28 квітня, 2021

Роль оксидативного стресу в розвитку ускладнень цукрового діабету і практичні аспекти його корекції

Діабетична нейропатія (ДН) – це мікросудинне ускладнення цукрового діабету (ЦД), яке супроводжується масивним пошкодженням усіх компонентів периферичної нервової системи, зокрема нейронів дорсальних корінцевих гангліїв (ДКГ) [1]. Це найпоширеніше ускладнення діабету виникає приблизно в половини пацієнтів із ЦД і асоційоване з високим рівнем захворюваності, передчасної смерті й зниженням якості життя [2]. За оцінками, до 2035 року ЦД вразить 592 млн людей в усьому світі, відповідно, із них у 296 млн може розвинутися ДН [3]. Ще одним тяжким ускладненням ЦД, яке виникає приблизно у 21% хворих на ЦД, є діабетична ретинопатія (ДР) – провідна причина сліпоти при вперше встановленому діагнозі [4].

Ключові слова: цукровий діабет, діабетична нейропатія, оксидативний стрес, діабетична ретинопатія, тіоктова кислота, L-карнітин, коензим Q10, Тіокт Q10

З огляду на зростання кількості доказів ролі оксидативного стресу, дисфункції мітохондрій і апоптозу в патогенезі ДН і ДР, а також на відсутність ефективних засобів для лікування цих ускладнень ЦД або їх запобігання [5-7], важливо знайти такі терапевтичні опції, які б комплексно впливали на кожну з описаних патогенетичних ланок. На сьогодні проведено вже чимало досліджень, які свідчать про ефективність застосування таких речовин, як тіоктова кислота (ТК), кофермент Q10 (КоQ10) і L-карнітин.

Біологічне значення й функції ТК, КоQ10 і L-карнітину

Тіоктова кислота – це природна сполука, яка діє як кофактор для низки мітохондріальних ферментів [8]. Вона також є коферментом у циклі Кребса. На відміну від інших нейтральних антиоксидантів, як окислена, так і відновлена форми ТК має потужні антиоксидантні властивості, що забезпечують такі функції [9]:

захоплення активних форм кисню;
регенерація ендогенних і екзогенних антиоксидантів, таких як глутатіон і вітаміни С та Е;
відновлення окислених білків;
хелатування іонів металів;
інгібування ядерного фактора κB;
регуляція транскрипції генів.

КоQ10 (або убіхінон) – ендогенний синтезований ліпід і вітаміноподібна речовина, яка міститься в майже всіх живих клітинах, насамперед у мітохондріях [10]. КoQ10 забезпечує транспорт електронів у мітохондріальному дихальному ланцюгу і сприяє аеробному клітинному диханню, збільшує продукцію енергії у формі АТФ і посилює антиоксидантну активність мітохондрій [10, 11]. На додаток до своєї унікальної ролі в мітохондріях КоQ10 слугує потужним ліпофільним антиоксидантом, який забезпечує знешкодження вільних радикалів і запобігає перекисному окисленню ліпідів (ПОЛ) [11, 12]. КоQ10 здатний відновлювати і повторно використовувати інші антиоксиданти, такі як вітамін Е та аскорбат [17], а також стимулює ріст клітин і запобігає їх загибелі [13].

L-карнітин – амінокислота, яка синтезується переважно в печінці і нирках із L-лізину і L-метіоніну. Головними функціями L-карнітину є перенесення довголанцюгових жирних кислот крізь мітохондріальний бар’єр, захист мембранної структури і зменшення вироблення лактату [14]. Порушення метаболізму ліпідів при ішемії та аноксії може призвести до накопичення ацил-КоА, а той, своєю чергою, – до пошкодження мембранної структури і смерті клітин [15, 16]. Дослідження in vitro показали, що ефективність L-карнітину як антиоксиданту забезпечується завдяки його здатності поглинати вільні радикали [17, 18].

Роль ТК, КоQ10 і L-карнітину в профілактиці і лікуванні ускладнень ЦД: дані досліджень

Діабетична нейропатія

Численні експериментальні і клінічні дослідження показали сприятливий ефект ТК на моделях захворювань, що супроводжуються підвищеним оксидативним стресом, зокрема при нейродегенеративних захворюваннях, ЦД і його ускладненнях [9]. Згідно з наявною інформацією ТК на тваринних моделях запобігає розвитку мікро- і макросудинних ускладнень ЦД або зменшує їх прояви [10], а також значно зменшує прояви полінейропатії у хворих на ЦД [9, 20, 21] і покращує симптоми ДН [8, 22].

