15 листопада, 2021

Цукровий діабет і хронічна серцева недостатність

Автори:

В. О. Сергієнко, д.м.н., професор, О. О. Сергієнко, д.м.н., професор, кафедра ендокринології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

Хронічна серцева недостатність (ХСН) є завершальною стадією захворювань серцево-судинної (СС) системи й однією з основних причин смертності від СС захворювань (ССЗ). ХСН розвивається в пацієнтів із хронічним коронарним синдромом (ХКС), артеріальною гіпертензією (АГ), міокардитами, ендокардитами, перикардитами й іншими захворюваннями. Поширеність ХСН останніми роками невпинно зростає і становить ≈2% дорослого населення. До чинників, що погіршують прогноз ХСН, належить цукровий діабет (ЦД).

ЦД 2 типу – незалежний чинник ризику розвитку серцевої недостатності (СН), а рівень глюкози плазми натще та підвищення вмісту глікованого гемоглобіну А_1с (HbA_1c) значимо пов’язані зі збільшенням небезпеки розвитку СН. Повідомляється, що ЦД (незалежно від ХКС і АГ) значимо збільшує загрозу СН. Окрім того, отримано дані про 16% зростання ризику розвитку СН при збільшенні HbA_1с на 1%. Небезпека приєднання СН є у 4-5 разів вищою в хворих на ЦД 2 типу (порівняно з пацієнтами без нього). Існує підвищена загроза розвитку СН у хворих на ЦД молодого віку та в жінок. Важливо зауважити, що коефіцієнт ризику (HR) СН у пацієнтів із ЦД 2 типу вдвічі вищий (порівняно з особами без нього). Крім гіперглікемії, визначені й інші чинники небезпеки розвитку СН при ЦД: підвищений індекс маси тіла (ІМТ), літній вік, ХКС, діабетична хвороба нирок (ДХН), тривалість перебігу ЦД.

ЦД (за безлічі макро- та мікроциркуляторних ускладнень) розглядається одночасно як чинник небезпеки приєднання СН (як і захворювання, що погіршує перебіг останньої). Зокрема, ЦД 2 типу серед етіологічних чинників ХСН (поряд із хронічними обструктивними захворюваннями легень) посідає 3-4-те місце. Метааналіз 21 дослідження із загальною кількістю хворих >1,1 млн осіб продемонстрував, що поєднання ЦД 2 типу із ХКС, АГ і захворюваннями периферичних судин є статистично значимим чинником небезпеки розвитку (згодом) ХСН. Аналізування за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса й аналізу виживаності Каплана – Мейєра, а також результатів обстеження 20 810 пацієнтів без діагностованого ЦД виявив значиме збільшення ризику приєднання ХСН в осіб з підвищеними значеннями препрандіальної глікемії навіть за відсутності ЦД. Аналіз взаємозв’язку між контролем глікемії та розвитком ХСН у хворих на ЦД (після врахування низки чинників, у т. ч. віку, статі, АГ, ожиріння, вживання алкоголю, прийому лікарських препаратів із груп інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) і бета-адреноблокаторів (БАБ), а також випадків гострого коронарного синдрому, ГКС) виявив, що приріст концентрації HbA_1с на кожні 1% сприяв збільшенню ризику ХСН на 8%. Серед пацієнтів з рівнем HbA_1с ≥10% (порівняно з даними, отриманими в групі з HbA_1с <7%) ризик розвитку ХСН збільшувався в 1,56 раза.

Вивчення впливу ЦД на розвиток і перебіг ХСН довело, що в хворих на ЦД при ХСН відбувається вираженіше (ніж за ХСН без ЦД) збільшення маси лівого шлуночка (ЛШ), товщини стінок і об’ємів камер серця, а також спостерігається міокардіальний фіброз. ЦД пов’язаний з підвищеним умістом тригліцеридів (ТГ) у міокарді та печінці та порушеннями метаболізму міокарда. В пацієнтів із ЦД 2 типу та надмірною масою тіла кількість епікардіального жиру, рівень ТГ, інсулінорезистентність (ІР) негативно корелювали зі швидкостями систолічного і діастолічного наповнення ЛШ під час проведення ехокардіографії (ЕхоКГ). Окрім того, вважають, що гіперінсулінемія безпосередньо сприяє гіпертрофії міокарда. Пригнічення гіперінсулінемії істотно знижує дисфункцію міокарда, зменшує гіпоксію міокарда. Аналогічно специфічне для кардіоміоцитів зниження експресії рецепторів інсуліну запобігає ішемії та гіпертрофії ЛШ (ГЛШ), послаблює систолічну дисфункцію ЛШ (СДЛШ).

Існують докази прямого зв’язку між перфузією міокарда, постачанням кисню, доступністю енергетичного субстрату та функцією міокарда в пацієнтів із ЦД, що свідчить про мікроциркуляторне ушкодження як причину появи діабетичної кардіоміопатії (КМП). Зміни енергетичного метаболізму міокарда є центральними для дисфункції серця при ЦД, оскільки порушена функція мітохондрій та скорочувальна дисфункція спостерігаються в хворих із ЦД, але не в «метаболічно здорових» пацієнтів з ожирінням на ранній стадії інсулінової резистентності.

