9 липня, 2025
Сучасний погляд на ліпідознижувальну терапію: переваги комбінації статинів та езетимібу
Гіперхолестеринемія є третім за поширеністю фактором ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) у світі. За міжнародними даними, станом на 2021 р. було зареєстровано 3,81 млн смертей від ССЗ та 3,81 млн смертей через підвищений рівень холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Статини є основним методом лікування гіперхолестеринемії у пацієнтів з атеросклеротичними ССЗ (АССЗ). Високоінтенсивна терапія статинами рекомендована для досягнення цільових показників ХС ЛПНЩ із метою зниження захворюваності та смертності від ССЗ. Однак у певних пацієнтів, які приймають статини, може спостерігатися їх повна або часткова непереносимість, що усуває чи обмежує потенційну користь лікування. Комбінована ліпідознижувальна терапія (ЛЗТ), бажано як початкова стратегія, може бути хорошою альтернативою із кращою адаптивністю лікування, дотриманням режиму та клінічними результатами. Розглянемо сучасні оптимальні методи ЛЗТ, зокрема із додаванням нестатинової терапії, у різних групах хворих.
Стратегії ЛЗТ у пацієнтів із гострим коронарним синдромом: користь додавання нестатинової терапії
Пацієнти із гострим коронарним синдромом (ГКС) мають високий ризик розвитку серцево-судинних (СС) ускладнень, який за належного контролю можна знизити. Однак імовірність появи повторних СС-подій залишається суттєвою протягом кількох місяців і навіть років після ГКС. Ранні діагностика та початок лікування покращують результати для хворих на ГКС.
У новітніх рекомендаціях щодо лікування пацієнтів із ГКС підкреслюється важливість останніх клінічних даних при веденні осіб з інфарктом міокарда та іншими ГКС (ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI, 2025). У настанові зазначається, що частота атеросклеротичних СС-подій значно вища в осіб із нещодавнім ГКС, ніж за хронічної ішемічної хвороби серця (ІХС), при цьому річна частота СС-смерті, інфаркту міокарда та ішемічного інсульту становить 10‑15% після госпіталізації з приводу ГКС. Вищий ризик серед осіб із ГКС потребує встановлення агресивніших цільових показників ХС ЛПНЩ за нещодавнього ГКС порівняно з ІХС (рис. 1) (Virani et al., 2023; Ulvenstam et al., 2023). З огляду на це, у чинних рекомендаціях підкреслене зміщення фокусу із терапії статинами у максимально переносимій дозі на лікування статинами максимальної переносимості з додаванням нестатинового гіполіпідемічного засобу для ефективного контролю рівня ХС (рис. 2).
Рис. 1. Алгоритм ЛЗТ у пацієнтів із ГКС
Примітки: * Нестатинова терапія для зниження рівня ХС ЛПНЩ включає езетиміб, інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9 (наприклад, алірокумаб, еволокумаб, інклісіран) та/або бемпедоєву кислоту.
Адаптовано за S.V. Rao et al. (2025)
Рис. 2. Фокус на додаванні нестатинового засобу до статину максимальної переносимості для контролю ХС
Примітка: Адаптовано за D.J. Kumbhani et al. (2025)
У настанові зазначено, що пацієнтам із ГКС рекомендовано застосовувати високоінтенсивну статинотерапію для зниження ризику серйозних СС-подій (MACE). Хворим на ГКС із ХС ЛПНЩ ≥70 мг/дл (≥1,8 ммоль/л), які вже отримують статини у максимально переносимій дозі, слід додати нестатиновий гіполіпідемічний засіб для подальшого зменшення ймовірності MACE, як-то езетиміб, інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9 (іPCSK9) – еволокумаб, алірокумаб та інклісіран чи бемпедоєва кислота. Особам із ГКС та ХС ЛПНЩ від 55 до <70 мг/дл (від ≥1,4 до <1,8 ммоль/л) при лікуванні статинами у максимально переносимій дозі також доцільно додати нестатиновий гіполіпідемічний препарат для посилення ЛЗТ та зниження ризику MACE. Для пацієнтів із ГКС може бути розглянуте одночасне приймання езетимібу в поєднанні зі статинами у максимально переносимій дозі для зниження ризику MACE. Хворим на ГКС із непереносимістю статинів рекомендовано нестатинову ліпідознижувальну терапію для зниження рівня ХС ЛПНЩ і ризику MACE (Rao et al., 2025).
У рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) було продемонстроване зниження частоти атеросклеротичних СС-подій за допомогою низки різних фармакологічних підходів щодо зменшення вмісту ХС ЛПНЩ. При цьому величина користі виявилася пропорційною ступеню зниження рівня ХС ЛПНЩ. У пацієнтів із ГКС спостерігалася додаткова користь від високоінтенсивної статинотерапії порівняно із помірною щодо зниження ризику MACE (de Lemos et al., 2004; Cannon et al., 2004).
