9 липня, 2025
Значення нестатинової гіполіпідемічної терапії у клінічній практиці: у фокусі езетиміб
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є провідною причиною захворюваності та смертності у всьому світі. За оцінками, до 2030 р. щорічно від ССЗ помиратимуть 22,2 млн людей. Як підтверджують епідеміологічні, інтервенційні та генетичні дослідження, гіперліпідемія, зокрема підвищений рівень холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), є одним з основних факторів ризику ССЗ. Атеросклеротичні ССЗ (АССЗ) відповідають майже за дві третини випадків ССЗ, незважаючи на застосовувані фармакологічні підходи та реваскуляризацію. Підтримання низьких концентрацій ХС ЛПНЩ для мінімізації швидкості прогресування атеросклеротичних бляшок є обов’язковою стратегією для зниження ризику серцево-судинних (СС) подій. Статини на сьогодні залишаються препаратами першої лінії для лікування гіперліпідемії у первинній і вторинній профілактиці ССЗ, але вони мають певні побічні ефекти. В цьому контексті розглянемо наявні сучасні дані щодо механізму дії, показань і переваг застосування нестатинового гіполіпідемічного засобу езетиміб як у складі комплексного лікування, так і монотерапії.
Езетиміб схвалений Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) у 2002 р. Він діє як селективний інгібітор абсорбції ХС, тобто пригнічує всмоктування ХС у кишечнику шляхом блокування рецепторів білка NPC1L1 (ключового транспортера ХС в ентероцитах тонкої кишки) і таким чином зменшує його абсорбцію та доставку до печінки. Це збільшує кліренс ХС із крові та зменшує його запаси в печінці з подальшим зниженням рівня загального ХС, тригліцеридів (ТГ), ХС ЛПНЩ та підвищенням концентрації ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) (Faluk et al., 2024).
Однак постає запитання: чому, маючи в арсеналі широкий вибір статинів, продовжується пошук альтернативних шляхів і підходів до ліпідознижувальної терапії (ЛЗТ)?
Непереносимість статинотерапії
У 2022 р. Національна ліпідна асоціація (NLA) надала оновлене визначення непереносимості статинотерапії для поліпшення ідентифікації цього стану та ведення таких пацієнтів. Згідно із даним твердженням, непереносимість статинів визначається як один або кілька побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням статинів, які зменшуються після зниження дози або припинення їх приймання і можуть бути класифіковані як повна чи часткова непереносимість дози, тобто такої, що необхідна для досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ. Статин-асоційовані несприятливі реакції включають широкий спектр клінічних проявів, як-то м’язові симптоми (міалгія, міопатія, рабдоміоліз, автоімунна міопатія), вперше діагностований цукровий діабет (ЦД), дисфункція печінки й нирок, геморагічний інсульт, когнітивні порушення, катаракта, рак та ураження сухожиль (Bosco et al., 2023)
За даними M. Ruscica et al. (2024), статини, як одні з найпоширеніших гіполіпідемічних засобів у світі, знижують рівень ХС ЛПНЩ у середньому на 30‑50%. Однак недотримання терапії статинами через непереносимість може становити до 60% після 24 місяців лікування та асоційована із підвищенням СС-ризику на 70%.
Враховуючи причинно-наслідковий зв’язок ХС ЛПНЩ в атеросклеротичному процесі, клініцисти мають пам’ятати, що незалежно від того, які ліпідознижувальні препарати готові приймати пацієнти, будь-яке зниження рівня ХС ЛПНЩ, якого вони досягнуть, забезпечить їм певну користь у зниженні СС-ризику.
Езетиміб як стратегія досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ за непереносимості статинів
Отже, крім статинів сучасний терапевтичний арсенал пропонує різні стратегії для досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ у пацієнтів із непереносимістю статинів. До прикладу, при частковій непереносимості статинів зниження ХС ЛПНЩ на 50‑60% можна досягти за допомогою комбінації езетимібу та статину в нижчій дозі. Так, перевагу езетимібу в комбінації зі статином у зниженні частоти виникнення АССЗ було продемонстровано в дослідженні IMPROVE-IT за участю 18 144 пацієнтів. Порівняно з симвастатином (40 мг) у монотерапії, комбінація симвастатин + езетиміб (40/10 мг) поступово знижувала рівень ХС ЛПНЩ та покращувала СС-наслідки протягом семи років: сукупність СС-смерті, нефатального інфаркту міокарда (ІМ) та нестабільної стенокардії, що потребувала повторної госпіталізації (відносний ризик [ВР] 0,936; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,89‑0,99). Частота припинення лікування була вищою у пацієнтів, які отримували симвастатин, порівняно із тими, хто приймав комбінацію симвастатину й езетимібу.