Якщо розглядати безпосередньо питання етіопатогенезу досліджуваної коморбідності, необхідно зазначити, що причинний зв’язок ЦД і ХСН взаємно спрямований. Зокрема, тривалий перебіг ЦД, потенціювання ендотеліальної дисфункції, дисліпопротеїнемії (ДЛП), гіперкоагуляції, а також безпосереднього впливу гіперглікемії на функцію і морфологію міокарда провокують розвиток та прогресування дисфункції міокарда, а також ХСН. З іншого боку, перебіг ХСН у результаті гіпоперфузії органів і гіперактивації нейрогуморальних систем, патофізіологічних зрушень, що сприяють збільшенню концентрації глюкози в крові, може ускладнюватися розвитком ЦД. ЦД і СН часто з’являються одночасно; кожна хвороба самостійно збільшує небезпеку розвитку іншої. Повідомляється, що в когортах хворих із СН, включаючи СН зі зниженою фракцією викиду (ФВ) ЛШ (СНзнижФВ ЛШ) і СН зі збереженою ФВ ЛШ (СНзберФВ), поширеність ЦД коливається від 10 до 47% (згідно з деякими повідомленнями, вона становить >40%). У хворих із ЦД діапазон СН складає від 9 до 22%, що в 4 рази перевищує загальну чисельність хворих із СН, а її розповсюдженість є ще вищою в пацієнтів із ЦД віком ≥60 років.

Особливості ушкодження міокарда за ЦД 2 типу

Результати низки досліджень дозволяють стверджувати, що за наявності предіабету та/або ЦД розвивається субклінічне ушкодження міокарда. Зокрема, ЦД 2 типу (навіть за відсутності АГ і ХКС) сприяє розвитку безсимптомної систолічної дисфункції (БСД) ЛШ, а ЦД 2 типу незалежно від АГ зумовлює діастолічну дисфункцію ЛШ (ДДЛШ) та/або СДЛШ. Установлено зв’язок між маркерами міокардіального стресу та запалення з раннім ушкодженням міокарда за ЦД 2 типу і дебютом СН. Зокрема, результати ARIC-trial (Atherosclerosis Risk in Communities) серед хворих із ЦД без ССЗ продемонстрували, що ЦД 2 типу асоціюється з вищими рівнями високочутливого тропоніну Т, отже, розвитком раннього субклінічного ушкодження міокарда. За ЦД 2 типу розвиваються субклінічні ушкодження та дисфункція ЛШ, що не пов’язані з атеросклеротичним процесом, але асоційовані з появою СН.

ЦД як чинник ризику СН

Обсерваційні дослідження постійно демонструють 2-4-кратний підвищений ризик СН у хворих на ЦД. Зокрема, результати Framingham Heart Study довели, що ЦД асоціювався з майже 2-кратним збільшенням небезпеки приєднання СН серед чоловіків і 4-кратним зростанням у жінок (навіть після корекції інших чинників СС ризику). Аналіз результатів випробування Heart and Soul Study, проведеного в хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) продемонстрував, що ЦД поєднувався також з вищою скоригованою загрозою приєднання СН (відносний ризик 3,34; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,65-6,76). Ризик СН, пов’язаний із ЦД, може бути навіть вищим у молодих дорослих пацієнтів і жінок.

Водночас ЦД – важливий предиктор розвитку симптоматичної СН у пацієнтів із БСД ЛШ. Окрім того, незадовільний глікемічний контроль пов’язаний з більшою небезпекою розвитку СН; кожне збільшення HbA_1c на 1% супроводжується зростанням ризику інцидентної СН на 8-36%. Загроза інцидентної СН серед хворих із ЦД зростає зі старшим віком, ХКС, захворюваннями периферичних артерій, ДХН, ретинопатією, тривалістю ЦД, ожирінням, АГ та збільшенням умісту N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) (NT-proBNP). У проспективному когортному дослідженні серед 18 084 осіб без ЦД (однак з високим ризиком ССЗ) доведено, що зростання рівня глюкози в плазмі крові натще на 1 ммоль/л асоціюється з підвищеною небезпекою госпіталізації щодо СН у 1,23 раза (95% ДІ 1,03-1,47). Аналогічно результати ARIC-trial продемонстрували, що збільшення вмісту HbA_1c супроводжується поступово зростаючим ризиком госпіталізації унаслідок розвитку СН у пацієнтів без ЦД або СН. Низка авторів вважають, що підвищення імовірності інциденту СН і розвитку ДДЛШ та СДЛШ зумовлено резистентністю до інсуліну.

Субклінічні порушення міокарда в пацієнтів із ЦД

У хворих із ЦД без симптоматичної СН часто спостерігаються субклінічні порушення функціонально-структурного стану міокарда, які відповідають, згідно із класифікацією Американської колегії кардіологів (ACC) / Американської асоціації серця (AHA), стадії В СН. Ці зміни включають СДЛШ; збільшення маси ЛШ (МЛШ), асоційоване із ЦД; збільшення відносної товщини стінки та розміру лівого передсердя (ЛП); ДДЛШ; зростання частки позаклітинного об’єму. Наявність кожного із цих відхилень пов’язана з підвищеним ризиком симптоматичної СН і смерті.

СН як чинник ризику появи ЦД

Відомо, що порушення метаболізму є невід’ємною компонентою в патофізіологічних механізмах СН, а ІР верифікується в 60% хворих із СН. У пацієнтів із СН спостерігаються висока ІР і підвищений ризик розвитку ЦД. Серед хворих на СН без діагностованого ЦД, які брали участь у програмах CHARM (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) та EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure), частота приєднання ЦД становила відповідно 28 та 21 на 1000 пацієнто-років, що серед загальної сукупності значно перевищувала показники в дорослих людей аналогічного віку (9,4-10,9 на 1000 пацієнто-років для дорослих віком ≥45 років). До предикторів інциденту ЦД серед хворих із СН можна віднести збільшення ІМТ та окружності талії, куріння в анамнезі, підвищений уміст глюкози або HbA_1c, вищий систолічний артеріальний тиск (АТ), більшу тривалість СН, терапію діуретиками, вищий функціональний клас (ФК) ХСН (згідно із класифікацією New York Heart Association – NYHA).

