25 вересня, 2021
Вплив комбінованої терапії амлодипіном та сартанами на перебіг інсомнії у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2-го типу
Лікування артеріальної гіпертензії (АГ) передбачає взаємодію з пацієнтом протягом тривалого часу, що викликає необхідність застосування терапії коморбідних патологічних станів. Хронічні порушення сну спостерігаються майже у 40% осіб із високим артеріальним тиском (АТ). Серед пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи незадоволення сном є однією з найчастіших «некардіальних» скарг. Самі по собі порушення сну призводять до незадовільного контролю АТ, підвищення ризику мозкового інсульту, інфаркту міокарда, розвитку надлишкової ваги, ожиріння й когнітивних порушень, суттєво погіршують якість життя хворих. Встановлено, що інсомнія є додатковим фактором ризику виникнення деменції.
За даними досліджень, 44,1% пацієнтів зі встановленими патологіями серцево-судинної системи мають проблеми з якістю або тривалістю сну (Taylor et al., 2007). При вивченні порушень сну в осіб з АГ слід пам’ятати, що ці розлади є досить гетерогенною групою захворювань.
Однією з найпростіших для використання у клінічній практиці є Міжнародна класифікація розладів сну 3-го перегляду (ICSD), розроблена Американською академією медицини сну (AASM). Відповідно до критеріїв ICSD розрізняють такі стани, як (Sateia, 2014; Fortier-Brochu et al., 2012):
- безсоння (інсомнія);
- порушення сну, асоційовані з диханням;
- гіперсомнії центрального ґенезу;
- порушення циркадних ритмів сон/бадьорість;
- парасомнії;
- моторні розлади, асоційовані зі сном.
Слід зазначити, що саме інсомнія є найпоширенішим розладом сну. Під інсомнією розуміють труднощі із засинанням або неможливість підтримувати безперервний сон. У дослідженнях, проведених у загальній популяції, поширеність інсомнії досягала 48% (Ford et al., 1989; Quera-salva et al., 1991). E.O. Johnson et al. (2006) представили схожі показники, за якими майже 50% у даній когорті мали ознаки безсоння.
Класифікація ICSD не потребує додаткових приладів або інвазивного втручання та здатна виявляти як нічні, так і денні прояви інсомнії. У таблиці представлений зразок шкали ICSD.
Коморбідність інсомнії з АГ та ЦД
Взаємообтяжувальний перебіг інсомнії та АГ зумовлений спільними ланками патогенезу даних захворювань (рис. 1). Насамперед це активація симпатоадреналової системи (Javaheri et al., 2017). Крім того, обидва стани об’єднують порушення гіпоталамо-гіпофізарної осі й запалення судинної стінки (Bertisch et al., 2018). У роботі L. Xia et al. (2021) продемонстровано, що хронічна інсомнія асоційована з підвищенням таких маркерів, як фактор некрозу пухлин, інтерлейкін‑6 та гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор. У пацієнтів із тяжчими проявами інсомнії були виявлені й вищі рівні зазначених показників.
Також встановлено, що інсомнія може бути як фактором ризику цукрового діабету (ЦД), так і частим супутнім розладом при цьому захворюванні. За даними M. Mikolajczyk-Solińska et al. (2020), ті чи інші порушення сну спостерігаються у 53% хворих на ЦД 2-го типу. Розлади сну активують такі контрінсулярні гормони, як кортизол і пролактин (Vargas et al., 2018).
Крім того, інсомнія порушує харчову поведінку, призводить до нічного вживання їжі у значної частки пацієнтів, що своєю чергою спричиняє збільшення маси тіла та розвиток інсулінорезистеності (Kawada, 2021). У роботі M.M. Alshehri et al. (2020) продемонстровано, що наявність інсомнії погіршує перебіг ЦД 2-го типу, оскільки суттєво знижує прихильність до призначеного лікування, погіршує самоконтроль серед пацієнтів, зокрема при дотриманні дієти, гігієни й фізичної активності.