Своєю чергою у хворих із повною непереносимістю статинів достовірно доведено ефективність езетимібу як монотерапії. Так, лікування езетимібом зумовлює зниження рівня ХС ЛПНЩ на 20,4% та підвищення концентрації ХС ЛПВЩ майже на 3% (Sudhop et al., 2002; Ouchi et al., 2019).
Ефективність застосування езетимібу для зниження рівня ХС ЛПНЩ із метою первинної профілактики СС-подій у літніх пацієнтів доведено у багатоцентровому дослідженні Ouchi et al. (2019). Загалом 3796 осіб віком ≥75 років із підвищеним рівнем ХС ЛПНЩ були випадковим чином розподілені для приймання езетимібу (10 мг/добу) або стандартного лікування. Первинним результатом вважали комбінацію раптової серцевої смерті, ІМ та інсульту, вторинним – коронарну реваскуляризацію. Результати показали, що езетиміб суттєво знижував частоту первинного результату (ВР 0,66; 95% ДІ 0,50‑0,86; p=0,002). Частота вторинних результатів, зокрема комбінованих серцевих подій (ВР 0,60; 95% ДІ 0,37‑0,98; p=0,039) і коронарної реваскуляризації (ВР 0,38; 95% ДІ 0,18‑0,79; p=0,007), була значуще нижчою у групі езетимібу. Отже, використання езетимібу для зниження рівня ХС ЛПНЩ ефективно запобігало СС-подіям, що особливо важливо для первинної профілактики в осіб віком ≥75 років.
Доведено, що езетиміб безпечний у застосуванні та добре переноситься. Монотерапія езетимібом рекомендована за первинної гіперхолестеринемії у пацієнтів, яким статини протипоказані або ж вони їх не переносять (Hammersley, Signy, 2017).
Та чи лише за повної або часткової непереносимості статинотерапії доцільно застосовувати езетиміб? Вочевидь, ні.
Коли ще доцільно застосовувати езетиміб?
В оновленій настанові щодо ведення пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) Американської колегії кардіологів (ACC) та Американської асоціації серця (AHA) у співпраці з Американським коледжем лікарів невідкладної допомоги (ACEP), Національною асоціацією лікарів екстреної медичної допомоги (NAEMSP) і Товариством фахівців із серцево-судинної ангіографії та втручань (SCAI) 2025 р. наголошується, що частота атеросклеротичних СС-подій значно вища у пацієнтів із нещодавнім ГКС, ніж за хронічної ішемічної хвороби серця (ІХС), при цьому річна частота СС-смерті, ІМ та ішемічного інсульту становить 10‑15% після госпіталізації з приводу ГКС (Ulvenstam et al., 2023; Steen et al., 2022). Вищий ризик серед осіб із ГКС потребує встановлення агресивніших цільових показників ХС ЛПНЩ за нещодавнього ГКС порівняно з ІХС.
У позиційному документі Міжнародної спілки експертів з ліпідології (ILEP, 2024) наведено чіткі кроки щодо оптимального використання ЛЗТ при встановленому АССЗ та після ГКС у пацієнтів груп дуже високого ризику як основний алгоритм лікування (рис. 1). Додаткові шляхи для деяких специфічних клінічних сценаріїв представлені на рисунках 2‑4. Вони базуються на принципах зниження рівня ХС ЛПНЩ: «чим раніше, тим краще», «чим нижче, тим краще», «чим довше, тим краще». Концепції також ґрунтуються на рекомендаціях EAS/ESC (2019) щодо лікування дисліпідемій, але з більшим акцентом на скорочення затримок із початком ЛЗТ, особливо в осіб із найвищим ризиком виникнення перших епізодів та рецидивів захворювання.
Рис. 1. Загальна стратегія оптимальної ЛЗТ у пацієнтів з АССЗ
Рис. 2. Стратегія лікування для пацієнтів із дуже високим СС-ризиком
Примітки: іPCSK9 – інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9, КФД – комбінація фіксованих доз, ВІС – високоінтенсивний статин.
Рис. 3. Стратегія лікування для пацієнтів з об’єктивно підтвердженою частковою/повною непереносимістю статинотерапії
Примітки: НСТ – неперносимість статинотерапії, іPCSK9 – інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9, КФД – комбінація фіксованих доз, ВІС – високоінтенсивний статин.
Рис. 4. Стратегія лікування для пацієнтів з АССЗ та метаболічними розладами
Примітки: НСТ – неперносимість статинотерапії, іPCSK9 – інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9, КФД – комбінація фіксованих доз, ВІС – високоінтенсивний статин.
Основний шлях до оптимальної ЛЗТ після АССЗ можна розділити на три етапи:
- Діагностика та стратифікація.
- Цілеспрямована ЛЗТ.
- Підтримка та подальше спостереження за пацієнтами.