Патофізіологічні особливості ЦД і СН

ЦД (шляхом впливу на системний, міокардіальний, клітинний механізми) може сприяти розвитку структурних захворювань серця і приєднанню СН. ЦД зазвичай спричиняє морфологічні зміни серця та СН унаслідок ішемії/ГКС. Гіперглікемія і гіперінсулінемія прискорюють атеросклероз за рахунок проліферації та запального процесу в ендотеліальних клітинах. ЦД також асоціюється з більш атерогенною ДЛП, за якої частинки холестерину ліпопротеїнів низької щільності є більш атерогенними; дисфункцією ендотелію, що сприяє адгезії лейкоцитів і тромбоцитів, тромбозу, запаленню та виразкуванню атеросклеротичних бляшок у коронарних артеріях.

Зв’язок між ЦД і ССЗ відомий уже багато років, але вперше описаний Leyden та співавт. у 1881 р., які вважали що СН є частим й виразним ускладненням ЦД. Термін «діабетична КМП» (для диференціації з іншими видами КМП) запропонований S. Rubler і співавт. у 1972 р. після аналізу патологоанатомічних досліджень хворих на ЦД із ХСН, у яких ХКС й інші захворювання, що супроводжувалися структурними змінами серця, а також АГ і зловживання алкоголем були виключені як можливі причини. Діабетична КМП характеризується розвитком дисфункції ЛШ, що спостерігається в хворих на ЦД, яка приєднується та/або прогресує незалежно від ХКС, захворювань клапанного апарата міокарда чи АГ. Діабетична КМП також може спостерігатися в ≈60% нормотензивних пацієнтів із ЦД у вигляді псевдонормалізації діастолічної картини, що насправді є прогресуванням ДДЛШ; характеризується проміжною стадією між порушенням релаксації та обмеженням наповнення ЛШ із подальшим зниженням скоротливості міокарда та його деформацією.

Поступове збільшення жорсткості міокарда зумовлює ДДЛШ, зниження напруги міокарда та розширення передсердь, що пов’язано зі збільшенням частоти випадків фібриляції передсердь у пацієнтів із ЦД. Отже, ЦД сприяє розвитку дисфункції міокарда та ХСН за рахунок розвитку і підтримки дисфункції ендотелію, ДЛП, гіперкоагуляції, а також безпосереднього впливу гіперглікемії на функціонально-морфологічний стан міокарда.

Візуалізаційні дослідження продемонстрували, що ГЛШ, яка, як вважають, спричинена ІР та гіперінсулінемією, є важливою характеристикою «діабетичного» серця. ГЛШ спричиняє ДДЛШ – ранній функціональний прояв діабетичної КМП, що наявна в 40-75% пацієнтів із ЦД. Гіперглікемія зумовлює збільшення утворення кінцевих продуктів глікування, які утворюють перехресні зв’язки в молекулах колагену, що сприяє посиленню фіброзу і збільшенню ригідності міокарда та порушенням релаксації ЛШ. Неадаптивний гомеостаз Ca²⁺ й ендоплазматичний ретикулярний стрес також можуть відігравати роль у фіброзі кардіоміоцитів і розвитку ДДЛШ. Хронічна гіперглікемія сприяє активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що супроводжується гіперпродукцією ангіотензину II й альдостерону; спричиняє ГЛШ і фіброз серця, а також посилює ДДЛШ.

За ХСН серцевий м’яз не може адекватно скорочуватися, щоб відповісти на вимоги, зумовлені чинниками стресу. Міокард відповідає клітинною гіпертрофією і збільшеною МЛШ, а не проліферацією кардіоміоцитів, оскільки їхній розподіл у зрілому віці сповільнений.

Початкова адаптивна реакція має 4 основні компенсаторні механізми:

компенсаторне збільшення тиску наповнення і знижена здатність збільшувати ударний об’єм (УО) за законом Франка – Старлінга;
зростання секреції катехоламінів, що зумовлює збільшення скорочувальної здатності міокарда;
гіпертрофія міокарда, що супроводжується збільшенням МЛШ;
стимулювання РААС, яка шляхом сприяння утриманню рідини та солей збільшує попереднє навантаження, отже, скоротливість. З мобілізацією РААС активуються інші системи, зокрема симпатична нервова система (СНС), BNP, аргінін-вазопресин.

У результаті серце стає недостатньо адаптованим до стресу, оскільки при ремоделюванні ЛШ відбуваються розтягнення і зниження функції ЛШ. Хоча існує багато можливих першопричин ХСН, більшість проявів зумовлені розладами функції ЛШ. Симптоми мають тенденцію до погіршення при СНзнижФВ ЛШ, СН із середнім рівнем ФВ ЛШ (СНсрФВ ЛШ) або навіть СНзберФВ ЛШ, що пов’язано з порушеннями функціонального стану міокарда.