Високоінтенсивні статини зменшують концентрацію ХС ЛПНЩ у середньому на 50%. Метааналіз п’яти РКД показав, що зниження рівня ХС ЛПНЩ за допомогою високоінтенсивних статинів порівняно зі статинами помірної інтенсивності зменшує серйозні судинні події приблизно на 15% у пацієнтів з ІХС (Baigent et al., 2010).
Переваги стратегії лікування високоінтенсивними статинами проявляються невдовзі після розвитку ГКС та зберігаються із часом. Користь статинів високої інтенсивності після ГКС, найімовірніше, не залежить від початкової концентрації ХС ЛПНЩ. Окрім того, не спостерігалося жодних проблем безпеки при досягненні дуже низького рівня ХС ЛПНЩ при застосуванні статинів або інших гіполіпідемічних препаратів. Тому в пацієнтів, які добре переносять високоінтенсивну терапію статинами, не слід знижувати дозування (Wiviott et al., 2005).
За наявними даними, у хворих, що не досягали цільового показника ХС ЛПНЩ на тлі застосування статинів у максимально переносимій дозі або які не переносили статини, нестатинові методи лікування, як-то езетиміб, іPCSK9 та бемпедоєва кислота, знижували рівень ХС ЛПНЩ і покращували результати щодо атеросклеротичних СС-подій у різних популяціях (Nissen et al., 2023; Schwartz et al., 2018).
Езетиміб знижує рівень ХС у крові на 15‑25%, пригнічуючи його всмоктування зі шлунково-кишкового тракту шляхом інгібування білка Німана-Піка C1-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за транспортування ХС. У дослідженні IMPROVE IT додавання езетимібу до статину в пацієнтів із ГКС знижувало відносний ризик MACE на 6,4% порівняно із плацебо протягом у середньому шести років спостереження. Езетиміб добре переносився та асоціювався із зіставними несприятливими явищами (НЯ) порівняно із плацебо (Cannon et al., 2015).
Також доступні докази того, що переваги езетимібу та інгібіторів PCSK9, здається, є кращими серед хворих із підвищеним ризиком, як-то перенесений ГКС та цукровий діабет, ІХС чи поліваскулярне захворювання тяжчого ступеня або підвищені біомаркери (Oliver et al., 2023; Marston et al., 2021).
Зменшення СС-наслідків на тлі комбінованої ЛЗТ статинами та езетимібом: новітні дані
Ефективність комбінованої ЛЗТ статинами та езетимібом порівняно із монотерапією статинами для зниження рівня ХС ЛПНЩ було підтверджено у новітньому метааналізі M. Banach et al. (2025). Езетиміб діє синергічно з інгібуванням 3-гідрокси‑3-метилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктази статинами для зниження рівня ХС ЛПНЩ (Knopp et al., 2003). Попередній метааналіз 2007 р. виявив користь комбінованої терапії (статинів низької та помірної інтенсивності з езетимібом) для досягнення цільового показника ХС ЛПНЩ і зниження загального рівня ХС (Mikhailidis et al., 2007). Однак доказів на підтвердження гіпотези щодо зниження концентрації ліпідів та особливо СС-наслідків і смертності на тлі поєднання езетимібу зі статинами помірної та високої інтенсивності бракувало. У дослідженні IMPROVE-IT було опубліковано багатообіцяючі результати, відповідно до яких таке комбіноване лікування не лише знижувало рівень ХС ЛПНЩ, але й зменшувало кількість MACE порівняно із монотерапією статинами (Cannon et al., 2015). М. Banach et al. (2025) прагнули оцінити вплив комбінованої терапії статинами помірної та високої інтенсивності на рівень ХС ЛПНЩ і результати, пов’язані з ними НЯ та досягнення цільових показників ХС ЛПНЩ.
Критерії включення та оцінки
Автори провели систематичний пошук літератури у базах даних PubMed, Embase та ClinicalTrials.gov для визначення відповідних публікацій, розміщених до кінця червня 2024 р. До аналізу увійшли 14 досліджень (11 РКД і 3 когортних) за участю дорослих пацієнтів (середній вік – 67 років) з АССЗ і гіперхолестеринемією в анамнезі, що мали різні вихідні характеристики та супутні захворювання (найпоширенішими були гіпертонія та цукровий діабет).
Також усі дослідження включали дві групи пацієнтів, які отримували:
- комбіноване лікування статинами середньої/високої інтенсивності й езетиміб (n=24 608, група втручання);
- монотерапію статинами (n=83 765, контрольна група).