Методи корекції порушень сну
Таким чином, поєднання АГ й інсомнії, АГ, ЦД та інсомнії є досить частими клінічними ситуаціями. У разі супутніх АГ, ЦД 2-го типу й інсомнії виникає питання про корекцію порушень сну. Слід зазначити, що використання снодійних не є достатньо безпечним у цій когорті пацієнтів. Окрім того, терапія бензодіазепінами або імідазопіридинами асоційована з ризиком порушень серцевого ритму, розвитком серцевої недостатності, погіршенням перебігу ЦД (Suarez et al., 2020; Roopan, Larsen, 2017). До того ж тривале використання будь-яких снодійних у хворих старших вікових груп з АГ збільшує імовірність виникнення деменції (Chen et al., 2012).
Пошук антигіпертензивних препаратів, які здатні позитивно впливати на якість сну, є важливим завданням і може змінити ведення пацієнтів з АГ, ЦД та інсомнією. Також слід зазначити, що на сьогодні практично немає даних стосовно ефекту антигіпертензивної терапії на формування різноманітних порушень сну.
Далі представлені деякі аспекти роботи щодо вивчення порушень сну й можливостей їх корекції, проведеної в Національному інституті терапії ім. Л.Т. Малої з 2015 р. Метою дослідників було оцінити зв’язок між антигіпертензивним лікуванням та інсомнією в осіб з АГ, а також при з АГ та ЦД 2-го типу.
Матеріали та методи дослідження
Проспективне відкрите дослідження в паралельних групах без контролю плацебо тривало 15 місяців. Критеріями включення були вік >45 років та наявність АГ. Діагноз АГ встановлювали згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства з гіпертензії (ESC/ESH, 2018). Діагноз ЦД 2-го типу визначали згідно з Уніфікованим клінічним протоколом первинної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги: цукровий діабет 2-го типу (наказ МОЗ від 21.12.2012 № 1118).
При аналізі антигіпертензивної терапії було виявлено, що рівень інсомнії значно нижчий у пацієнтів, що отримували лікування, у складі якого був амлодипін. На підставі того, що серед хворих обох груп на амлодипіні рідше зустрічалася інсомнія, терапію було замінено на комбінований препарат амлодипін/валсартан. Через 12 місяців після заміни лікування були повторно оцінені порушення сну, гемодинамічні показники та розраховано відсоток пацієнтів, які досягли цільового АТ.
Результати дослідження
Оцінка порушень сну
Наявність інсомнії оцінювали із застосуванням критеріїв ICSD (таблиця). Для виключення осіб із синдромом нічного апное проводили моніторування за допомогою апарата «Сомночек» (SOMNOcheck micro CARDIO, 2013, Німеччина).
Після заміни терапії на фіксовану комбінацію амлодипіну й валсартану (Валодіп) було встановлене достовірне зниження показників АТ без суттєвої динаміки частоти серцевих скорочень. Також спостерігалося збільшення кількості пацієнтів, які досягли цільового систолічного (САТ) та діастолічного АТ (ДАТ) (рис. 2).
Оцінка інсомнії на тлі зміни лікування
Після переходу на фіксовану комбінацію було встановлено, що частота інсомнії достовірно знизилася в обох групах при заміні в межах терапії індапаміду на амлодипін (р=0,05) (рис. 3).
Рис. 1. Спільні механізми розвитку АГ, ЦД 2-го типу й інсомнії
Рис. 2. Кількість пацієнтів з АГ та АГ + ЦД, які досягли цільового АТ після переходу на фіксовану комбінацію амлодипіну й валсартану
Рис. 3. Частка пацієнтів з інсомнією у групах коморбідних АГ + ЦД 2-го типу та лише АГ після корекції терапії
Обговорення
АГ та ЦД є поширеними станами, а інсомнія серед розладів сну зустрічається найчастіше. Інсомнія характеризується труднощами для започаткування, підтримки або зміцнення сну на додаток до порушень денного функціонування. Сучасні дані свідчать, що безсоння асоційоване з порушенням регуляції осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники, збільшенням симпатичної активності, системним запаленням та ендотеліальною дисфункцією, що своєю чергою підвищує ризик серцево-судинних та метаболічних захворювань (Zou et al., 2021). У результаті вивчення наявності метаболічного синдрому в осіб з/без інсомнії метаболічний синдром було встановлено у 23% пацієнтів з інсомнією і лише 16% суб’єктів з якісним сном (Zou et al., 2021).