Діабетичне серце внаслідок погіршення утилізації глюкози страждає на дефіцит енергії, отже, більше залежить від стану метаболізму вільних жирних кислот (ВЖК). Надмірно високе окиснення жирних кислот супроводжується патофізіологічними змінами в енергетичному обміні та приєднанням серцевої дисфункції, що й спостерігається за діабетичної КМП. Підвищений рівень ВЖК спричиняє накопичення ліпідів у кардіоміоцитах і ліпотоксичність, що сприяє ослабленню скорочувальної здатності ЛШ та можливості розвитку апоптозу кардіоміоцитів. З патогенетичного погляду розвиток і перебіг вищезазначених процесів визначаються двома механізмами, перший з яких полягає у потенціюванні процесів атеросклерозу з подальшим прогресуванням ішемії міокарда. Як другий механізм розвитку ХСН у хворих на ЦД розглядається безпосереднє ушкодження міокарда в результаті хронічної гіперглікемії. Ураження міокарда на тлі гіперглікемії опосередковане мікроангіопатією, а також порушеннями транспорту Ca²⁺ і метаболізму ВЖК.

Магнітно-резонансна томографія серця продемонструвала, що ІР і ЦД пов’язані зі значним збільшенням умісту ліпідів у міокарді. Крім того, зростання продукції активних форм кисню в мітохондріях може пояснити зміни в регуляції метаболічних шляхів, запалення, посилення апоптозу та порушення метаболізму Ca²⁺. Результати нещодавніх досліджень дозволили додатково з’ясувати зв’язок між дисфункцією мітохондрій із ГЛШ і фіброзом міокарда. Аналіз тканини міокарда, отриманої у пацієнтів із ЦД на момент планової операції, виявив вищий рівень апоптозу. ЦД та ожиріння можуть охоплювати ≈⅓ пацієнтів із СНзберФВ ЛШ, а результати останніх досліджень надають змогу припустити, що таких хворих можна розглядати як окрему патофізіологічну підгрупу зі збільшеним об’ємом плазми, МЛШ, правого шлуночка (ПШ) і гіршою гемодинамікою, спричиненою фізичними навантаженнями.

Водночас патофізіологічні механізми взаємозв’язків СН і ЦД 2 типу залишаються не зовсім зрозумілими. Зокрема, часте поєднання ЦД, АГ і ІХС залишає дискутабельним питання щодо того, в яких випадках ДДЛШ безпосередньо обумовлена глікометаболічними розладами, а в яких – спільним впливом цих захворювань. Із клінічного погляду такий факт обґрунтовує необхідність профілактики розвитку ХСН у хворих на ЦД, у т. ч. коморбідних станів. Нейрогормональна активація, що спостерігається за СН (підвищення рівня кортизолу та катехоламінів), збільшує рівень глюкози в крові; активація СНС стимулює глюконеогенез і глікогеноліз, збільшує синтез глюкози в печінці. Іншими потенційними механізмами, що зв’язують СН і ЦД 2 типу, є хронічне запалення низької інтенсивності в посмугованих м’язах і жировій тканині, активація низки чинників, включаючи фактор некрозу пухлини-α й інтерлейкіни тощо. Зміна передачі сигналу інсуліну в посмугованих м’язах, печінці, жировій тканині, міокарді спричиняє різні системні метаболічні порушення і може сприяти розвитку ЦД 2 типу, а також посилювати ушкодження міокарда за СН.

Класифікація ХСН

Є декілька класифікацій СН: за стадіями, ЕхоКГ-фенотипами та ФК. Американська класифікація СН містить 4 стадії: пацієнти із ЦД 2 типу, які з самого початку мають високий ризик розвитку СН, щонайменше належать до стадій А (структурні зміни серця і симптоми СН відсутні) або В (є структурні зміни серця, але симптоми СН відсутні). Це підтверджує дані про розвиток субклінічного ушкодження міокарда за ЦД 2 типу та свідчить про необхідність первинної профілактики СН. Окрім того, можливості сучасної ЕхоКГ, зокрема оцінка швидкості поздовжньої деформації та десинхронізації ЛШ за допомогою спекл-трекінг-ЕхоКГ, можуть виявляти більш ранні зміни систолічної функції ЛШ ще до появи явних структурних змін, які виявляються при стандартному ЕхоКГ-обстеженні.

На сьогодні як у загальній популяції, так і серед хворих із ЦД 2 типу виокремлюються 3 ЕхоКГ-фенотипи СН: СНзнижФВ ЛШ, СНзберФВ ЛШ і СНсрФВ ЛШ. З огляду на різні патофізіологічні механізми, що спричиняють їхній розвиток, а також на результати досліджень ефективності лікарських препаратів зазначені фенотипи СН мають різне патофізіологічне походження. Аналіз смертності в хворих на ЦД або з недіагностованим ЦД довів, що найбільша летальність спостерігалася в пацієнтів із ЦД і ХСНзнижФВ ЛШ, потім – у хворих на ЦД і ХСНзберФВ ЛШ. Кумулятивна частота випадків смерті та госпіталізації щодо СН у пацієнтів із ЦД і СНзберФВ була аналогічною з показниками в хворих без ЦД, але із СНзнижФВ ЛШ.

