоналізованого використання АСК як засобу первинної профілактики в підгрупах високого ризику.
Автори зауважили, що збільшення полігенного ризику ІХС не впливає на ризик кровотеч за прийому АСК, водночас збільшуючи ймовірність отримання користі. Такі результати дозволяють припустити, що паралельно збільшенню генетичного ризику співвідношення «користь/шкода» від АСК зміщується на користь пацієнта, тоді як небезпека кровотеч залишається однаковою в різних генетичних підгрупах.
Для уточнення порогових показників генетичної стратифікації ризику та потенційного прицільного використання АСК потрібні подальші дослідження. В майбутньому для стратифікації ризику можуть застосовуватися одночасно декілька різних стратегій (генетичних та негенетичних), що дозволить забезпечити більш персоналізоване використання АСК у первинній профілактиці.
Слід зауважити таке: оскільки когорту ASPREE становили винятково літні люди без наявних ССЗ, справжній потенціал користі низьких доз АСК для загальної популяції може бути недооціненим і виявитися вищим у разі включення молодших пацієнтів із високим ризиком.
Висновки
Після проведення дослідження підтверджено доцільність генетичної стратифікації ризику для оптимізації профілактики ССЗ за допомогою АСК. Такий підхід може змістити загальний баланс у бік високої користі та низької шкідливості АСК для пацієнтів високого ризику. Застосування АСК у цій підгрупі осіб – це доступна та недорога профілактична терапія, яка не продемонструвала чистої користі в загальній популяції, проте є доцільною за наявності високого ризику. Слід зауважити, що практична реалізація такого підходу може бути складною, оскільки для цього потрібно масове генотипування загальної популяції.
За матеріалами: Chenglong Yu, Pradeep Natarajan, Aniruddh P. Patel et al. Polygenic risk, aspirin and primary prevention of coronary artery disease. European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy, 2024; pvae085, https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvae085.
Реферативний огляд підготувала Лариса Стрільчук
Від редакції
Отже, під час post-hoc-аналізу даних дослідження ASPREE з розрахунком полігенного ризику ІХС виявлено, що застосування АСК у групі осіб із найвищим кардіоваскулярним ризиком знижує ризик асоційованих з ІХС подій на 47% без одночасного підвищення ризику кровотеч.
В Україні, яка належить до країн із найвищими показниками серцево-судинного ризику та смертності від судинних причин, генетичні обстеження наразі майже не проводяться, тому для стратифікації ризику особливо важливим є ретельний збір особистого і сімейного анамнезу. Це допомагає ідентифікувати людей з високим ризиком, адже значна частка населення України має ключові фактори ризику з тих 10, внесені до шкали GPSMult, зокрема підвищену масу тіла, куріння, артеріальну гіпертензію, малорухливий спосіб життя тощо.
Для первинної профілактики пацієнтів високого ризику доцільно застосовувати АСК. В цього контингенту АСК здатна знижувати ризик розвитку ССЗ, передусім ІМ, смерті через ІХС. Важливо, що одночасного підвищення ризику кровотеч не спостерігається. Персоналізований підхід до призначення АСК дозволяє максимально підвищити користь від її застосування в первинній профілактиці, не збільшуючи ймовірності геморагічних ускладнень.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (582), 2024 р