Більшість дослідників намагалися знайти зв’язок між тривалістю сну й ризиком розвитку АГ та ЦД або, навіть, тривалістю сну та ефективністю контролю АТ (Itani et al., 2017; Kawada, 2020). Водночас тривалість сну зумовлена генетично, та якщо короткий сон не супроводжується денними симптомами, може не мати негативного впливу на здоров’я (Dashti et al., 2019; Keene et al., 2018).
Встановлено, що саме порушення сну, які супроводжуються денними симптомами, пов’язані з антропометричними показниками (збільшенням маси тіла, окружністю стегон/талії) та малим вмістом холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) (Isayeva, Buriakovska, 2019). Також у роботі D. Zou et al. (2021) було продемонстровано, що особи з інсомнією мають низький рівень холестерину ЛПВЩ порівняно з пацієнтами без інсомнії (17,5 vs 9,1%; р<0,05).
Із цього погляду на сьогодні актуальним є питання: чи може антигіпертензивна терапія впливати на розвиток чи перебіг інсомнії. На жаль, даних у сучасній літературі, що висвітлюють ці ефекти, бракує. Достовірно відомий негативний вплив α- та β-блокаторів на якість сну (Scheer et al., 2012).
Досить цікаві дані представлені в роботі N. Tanabe еt al. (2011), згідно з якими найвищий ризик розвитку інсомнії у пацієнтів з АГ асоційований із терапією α- та β-блокаторами. Так, при призначенні α-блокаторів відношення шансів (ВШ) щодо ймовірності виникнення інсомнії становило 2,38 (95% довірчий інтервал [ДІ] 1,14‑4,98), β-блокаторів – 1,54 (95% ДІ 0,99‑2,39). Для порівняння, ризик розвитку інсомнії при лікуванні антагоністами кальцію склав 0,67 (95% ДІ 0,47‑0,96).
Слід зауважити, що терапія блокаторами ренін-ангіотензин-альдостеронової системи не асоційована з імовірністю появи інсомнії, так само, як і в зазначеному вище дослідженні. Результати роботи показують, що ризик розвитку інсомнії можливо знизити шляхом переходу в межах лікування на фіксовану комбінацію з амлодипіном.
Які ж механізми можуть лежати в основі цього явища? Є декілька пояснень позитивного впливу амлодипіну на якість сну. Перший механізм пов’язують зі здатністю амлодипіну регулювати ефекти мелатоніну. Так, здатність мелатоніну пригнічувати активацію нейроцитів у нічний час відбувається за рахунок блокування кальцієвих токів на мембрані нейроциту. Саме амлодипін є блокатором кальцієвих каналів. Тобто амлодипін можна розглядати як препарат, що потенціює дію власного ендогенного мелатоніну (Xie et al., 2017).
По-друге, амлодипін – периферичний вазодилататор, він покращує мозковий кровообіг і може знижувати ризик розвитку деменції. Як відомо, одним із перших проявів деменції є нездатність підтримувати безперервний сон (Feldman et al., 2016). Особливо важливо те, що цей ефект був встановлений також у групі пацієнтів із поєднаним перебігом АГ і ЦД 2-го типу.
Слід зазначити, що саме по собі зменшення проявів інсомнії сприяє зниженню АТ (Lu et al., 2018; Bathgate, Fernandez-Mendoza, 2018). Це також було продемонстровано у дослідженні, що розглядається.
Висновки
Пошук зв’язків між антигіпертензивною терапією і ризиком розвитку порушень сну дозволить розробити індивідуалізований підхід до ведення пацієнтів з АГ та інсомнією. Заміна лікування на фіксовану комбінацію валсартану й амлодипіну (Валодіп) сприяє поліпшенню якості контролю АТ і зменшенню проявів інсомнії.