СНзнижФВ ЛШ і СНзберФВ ЛШ відрізняються ремоделюванням ЛШ: перша асоціюється із прогресувальною дилатацією (ексцентрична гіпертрофія), остання – з концентричною гіпертрофією серця або зі звуженням отвору ЛШ. Клінічний перебіг ХСН має багато симптомів, зокрема обмеження фізичного характеру та виражену хворобу серця. Останні зазначено в системах класифікації ACC/AHA та NYHA. Стадії NYHA звертають увагу на функціональну здатність і симптоми пацієнтів, є змінними та суб’єктивними, широко використовуються в клінічній практиці. Стадії ACC/AHA зосереджують увагу на розвитку та прогресуванні симптомів і соматичного захворювання. Кожне прогресування стадії ХСН (згідно із класифікацією ACC/AHA) пов’язане з підвищенням рівнів BNP і NT-proBNP і реєстрацією смертності протягом 5 років. У пацієнтів, у яких спостерігається перехід з однієї до вищої стадії (відповідно до класифікації ACC/AHA) зворотні процеси не відбуваються.

У таблиці 1 наведено функціональну класифікацію ХСН згідно з NYHA, яка ґрунтується на тяжкості суб’єктивної симптоматики й обмеженні фізичної активності.

У таблиці 2 наведено критерії визначення ХСН згідно з ACC/AHA.

У таблиці 3 наведено класифікацію ХСН відповідно до ACC/AHA.

Класифікація ХСН згідно з Європейським товариством кардіологів

Європейське товариство кардіологів (ESC) збільшило кількість варіантів (типів) СН, при цьому основна термінологія, що використовується для їхнього визначення, базується на вимірюванні ФВ ЛШ.

Пацієнти із ХСН мають широкий розбіг ФВ ЛШ:

ХСН зі зниженою ФВ ЛШ – СНзнижФВ (ФВ ЛШ <40%);
ХСН із нормальною (збереженою) ФВ ЛШ – СНзберФВ (ФВ ЛШ ≥50%);
ХСН із середнім рівнем ФВ ЛШ – СНсрФВ (ФВ ЛШ 40-49%).

Розподіл пацієнтів із ХСН за ФВ ЛШ базується на тому, що причиною захворювання є різні етіологічні чинники; хворі відрізняються за демографічними показниками, супутньою патологією, відповіддю на терапію.

У таблиці 4 наведено основні варіанти ХСН згідно з ESC.

У таблиці 5 наведено класифікацію ХСН відповідно до показників ФВ ЛШ, тяжкості та стадій захворювання.

Діагностика

Зазвичай скарги хворих не є специфічними, тому не допомагають диференціювати СН та інші стани. Скарги й об’єктивні ознаки, зумовлені затримкою рідини, швидко минають на тлі діуретичної терапії. Такі об’єктивні ознаки, як підвищений тиск в яремних венах і зміщення верхівкового поштовху, є специфічнішими, проте їх складніше виявити, адже вони мають гіршу відтворюваність. Симптоми СН особливо складно розпізнати та трактувати за ожиріння, в осіб літнього віку та пацієнтів із хронічними захворюваннями легень. Порівняно із хворими старших вікових груп у більш молодих осіб СН часто відрізняється за етіологією, клінічною картиною та прогнозом.

Щодо пацієнта, який звернувся з об’єктивними та суб’єктивними симптомами СН до медичної установи (без невідкладних показань), має бути проведена оцінка ймовірності СН:

з урахуванням анамнезу (зокрема, наявності ХКС, АГ, прийому діуретиків) і симптомів (зокрема, ортопное), а також результатів фізикального обстеження (двобічні набряки гомілок, зміщення верхівкового поштовху вліво тощо), результатів електрокардіографії (ЕКГ) у стані спокою;
за відсутності цих критеріїв діагноз СН є малоймовірним; слід розглядати інші захворювання;
у випадках відхилення від норми хоча б одного з показників необхідно виміряти рівень BNP/NT-proBNP;
за підвищення рівня NT-proBNP показане проведення ЕхоКГ.

Діагностика ХСНзберФВ ЛШ і ХСНсрФВ ЛШ:

наявність симптомів та/або ознак СН;
збережена ФВ ЛШ (ФВ ≥50% або 40-49% для СНсрФВ);
підвищення рівня NT-proBNP ≥125 пг/мл, BNP ≥35 пг/мл;
об’єктивні докази наявності інших функціонально-структурних змін у серці, що спричиняють СН;
у деяких випадках (якщо діагноз не визначено) – підвищення тиску наповнення ЛШ за даними стрес-тесту чи інвазивної оцінки.

Діагноз ХСНзберФВ ЛШ є складнішим за ХСНзнижФВ ЛШ

У пацієнтів із ХСНзберФВ ЛШ зазвичай спостерігаються:

нормальні розміри ЛШ;
часто зустрічається потовщення стінок ЛШ та/або збільшення розмірів ЛП як ознака підвищеного тиску наповнення;
в більшості хворих спостерігається ДДЛШ, яку розглядають як одну із причин ХСН;
однак для більшості хворих зі ХСНзнижФВ ЛШ також характерна ДДЛШ і, навпаки, незначна СДЛШ наявна в деяких пацієнтів, котрі мають ХСНзберФВ ЛШ.

Діагностика ХСНсрФВ ЛШ:

ФВ ЛШ 40-49% – інший фенотип (на відміну від ФВ ЛШ >50%);
в більшості хворих із ХСНсрФВ спочатку спостерігається незначна СДЛШ, однак також є ознаки ДДЛШ, отже, структурні зміни, зумовлені захворюванням (ГЛШ, збільшення ЛП), підвищений рівень BNP/NT-proBNP;
потенційно інші ефекти лікування;
виокремлення ХСНсрФВ – стимул для вивчення клінічної характеристики, патофізіології та лікування цієї когорти пацієнтів. Осіб із ФВ ЛШ 40‑49% – ≈10-20% усієї популяції хворих із ХСН.