Зміна середнього рівня ХС ЛПНЩ порівняно із вихідним була первинним результатом, який оцінювався науковцями. Вторинні результати включали ризик інсульту, ССЗ, смертності від усіх причин, MACE, досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ менш ніж 70 мг/дл (1,8 ммоль/л), частоту припинення терапії та НЯ. Результати були представлені як середня різниця (СР) для безперервних даних (двостороннє значення р<0,05 вважалося статистично значущим) та об’єднаний відносний ризик (ВР) для категоріальних даних із відповідними 95% довірчими інтервалами (ДІ).
Аналіз результатів
Оцінка первинного результату показала, що комбінована ЛЗТ була пов’язана із суттєвішим зниженням рівня ХС ЛПНЩ порівняно із монотерапією статинами (рис. 3). Так, більша частка пацієнтів, які отримували комбіновану ЛЗТ, досягла цільового показника ХС ЛПНЩ менш ніж 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) порівняно із тими, хто застосовував лише статини. Комбінована ЛЗТ також корелювала зі значним зниженням частоти смерті від усіх причин та незначним зменшенням летальних випадків через ССЗ (на 14%). Це підтвердило особливо потужний протективний ефект такого лікування щодо несприятливих СС-наслідків.
Рис. 3. Форест-діаграма первинного результату зниження рівня ХС ЛПНЩ
На додаток, спостерігалося значне зниження частоти MACE та інсульту на тлі комбінованої ЛЗТ порівняно із монотерапією статинами. Було показано, що статини помірної інтенсивності в поєднанні з езетимібом порівняно із високоінтенсивними статинами асоціювалися зі значно нижчим ризиком MACE (ВР 0,71).
Окрім того, отримані результати вказують на значні відмінності у зниженні рівня ХС ЛПНЩ між різними методами лікування. Так, додавання езетимібу до високоінтенсивних статинів порівняно із монотерапією високоінтенсивними статинами сприяло значному зниженню рівня ХС ЛПНЩ при СР -15,16 мг/дл (-0,4 ммоль/л). Аналогічно, застосування езетимібу і статинів помірної інтенсивності порівняно із лише високоінтенсивними статинами знижувало рівень ХС ЛПНЩ на -7,20 мг/дл (-0,19 ммоль/л).
Ризик НЯ із боку шлунково-кишкового тракту й опорно-рухового апарату та показник припинення терапії були зіставними між обома групами лікування. Так, комбінація статинів помірної інтенсивності з езетимібом корелювала із на 40% нижчим ризиком НЯ із боку опорно-рухового апарату (ВР 0,60) порівняно з монотерапією високоінтенсивними статинами. Статини помірної інтенсивності в поєднанні з езетимібом були пов’язані зі значно нижчим рівнем припинення лікування порівняно зі статинами високої інтенсивності (ВР 0,56).
Обговорення
Дані метааналізу, продемонстрували значне зниження рівня ХС ЛПНЩ, показника смерті від усіх причин, ризику MACE та інсульту серед пацієнтів, яким призначили початкову комбіновану ЛЗТ порівняно із монотерапією статинами. Цей висновок ґрунтувався на зниженні ризику припинення терапії на 13% та більшій імовірності досягнення цільового значення ХС ЛПНЩ. Зокрема, спостерігалося суттєве зменшення кількості летальних випадків через будь-які причини на тлі терапії статинами високої/помірної інтенсивності з езетимібом, а також MACE при застосуванні статинів помірної інтенсивності + езетиміб (порівняно із лише статинами високої інтенсивності). Комбінація статинотерапії помірної інтенсивності з езетимібом також була пов’язана зі зниженням частоти НЯ із боку опорно-рухового апарату на 40% та припинення лікування на 44% (порівняно зі статинами високої інтенсивності).
Отримані результати підтверджують, що початкову комбіновану ЛЗТ слід рекомендувати пацієнтам із високим та дуже високим СС-ризиком, особливо після ГКС. Цей підхід відповідає зазначеному в європейських рекомендаціях щодо ведення хворих на ГКС (ESC, 2023).