З огляду на здатність КоQ10 інгібувати оксидативний стрес і посилювати роботу мітохондрій, ця речовина має значний потенціал як новий метод лікування ДН. Про користь КоQ10 у лікуванні ДН повідомлялося в експериментальних і клінічних дослідженнях [23-25].

У разі ДН нейрони ДКГ є тканиною-мішенню. Вони чутливіші до оксидативного стресу через наявність великих мітохондрій із високим рівнем окислювального метаболізму [26]. До того ж кровотік у нейронах ДКГ вищий, ніж у навколишніх тканинах, що вказує на вищий обмін речовин і потребу в кисні. Також було помічено, що ефекти ПОЛ вираженіші в нейронах ДКГ внаслідок порушення нейротрофічної підтримки і більшої проникності кров’яно-ганглієвого бар’єра [27]. Тому нейрони ДКГ обґрунтовано можуть бути використані в дослідженнях як патогенезу, так і профілактики й лікування нейропатії при ЦД.

Так, у дослідженні Galeshkalami та співавт. нейрони ДКГ використовували для оцінки ефектів КоQ10 (10 мг/кг, перорально, упродовж 5 тиж) і/або ТК (100 мг/кг, перорально, упродовж 5 тиж) на стрептоцид-індуковану ДН в щурів. Після проведеного лікування за допомогою огляду тварин на «відкритому майданчику», біохімічного дослідження, твердофазного імуноферментного аналізу і вестерн-блоту оцінювали рухову функцію, рівні біомаркерів оксидативного стресу, рівні АТФ та експресії білків каспази‑3 та UCP2. ДКГ досліджували гістологічно за допомогою фарбування гематоксилін-еозином [28].

У результаті було встановлено, що лікування за допомогою ТК і/або КоQ10 достовірно (р<0,05) послаблює індуковане ДН порушення рухової функції внаслідок модуляції амплітуди і швидкості рухів, швидко пригнічує оксидативний стрес, що пов’язано зі зменшенням ПОЛ і вмісту активних форм кисню (АФК) і збільшенням рівнів глутатіону й загальної антиоксидантної здатності в нейронах ДКГ. Було доведено, що ТК і/або КоQ10 запобігають апоптозу й дегенерації нейронів ДРГ, що, імовірно, опосередковується регулюванням експресії білків каспази‑3 і UCP2, індукцією синтезу АТФ і поліпшенням змін у нейронах ДРГ, індукованих ДН. Максимальна ефективність зазначалася саме в разі використання комбінації ТК і КоQ10, що підтверджує синергічну (підсилюють один одного) дію ТК та коензиму [28].

Діабетична ретинопатія

Основою ДР є дегенерація гангліозних клітин сітківки (ГКС) [29,30]. У дослідженні Yu Cao та співавт. оцінювали захисні ефекти L-карнітину на ГКС, які зазнавали оксидативного стресу, індукованого гіперглікемією.

Для оцінки загибелі клітин використовували фарбування Hoechst 33258. Функцію мітохондрій визначали за допомогою вимірювання їх мембранного потенціалу (ΔΨm). Експресію білка апоптозу вимірювали за допомогою вестерн-блоту. Для пояснення антиоксидантних властивостей L-карнітину були проведені тести з оцінки акумуляції АФК, ПОЛ, загальної антиоксидантної здатності і ферментів антиоксидантного захисту.

Було встановлено, що L-карнітин інгібує опосередковану гіперглікемією загибель клітин і відновлює функцію мітохондрій, що включає реверсію втрати ΔΨm і виділення цитохрому С. Крім того, L-карнітин пригнічує спричинений гіперглікемією апоптоз клітин, на що вказує пригнічення каспази‑9, каспази‑3 і Bax/Bcl‑2. L-карнітин знижував індуковану гіперглікемією продукцію АФК і ПОЛ та, залежно від концентрації, сприяв активації ендогенних антиоксидантних захисних компонентів, у тому числі супероксиддисмутази, глутатіонпероксидази, каталази, покращував загальну антиоксидантну здатність [31].