ЕКГ

Всім пацієнтам із ХСН рекомендується проведення 12-канальної ЕКГ із оцінкою серцевого ритму, частоти серцевих скорочень (ЧСС), морфології та тривалості QRS, наявності порушень передсердно-шлуночкової, а також внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої або правої ніжки пучка Гіса, рубцевих змін у міокарді, ГЛШ). Діагноз ХСН є малоймовірним за наявності абсолютно нормальної ЕКГ.

ЕхоКГ

ЕхоКГ рекомендується проводити:

всім хворим з підозрою на СН. Мета: оцінка структури та функції серця, підтвердження діагнозу і встановлення фенотипу СН;
пацієнтам з уже встановленим діагнозом. Мета: оцінка стану клапанного апарата серця, функції ПШ і тиску в легеневій артерії; виявлення осіб з порушеннями клапанного апарата серця, яким показана хірургічна / інвазивна корекція;
хворим при плануванні та проведенні втручань / лікування з потенційним кардіотоксичним впливом. Мета: оцінка структури та функції серця.

Пацієнтам із ХСН для оцінки структури та функції серця рекомендується повторне проведення ЕхоКГ у таких клінічних ситуаціях:

при погіршенні симптомів СН або після серйозного СС ускладнення;
хворим із СН, які отримували лікарські препарати з доведеною ефективністю в максимально переносимих дозах перед прийняттям рішення про застосування імплантованих пристроїв (електрокардіостимулятора, кардіовертер-дефібрилятора);
пацієнтам, котрим здійснюють втручання з потенційним кардіотоксичним ефектом.

Хворим, у яких якість ЕхоКГ виявилася незадовільною (візуалізація ендокарда ЛШ <80%), рекомендується проведення ЕхоКГ із використанням контрастних речовин, що дозволяє краще розглянути ендокард і точніше оцінити об’єм ЛШ:

пацієнтам, які мають високий ризик розвитку СН (особливо за використання втручань з потенційним кардіотоксичним ефектом), рекомендована оцінка поздовжньої деформації міокарда ЛШ. Мета: виявлення субклінічних змін скоротливості ЛШ;
хворим із ХСН і фібриляцією передсердь, яким планується відновлення синусового ритму, рекомендується проведення черезстравохідної ЕхоКГ. Мета: виключення тромбозу вушка ЛП.

ЕхоКГ із фізичним / фармакологічним навантаженням

Пацієнтам із ХСНзберФВ і ХКС рекомендується проведення ЕхоКГ із фармакологічним навантаженням добутаміном. Мета: діагностика життєздатності міокарда при вирішенні питання про його реваскуляризацію.

У таблиці 6 наведено найтиповіші патологічні ЕхоКГ-зміни за ХСН, а також їхня клінічна оцінка.

Навантажувальні тести

Проведення навантажувальних тестів рекомендується для оцінки функціонального статусу й ефективності лікування. В рутинній клінічній практиці використовується тест із 6-хвилинною ходьбою.

Детальніше питання діагностики, зокрема радіонуклідної діагностики, комп’ютерно-томографічної коронарографії, МРТ серця і магістральних судин, значення визначення діагностичних біомаркерів тощо, було розглянуто в огляді «Діабетична КМП: класифікація, інструментальні методи діагностики».

Принципи патогенетичної терапії СН за ЦД

Лікарська терапія СН передбачає призначення препаратів, що зменшують її симптоми: сечогінних засобів, нітратів і дигоксину; препаратів тривалого призначення, які покращують виживаність: іАПФ, бета-блокаторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) і блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА II) та/або інгібіторів рецепторів ангіотензину-непрілізину (ARNI), інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера‑2 (SGLT2), та/або інгібіторів іf-каналів синусового вузла серця. Обрання препаратів для лікування СН залежить від її типу й індивідуальних характеристик пацієнта.
Основу патогенетичної терапії ХСН, у т. ч. у хворих на ЦД, складають іАПФ, БРА і БАБ. За ХСН II ФК за класифікацією NYHA до лікування додають АМР і діуретики. Результати випробування PARADIGM-HF дозволяють рекомендувати ARNI для оптимізації лікування хворих із ХСН II-IV ФК за NYHA замість іАПФ/БРА. Залежно від клінічної ситуації цей набір препаратів доповнюють серцевими глікозидами й івабрадином у випадках непереносимості БАБ або при обмеженнях у титруванні доз останніх.

Препарати, що впливають на РААС

Загальноприйнято, що іАПФ показані за ЦД 2 типу та ХСН, оскільки доведено їхній позитивний вплив на перебіг і прогноз захворювання. Переваги іАПФ/БРА в лікуванні СНзнижФВ ЛШ у пацієнтів із ЦД 2 типу доведені та відображені в низці клінічних настанов. Доцільність застосування іАПФ у хворих з ІР пояснюється активацією РААС на тлі гіперінсулінемії та гіперглікемії, а також спільними молекулярними шляхами передачі сигналів, що використовуються інсуліновою і ренін-ангіотензиновою системами; іАПФ знижують ризики ГКС і смертності від усіх причин у хворих із ЦД 2 типу із СН. Необхідно зауважити, що клінічна ефективність іАПФ у пацієнтів із ХСНзберФВ ЛШ не залежить від дози препарату, а схожа на цільову дозу та є нижчою за неї. Результати щодо поліпшення прогнозу при застосуванні БРА в хворих із СН суперечливі внаслідок обмеженої кількості багатоцентрових клінічних досліджень, які порівнювали БРА та плацебо. БРА II продемонстрували найкращий профіль безпеки порівняно з іАПФ; їхнє призначення супроводжувалося меншою частотою побічних ефектів і необхідністю відміни препарату. Однак фактичні результати не дозволяють рекомендувати БРА пацієнтам із СН і ЦД 2 типу як препарати першого вибору. Отже, застосування іАПФ або БРА (за протипоказань до іАПФ) як доведеної та ефективної терапії слід рекомендувати всім хворим на ЦД 2 типу із ХСНзнижФВ ЛШ, у яких із самого початку наявні вищі ризики захворюваності та смертності від СС ускладнень (порівняно з пацієнтами без ЦД).