На етапі діагностики та стратифікації виділяють певні групи пацієнтів для застосування спеціальних стратегій. До них належать особи із сімейною гіперхолестеринемією або надзвичайно високим ризиком АСCЗ (рис. 2), непереносимістю статинів (рис. 3) та АСCЗ із метаболічними порушеннями (як-то предіабет, метаболічний синдром, ЦД) (рис. 4).
Тут слід наголосити, що лікування рекомендовано починати із комбінації статинів і нестатинової ЛЗТ. Це дозволяє збільшити кількість пацієнтів, які досягають цільового рівня ХС ЛПНЩ, знизити частоту побічних ефектів та припинення лікування (покращує комплаєнс), а також зменшити тягар ССЗ у цій популяції.
Ще одним вагомим аргументом на користь старту ЛЗТ із комбінацій статинів і нестатинових гіполіпідемічних препаратів у пацієнтів з ІМ стали результати нового дослідження, відповідно до яких комбінована ЛЗТ після ІМ дозволяє знизити рівень ХС ЛПНЩ та зменшити СС-наслідки порівняно із монотерапією статинами (Leosdottir et al. (2025). Отже, науковці прагнули оцінити вплив відкладеної ескалації ЛЗТ на результати лікування шляхом порівняння ранньої та пізньої пероральної комбінованої терапії (статини + езетиміб) у пацієнтів з ІМ. Автори порівнювали відмінності у ризиках серйозних СС-подій (MACE), як-то загальна летальність, ІМ, інсульт та СС-смерть, між пацієнтами, які отримували езетиміб на додаток до статинів через ≤12 тижнів після виписки як референтну терапію (раннє комбіноване лікування), від 13 тижнів до 16 місяців (пізню комбіновану терапію) або не приймали його взагалі.
Із 35 826 пацієнтів (середній вік – 65,1 року; 26% жінок) 6040 отримували езетиміб на ранній стадії, 6495 – на пізній стадії та 23291 не застосовували препарат. Використання високоінтенсивних статинів становило ≥98% у всіх групах. Протягом медіани 3,96 року в 2570 учасників було зафіксовано MACE (440 СС-смертей). Однорічна частота виникнення MACE становила 1,79 (рання), 2,58 (пізня) та 4,03 (жодної) на 100 пацієнто-років. Порівняно із ранньою комбінованою терапією, різниця зважених ризиків MACE для пізньої комбінованої терапії через 1, 2 та 3 роки становила 0,6% (95% ДІ 0,1‑1,1%; р<0,01), 1,1% (95% ДІ 0,3‑2%; р<0,01) та 0,7% (95% ДІ від -0,2 до 1,3%; р=0,18). У хворих, які не приймали езетиміб, різниця в ризиках становила 0,7% (95% ДІ 0,2‑1,3%), 1,6% (95% ДІ 0,8‑2,5%) і 1,9% (95% ДІ 0,8‑3,1%; р для всіх <0,01) через 1, 2 та 3 роки. Спостерігалися аналогічні відмінності щодо ризику СС-смерті через три роки: ВР порівняно із раннім: 1,64 (95% ДІ 1,15‑2,63); не було: 1,83 (95% ДІ 1,35‑2,69).
За отриманими результатами дослідники дійшли висновку, що доцільно впроваджувати раннє застосування комбінації статинів та езетимібу як стандартного лікування у пацієнтів з ІМ, оскільки його відтермінування або використання високоінтенсивної монотерапії статинами асоційоване зі шкодою, якій можна запобігти.
Монотерапії статинами може бути недостатньо для досягнення рекомендованих цільових показників у пацієнтів із високим і дуже високим СС-ризиком і для контролю рівня ТГ при змішаній гіперліпідемії (Ferri et al., 2023). Так, у дослідженні за участю 165 тис. пацієнтів без ССЗ в анамнезі, але із ризиком їх розвитку, яким було призначено монотерапію статинами, понад 50% не досягли цільового рівня ХС ЛПНЩ (Akyea et al., 2019). Це значно підвищило ризик ССЗ, зокрема ІХС, інсультів та захворювань периферичних артерій.
Ще складніше досягти контролю рівня ХС ЛПНЩ на монотерапії статинами в осіб із дуже високим СС-ризиком, що було продемонстровано в епідеміологічних дослідженнях DYSIS І та ІІ, здійснених в умовах реальної клінічної практики. Цільового значення ХС ЛПНЩ досягала лише незначна частка осіб із дуже високим СС-ризиком. Так, у DYSIS ІІ за участю понад 10 тис. осіб із дуже високим СС-ризиком цільового рівня ХС ЛПНЩ (<1,8 ммоль/л) вдалося досягти лише 29,4% пацієнтів із ІХС та 18,9% – із ГКС (Gitt et al., 2017).