Ще одне дослідження мало на меті вивчити вплив L-карнітину на інсулінорезистентність, запалення, оксидативний стрес, антиоксидантний статус і ліпідний обмін у самців щурів, в яких індукували інсулінорезистентність дієтою з високим умістом фруктози (60 г/100 г). Шістдесят самців щурів-альбіносів розділили на 4 групи по 15 щурів у кожній. Група I (група контролю) отримувала звичайну дієту; ІІ група (щури, яких годували фруктозою) – збагачений фруктозою корм (60 г/100 г); III група (група фруктоза + L-карнітин) – корм із високим умістом фруктози і L-карнітин (300 мг/кг^‑1 маси тіла на день^‑1 перорально); IV група (група контролю + L-карнітин) – контрольну дієту і L-карнітин.

На 45-му і 60-му днях лікування були зібрані зразки крові й тканини печінки для визначення рівня глюкози в сироватці крові, інсуліну, резистентності до інсуліну, пірувату, лактату, лептину, загального холестерину, триацилгліцеринів, фосфоліпідів, вільних жирних кислот, сіалової кислоти, фактору некрозу пухлини-α (ФНП-α), інтерлейкіну‑6 (ІЛ‑6), оксиду азоту та L-малонового діальдегіду (L-МДА). Крім того, визначали вміст антиоксидантних ферментів (супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази) у тканинах печінки.

Отримані результати показали, що дієта з високим умістом фруктози призводить до значного підвищення концентрації глюкози в сироватці крові, інсуліну, резистентності до інсуліну, ліпідних профілів, пірувату, лактату, лептину, ФНП-α, ІЛ‑6, сіалової кислоти, MДA та оксиду азоту і знижує концентрацію сироваткових фосфоліпідів із помітним зниженням активності супероксиддисмутази, каталази та глутатіонпероксидази у тканинах печінки проти звичайної дієти. Лікування L-карнітином щурів, які перебували на раціоні з великим умістом фруктози, зменшувало прояви негативного впливу фруктози і супроводжувалося значною нормалізацією всіх показників сироватки крові, а також позитивно впливало на дисліпідемію, запалення і резистентність до інсуліну, зменшувало рівень MДA і посилювало антиоксидантний статус тканин печінки.

Ці результати свідчать на користь того, що L-карнітин ефективно зменшує наслідки оксидативного стресу, запалення, резистентність до інсуліну та асоційовані із цим ускладнення (гіперглікемію, гіперінсулінемію і дисліпідемію) [32].

Практичні аспекти застосування ТК, КоQ10 і L-карнітину для профілактики та лікування ускладнень ЦД

Завдяки позитивному впливу ТК, КоQ10 і L-карнітину на процеси оксидативного стресу, дисфункції мітохондрій і апоптозу, підтвердженого результатами як експериментальних, так і клінічних досліджень, застосування цієї комбінації для профілактики й лікування мікросудинних ускладнень ЦД є патогенетично обґрунтованим. Засіб, який об’єднав у собі всі ці речовини, представлений на фармринку України компанією «АСІНО в Україні» під торговою назвою Тіокт Q10^®. Засіб не містить глютену, глюкози і лактози, тому його можуть безпечно використовувати особи з підвищеною чутливістю до цих речовин або їх непереносимістю .

Синергічний вплив складових Тіокту Q10 сприяє підтриманню нормального енергетичного метаболізму, обміну глюкози й ліпідів, забезпечує цитопротекторний вплив і підтримує нормальну дезінтоксикаційну функцію печінки [33-37]. Активні компоненти засобу покращують функціональний стан нервових волокон, зупиняють процес їх ураження, а також сприяють відновленню нервових волокон, які цьому підлягають. А завдяки технології M.A.T.R.I.S.^® (United States Patent; Pasotti et al.; Patent No.: US 9,333,170, B2; Date of Patent: May 10, 2016) необхідна концентрація ТК в крові підтримується протягом 8 год, тоді як без зазначеної технології цей час набагато менший – лише 20-40 хвилин.

Тіокт Q10^® випускають у формі саше, зручних у використанні, що покращує комплаєнс. Засіб можна розчинити в будь-якій рідині (сік, вода, теплий чай) і використовувати навіть пацієнтам, яким важко ковтати таблетки чи капсули. Властивості засобу Тіокт Q10^® та єдина в Україні форма контрольованого вивільнення M.A.T.R.I.S.^® дають підстави розглядати його як важливе доповнення до раціону пацієнтів із ЦД для уповільнення прогресування діабетичних ускладнень і покращення якості й тривалості життя в цій популяції хворих.

Список літератури – у редакції.

Підготувала Ганна Кирпач

UA-TIOK-PUB-042021-032