БРА

У міжнародних рекомендаціях з діагностики та лікування ХСН зазначено, що БРА необхідно застосовувати як альтернативу іАПФ (за їхньої непереносимості). Однак (певною мірою) унікальні органопротекторні властивості препаратів цієї групи, їхня мінімальна метаболічна активність дозволили рекомендувати БРА поряд з іАПФ як препарати вибору при ДХН, ХСН на тлі ЦД 1 і 2 типів, а також цереброваскулярних захворюваннях. З практичного погляду варто пам’ятати, що поєднання БРА та іАПФ слід уникати при ФВ ЛШ <40%, навіть якщо хворі некомпенсовані, незважаючи на оптимальну терапію іАПФ у комбінації з БАБ. Призначення іАПФ або БРА хворим на ЦД із метою запобігання приєднанню нефропатії потребує постійного контролю рівня K⁺ та моніторингу функції нирок.

Сакубітрил/валсартан

Сакубітрил/валсартан – комбінація валсартану (БРА), який сприяє зменшенню негативних ефектів гіперактивації РААС, та сакубітрилу (інгібітор непрілізину, ARNI), котрий збільшує рівні BNP, брадикініну, адреномедуліну, що перешкоджає вазоконстрикції, затримці Na⁺ і ремоделюванню. Повідомляється, що використання сакубітрилу/валсартану (порівняно з еналаприлом) у хворих на ЦД із СНзнижФВ ЛШ знижує смертність на 20%. Окрім того, сакубітрил/валсартан виявляє ефективність незалежно від наявності в анамнезі предіабету та ЦД 2 типу. Застосування сакубітрилу/валсартану за 3 роки спостереження зумовлювало триваліше зниження HbA_1c порівняно з еналаприлом, а ініціація інсуліну була на 29% нижчою. Доцільно вважати, що сакубітрил/валсартан (порівняно з іАПФ і БРА) є найефективнішим у лікуванні СНзнижФВ ЛШ і ЦД 2 типу. Пригнічення РААС має специфічну дію в судинній мережі та нирках, зокрема, знижує внутрішньоклубочковий тиск, покращує селективність клубочкового бар’єра, що знижує АТ і зменшує протеїнурію. Препарати, які пригнічують РААС і зменшують альбумінурію, спроможні запобігти приєднанню та/або прогресуванню ДХН, ССЗ, зокрема ХСН.

БАБ

Доведено, що серед лікарських засобів із групи БАБ лише карведилол, бісопролол і метопрололу сукцинат знижують захворюваність і смертність хворих із ЦД 2 типу та СНзнижФВ ЛШ. Переваги цих препаратів пояснюються мінімальним впливом на рівень глікемії та чутливість тканин до інсуліну. Повідомляється, що застосування карведилолу в пацієнтів із ЦД 2 типу (порівняно з іншими БАБ) є ефективнішим. Продемонстровано, що в разі використання карведилолу та метопрололу в хворих із ЦД 2 типу чи без нього спостерігалися однакові показники зниження смертності, але в разі застосування карведилолу відзначалася менша частота вперше виявленого ЦД 2 типу. Крім того, використання метопрололу та бісопрололу не пов’язане зі збільшенням частоти будь-яких побічних ефектів у хворих на ЦД 2 типу. Відомості про негативний вплив застосування БАБ у хворих із ЦД 2 типу із СНзнижФВ ЛШ висвітлені в низці досліджень і метааналізів, однак не підтримані міжнародними клінічними рекомендаціями щодо лікування СН. Загалом терапія БАБ у хворих із СНзнижФВ ЛШ і ЦД 2 типу є безпечною й ефективною, за винятком випадків, коли відсутні беззаперечні докази необхідності їхнього застосування в конкретній клінічній ситуації.

Для лікування хворих із ХСНзнижФВ ЛШ, у т. ч. із ЦД, на додаток до іАПФ або БРА варто призначати лікарські препарати із фармакологічної групи БАБ. Основу доказової бази застосування БАБ при ХСН складають 3 ключові дослідження – CIBISII, COPERNICUS і MERIT-HF, що охопили ≈9000 пацієнтів з помірною та тяжкою симптомною ХСН, рандомізованих за прийомом плацебо чи БАБ (бісопрололу, карведилолу, метопрололу сукцинату CR/XL відповідно), а також SENIORS – з вивчення ефективності використання небівололу в лікуванні хворих віком >70 років.
Повідомляється, що за поєднання ХСН і ЦД 2 типу призначення БАБ абсолютно показано. Всі позитивні властивості препаратів цього класу повністю зберігаються, незважаючи на стереотипну настороженість лікарів. Препаратом вибору в таких ситуаціях є карведилол, який (на відміну від усіх інших БАБ) покращує чутливість периферичних тканин до інсуліну, позитивно впливає на зменшення параметрів інсулінової резистентності.