З огляду на наявні дані, комбінована ЛЗТ сприяє сучасному рекомендованому підходу агресивного зниження рівня ХС ЛПНЩ, що підтверджується принципами «чим нижче, тим краще» і «чим раніше, тим краще» (Banach et al., 2023). Раніше проведені метааналізи та дослідження були присвячені оцінюванню переваг додавання езетимібу до статинів помірної інтенсивності. Проте метааналіз M. Banach et al. (2025) є унікальним, оскільки автори вивчали користь додавання езетимібу до статинів помірної/високої інтенсивності порівняно із монотерапією статинами помірної/високої інтенсивності. Також у дослідженні було вперше проаналізовано СС-результати, як-то смерть від усіх причин та ССЗ, ризик інсульту, як відповідь на проведені терапевтичні втручання. Наприклад, у випробуваннях EXPLORER та MRS-ROZE оцінювали зниження рівня ХС ЛПНЩ за допомогою комбінації високоінтенсивних статинів та езетимібу, але не їх вплив на MACE (Chilbert et al., 2022; Ballantyne et al., 2007). Крім того, у метааналізі J. Lee et al. (2021) додавання езетимібу до високоінтенсивних статинів забезпечувало значне поступове зниження рівня ХС ЛПНЩ, але вплив комбінації на клінічні СС-результати не вивчався.
В експертному звіті Американської колегії кардіологів (ACC) 2022 р. щодо ролі нестатинових методів лікування для зниження рівня ХС ЛПНЩ під час контролю ризику АССЗ езетиміб рекомендований як додатковий препарат для пацієнтів із дуже високим ризиком та рівнем ХС ЛПНЩ ≥55 мг/дл (≥1,4 ммоль/л) чи високим ризиком та рівнем ХС ЛПНЩ ≥70 мг/дл (≥1,8 ммоль/л), незважаючи на приймання статинів у максимально переносимій дозі (Lloyd-Jones et al., 2022). У настанові щодо ведення пацієнтів із дисліпідеміями Європейського товариства кардіологів / Європейського товариства атеросклерозу (ESC/EAS, 2019) йдеться про необхідність використовувати комбінацію високоінтенсивних статинів з езетимібом, якщо не вдається досягти цільових показників на тлі високоінтенсивної статинотерапії у найвищій переносимій дозі (Mach et al., 2020). Однак, за даними нещодавніх масштабних епідеміологічних досліджень Da Vinci, TERCET, SANTORINI тощо, такого підходу недостатньо, і лише ~20% пацієнтів із дуже високим СС-ризиком досягають цільового рівня ХС ЛПНЩ нижче 55 мг/дл (1,4 ммоль/л) (Ray et al., 2021, 2023; Dyrbus et al., 2019). Таким чином, щоб подолати цю медичну проблему, у квітні 2021 р. Міжнародна спілка експертів з ліпідології (ILEP) надала рекомендацію призначати початкову комбіновану ЛЗТ статинами та езетимібом у пацієнтів із дуже та надзвичайно високим ризиком, яка згодом була схвалена іншими науковими спільнотами (Banach et al., 2021; Ray et al., 2022). Своєю чергою в оновленій настанові ILEP (2024) додатково запропоновано розглянути підхід стартової подвійної ЛЗТ в осіб з ризиком АССЗ, а потрійної ЛЗТ – у хворих із надзвичайно високим СС-ризиком (Banach et al., 2024).
У деяких дослідженнях були отримані сприятливі результати ЛЗТ комбінацією препаратів порівняно зі статинами протягом довгострокового періоду. Метааналіз M. Banach et al. (2025) показав значне зниження MACE на 18%, частоти інсультів на 17% та смертності на 19% у пацієнтів, які отримували комбіновану ЛЗТ, порівняно із монотерапією статинами.
Висновки
Таким чином, отримані результати підтверджують переваги комбінованої ЛЗТ (статин + езетиміб) щодо зниження ризику смерті від усіх причин, MACE та інсульту, а також суттєвішого зменшення вмісту ХС ЛПНЩ порівняно із монотерапією статинами. Така комбінована ЛЗТ є ефективною і безпечною та асоційована із нижчою частотою передчасного припинення лікування. Комбіновану ЛЗТ статином та езетимібом доцільно розглядати як початкову стратегію, щоб максимізувати досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ і поліпшити зниження ризику тяжких ССЗ.
На українському фармринку доступний комбінований гіполіпідемічний препарат Розуліп® Плюс, що містить статин розувастатин та езетиміб. Лікарський засіб показаний для лікування дорослих пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією, особливо в осіб із дуже та надзвичайно високим СС-ризиком.
До переваг препарату Розуліп® Плюс належать:
- подвійний механізм дії: езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки та пригнічує абсорбцію ХС, зменшуючи доставку інтестинального ХС у печінку, а статини знижують синтез ХС у печінці; разом ці механізми забезпечують додаткове зниження ХС;
- виразніше зниження ХС ЛПНЩ порівняно із монотерапією статинами;
- зручність застосування – 1 капсула на добу, яку приймають незалежно від вживання їжі.
Дозу Розуліп® Плюс слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування.
Підготувала Олена Коробка
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 3 (100) 2025 р.