Дані досліджень DA VINCI (Ray et al., 2021) і SANTORINI (Ray et al., 2023) також показали, що серед європейських пацієнтів із високим і дуже високим ризиком АССЗ лише приблизно 20-33% досягають цільових показників ХС ЛПНЩ. Тому перспективною стратегією є комбінування статинів із препаратами інших класів, зокрема езетимібом.
Цікавим є також метааналіз P. Sydhom et al. (2024), в якому автори зосередилися на оцінюванні впливу комбінації статинів низької/помірної інтенсивності та езетимібу порівняно із монотерапією статинами у високих дозах на MACE. Вчені провели пошук у PubMed, Scopus, Web of Science та Кокранівському центральному реєстрі досліджень, в яких порівнювали комбіновану ЛЗТ із монотерапією високоінтенсивними статинами з точки зору зниження частоти MACE та зменшення коронарної атеросклеротичної бляшки. Первинним результатом був комбінований показник СС-смерті або СС-подій, як-то ІМ, серцева недостатність, реваскуляризація або нефатальний інсульт. Вторинні результати включали інші MACE, ефективність та безпеку ЛЗТ.
У метааналіз було включено 15 випробувань, що охоплювали 251 450 учасників. За даними об’єднаного аналізу обсерваційних досліджень, комбінована терапія корелювала із нижчими показниками первинного комбінованого результату (ВР 0,76; ДІ 95% [0,73; 0,80]), СС-смерті (ВР 0,80; ДІ 95% [0,74; 0,88]), смерті від усіх причин (ВР 0,84; ДІ 95% [0,78; 0,91]) та нефатального інсульту (ВР 0,81; ДІ 95% [0,75; 0,87]). Сукупний аналіз результатів рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) показав, що комбіноване лікування асоціювалося з більшою кількістю пацієнтів із вмістом ХС ЛПНЩ <70 мг/дл (ВР 1,27; ДІ 95% [1,21; 1,34]) і значно знижувало ТГ (ВР -26,77; ДІ 95% [-27,64; -25,89]). Із точки зору безпеки, комбінована терапія знижувала частоту побічних ефектів з боку м’язів (ВР 0,52; ДІ 95% [0,32; 0,85]) і зменшувала кількість хворих із підвищенням рівня печінкових ферментів (ВР 0,51; ДІ 95% [0,29; 0,89]) в РКД, а також сприяла зниженню частоти розвитку нових випадків ЦД (ВР 0,80; ДІ 95% [0,74; 0,87]) в обсерваційних дослідженнях.
Таким чином, дані РКД вказують на те, що терапія статинами у низьких/помірних дозах у поєднанні з езетимібом демонструє кращий ліпідознижувальний ефект і зменшує побічні явища порівняно із препаратами у високих дозах. Обсерваційні дослідження свідчать про покращення клінічних результатів.
F. Omidi et al. (2023) виконали систематичний огляд 20 рандомізованих контрольованих досліджень (доступних до серпня 2023 р.), в яких оцінювали ефективність езетимібу щодо зниження рівня ХС ЛПНЩ та його вплив на склад коронарних атеросклеротичних бляшок в осіб з АССЗ. Отримані результати показали, що комбінована терапія езетимібом і статинами приводила до суттєвішого абсолютного зниження рівня ХС ЛПНЩ порівняно із застосуванням одних лише статинів. Після аналізу підгруп стало очевидним, що стратегії втручання виявилися ефективними у зменшенні об’єму щільної кальцифікації коронарної атеросклеротичної бляшки на відміну від контрольної групи. Тож поєднання езетимібу зі статинотерапією сприяло помірному, але значущому додатковому зниженню рівня ХС ЛПНЩ порівняно з ізольованим застосуванням статинів. Важливо, що призначення езетимібу зумовлювало суттєве зменшення об’єму щільної кальцифікації коронарної атеросклеротичної бляшки.
Отже численні дані, ґрунтовні дослідження та глобальні рекомендації підтверджують доцільність включення езетимібу до схем комбінованої ЛЗТ, причому як початкової стратегії ЛЗТ у пацієнтів із високим і дуже високим СС-ризиком. У певних випадках езетиміб довів свою ефективність як монотерапії.
На фармацевтичному ринку України езетиміб представлений препаратом Ліпобон виробництва ЗАТ «Фармацевтичний завод ЕГІС» (Угорщина). Ліпобон випускається у формі таблеток, кожна з яких містить 10 мг езетимібу № 30. До показань щодо застосування Ліпобону належать первинна гіперхолестеринемія, профілактика СС-подій, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія та гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія). Ліпобон можна призначати як монотерапію та в комбінації зі статинами.
Підготувала Наталія Нечипорук
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 3 (100) 2025 р.