АМР

До цієї групи нейрогуморальних модуляторів належать спіронолактон, а також високоселективний АМР – еплеренон. Незважаючи на застосування в лікуванні хворих іАПФ або БРА та БАБ, підтримувальні дози АМР показані всім пацієнтам зі збереженими симптомами СН (клас II-IV за NYHA), а також ФВ ЛШ ≤35%. Зазвичай використовуються спіронолактон 25-50 мг перорально 1 р/добу чи еплеренон 25-100 мг перорально 1 р/добу. При застосуванні спіронолактону спостерігалося зниження кількості госпіталізацій унаслідок СН на 17%. Повідомляється, що спіронолактон і еплеренон не виявили значимих відмінностей у зменшенні показників частоти смертності хворих із ЦД 2 типу, а також пацієнтів із СН і фізіологічними показниками глюкозотолерантного тесту (ГТТ). Препарати цієї групи можуть спричиняти гіперкаліємію та погіршення функції нирок, особливо в літніх людей, хворих із хронічною ДХН або недіабетичною хронічною хворобою нирок, нирковою недостатністю. Отже, їх доцільно використовувати при лікуванні пацієнтів з адекватною функцією нирок з обов’язковим регулярним моніторингом умісту електролітів у крові та функції нирок.

Фінренон – нестероїдний АМР, що є дієвішим і селективнішим за спіронолактон та еплеренон. Результати рандомізованого дослідження ARTS-HF серед пацієнтів із прогресуючою СН, ЦД 2 типу та/або ДХН продемонстрували, що не виявлено відмінностей між фінреноном і еплереноном щодо впливу на відносне зниження рівня NT-proBNP (первинну кінцеву точку). Однак фінренон у дозі 10-20 мг/добу, ймовірно, рідше зумовлював приєднання гіперкаліємії.

Інгібітори синусового вузла

Електричний струм з’являється при проходженні іонів K⁺ і Na⁺ через певні f-мембранні канали клітин синусового вузла (кардіостимулятора), розташованого в задній частині правого передсердя. Пригнічення такого струму подовжує час, необхідний для досягнення критичної спонтанної деполяризації клітин водія ритму, отже, знижує ЧСС.

Івабрадин – препарат, що селективно та специфічно пригнічує іонні f-канали синусового вузла серця, а також контролює спонтанну діастолічну деполяризацію синусового вузла. Івабрадин не має негативної інотропної дії, а також не впливає на атріовентрикулярну провідність, знижує ЧСС. Оскільки рецептори наявні лише в клітинах синусового вузла, івабрадин безпосередньо не впливає на скоротливість міокарда. Зазвичай пацієнти, яким доцільно застосовувати івабрадин, – це хворі з СНСзберФВ ЛШ, симптомами, що відповідають II або III класу за NYHA і ЧСС >70 уд./хв, котрі отримують цільову дозу БАБ або не можуть переносити подальше збільшення дози лікарського препарату із групи БАБ.

Інгібітори натрій-глюкозного котранспортера‑2

Повідомляється, що інгібітори SGLT2 запобігають розвитку СН у пацієнтів із ЦД 2 типу. Дапагліфлозин при додаванні до стандартної терапії поліпшує якість життя, знижує рівень госпіталізації, а також смертності в пацієнтів із ХСНзберФВ ЛШ і підвищеним рівнем мозкового BNP, причому позитивні ефекти спостерігалися як у хворих на ЦД 2 типу, так і в пацієнтів із фізіологічними показниками ГТТ.

Діуретики

Діуретики певною мірою є антагоністами нейрогуморальних модуляторів. Повідомляється, що їх необхідно застосовувати в пацієнтів із СНзнижФВ ЛШ і СНзберФВ ЛШ, а також у хворих із ХСН з метою підтримки еуволемічного стану. Однак результати досліджень, що свідчать про різний ступінь ефективності діуретиків у пацієнтів із ЦД 2 типу, а також у хворих із фізіологічним ГТТ відсутні. Вплив діуретиків на показники смертності в хворих із ХСН не доведений. Однак сечогінні засоби рекомендовані до застосування хворим із ХСН, оскільки набряки є типовим і найвідомішим проявом захворювання. Хворим із ЦД рекомендується призначення тіазидоподібних або петльових діуретиків, оскільки тіазидні можуть впливати на глікемічний профіль.

Отже, до основних положень, що стосуються описаних коморбідних захворювань, належать такі: СН – одна з найчастіших СС ускладнень ЦД 2 типу; ЦД 2 типу збільшує ризик розвитку СН у 4-5 разів; СН значно погіршує прогноз у пацієнтів із ЦД 2 типу; СН – незалежний чинник ризику розвитку нових випадків ЦД 2 типу; при ЦД 2 типу розвиваються раннє субклінічне ушкодження і дисфункція міокарда; спостерігається збільшення кількості пацієнтів із СНзберФВ ЛШ і ЦД 2 типу; провідні патофізіологічні особливості СНзберФВ – порушення функції нирок і посилення жорсткості артерій; інтенсивний контроль глікемії не впливає на події, пов’язані з СН; терапія СНзнижФВ, заснована на доказах, ефективна в пацієнтів із ЦД 2 типу, як і в хворих без ЦД 2 типу; відсутні доведені методи лікування СНзберФВ ЛШ.

Лікування пацієнта із ЦД і СН буде успішним лише в тому разі, якщо призначено адекватну та безпечну цукрознижувальну і метаболічно нейтральну фармакологічну терапію.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (512), 2021 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (512), 2021 р.