22 листопада, 2024

Дослідження перебігу та наслідків COVID‑19 у хворих на цукровий діабет

Пандемія коронавірусної хвороби (COVID‑19) мала довгострокові наслідки на всі ланки системи охорони здоров’я, оскільки частота розвитку ускладнень і багатосистемний вплив вірусу змусили переглянути парадигми лікування не одного десятка поширених патологій. На сьогодні існують чіткі докази ураження органів ендокринної системи під час перебігу COVID‑19 різного ступеня тяжкості. У межах науково-практичного освітнього проєкту «Школа ендокринолога», який відбувся в онлайновому форматі 1-5 жовтня, член-кореспондент НАМН України, доктор біологічних наук, професор Олена Ігорівна Ковзун представила доповідь «Дослідження перебігу та наслідків COVID‑19 у хворих на цукровий діабет» від групи науковців ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (академік НАМН України, д.м.н., професор М.Д. Тронько, д.б.н. В.М. Пушкарьов, д.м.н. Л.К. Соколова, д.м.н., професор М.Д. Халангот, д.м.н. В.В. Попова). У цій роботі вперше було представлено результати клінічного дослідження зміни ліпідного спектра крові та динаміки синтезу прозапальних медіаторів у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) і COVID‑19.

У наукових джерелах щороку дедалі більше доказів того, що ендокринна система особливо вразлива як до руйнування, так і до порушення функціонування внаслідок COVID‑19. Серед ендокринних захворювань одним з найпоширеніших у світі є ЦД. Метою дослідження на базі ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» завдяки отриманню гранту від Національного фонду досліджень України було вивчення ліпідного профілю крові хворих на ЦД, ожиріння, серцево-судинні захворювання (ССЗ) та COVID‑19. Протягом останніх років роботи в межах дослідження було сформовано бази даних пацієнтів (n=339) з їх докладною клінічною характеристикою, що дало змогу комплексно вивчити питання в різних групах нозологій. Основна група включає 222 хворих на ЦД, які ретельно систематизовані за віком, тривалістю хвороби, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), способом лікування діабету та коморбідними хворобами. Відзначені також учасники дослідження, котрі перехворіли на COVID‑19, з урахуванням року захворювання, тяжкості перебігу, кількості вакцинацій та інших даних, які будуть задіяні в подальшому аналізі щодо встановлення довгострокових наслідків патології. Серед лабораторних показників найвивченішими є параметри ліпідного обміну, рівні глюкози, глікованого гемоглобіну, креатиніну та ін. Оскільки дослідження перебуває в активній фазі, клінічна база постійно доповнюється.

Другу групу становлять 39 пацієнтів, які перехворіли на COVID‑19 тяжкого ступеня з клініко-лабораторними показниками, які будуть використані в майбутньому для побудови моделі біологічного віку. Третя група (n=54) – це пацієнти, які хворіли на COVID‑19, з уперше виявленим ЦД без попереднього лікування. До четвертої групи ввійшли 24 пацієнти, які мали гострий перебіг COVID‑19 з відповідними лабораторно-інструментальними показниками.

Запальний процес впливає на функціонування всіх клітин організму. Провідним чинником ураження підшлункової залози під час COVID‑19 є цитокіновий шторм, зокрема посилення синтезу інтерлейкіну‑6 (ІЛ‑6), головного прозапального медіатора. Головним шляхом проникнення вірусу в клітини є рецептори ангіотензинперетворювального ферменту‑2 (АПФ‑2), які розміщуються на мембранах ендотеліальних та інших клітин. Спорідненість спайкового білка SARS-CoV‑2 до AПФ‑2 дуже висока, що забезпечує кращу проникність і вищий рівень зараження вірусом. Сигналінг рецепторів ангіотензину‑2 може створювати опосередковану ІЛ‑6 петлю позитивного зворотного зв’язку передачі сигналів транскрипції NF-κB (ядерний фактор κ-активованих В-клітин). Цей механізм відомий як підсилювач синтезу ІЛ‑6 під час запалення легень. Підсилювач ІЛ‑6 – це механізм гіперактивації NF-κВ у неімунних клітинах. Його активація призводить до масивної та стійкої продукції генів-мішеней NF-κВ, включаючи ІЛ‑6, хемокіни та фактори росту. Надмірний рівень ІЛ‑6 сильно корелює зі смертельними ускладненнями в пацієнтів з COVID‑19. Шлях-підсилювач ІЛ‑6 відіграє вирішальну роль у хронічних запальних захворюваннях і може спричинити цитокіновий шторм. Програма дослідження на базі ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» ґрунтувалася на мононуклеарних клітинах крові як мішені коронавірусу.

Встановлено, що підвищений рівень ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) й АроА1 у плазмі асоціюється зі зниженим ризиком розвитку ССЗ. ApoA1 – це основний білковий компонент ЛПВЩ, який є поліпептидом із 243 амінокислот. Частинки ЛПВЩ, які циркулюють у крові, містять одну або кілька копій АроА1. Окрім потенційної кардіозахисної функції, ЛПВЩ й АроА1 також характеризуються протидіабетичними властивостями. Підвищення рівнів ЛПВЩ й АроА1 у плазмі покращує глікемічний контроль у хворих на ЦД 2 типу внаслідок посилення функції β-клітин підшлункової залози та підвищення чутливості до інсуліну. Отже, лікування, що підвищує рівень ЛПВЩ, може бути корисним у разі СС3, пов’язаних із ЦД. АроА1 також стимулює поглинання глюкози in vivo в скелетних і серцевому м’язах.

Середній рівень АроА1 у крові здорових людей перебуває у верхньому діапазоні норми (1,88 г/л). У хворих на ЦД цей показник значно нижчий, ближче до нижньої межі норми. У хворих на ЦД та COVID‑19 уміст АроА1 у крові становить приблизно 0,25 г/л, що вчетверо нижче нижньої межі норми.

! Цікаво, що не існує відмінностей між пацієнтами з COVID‑19 і діабетом, COVID‑19 і ССЗ та пацієнтами з COVID‑19 без супутніх захворювань. У крові деяких пацієнтів з COVID‑19 рівень АроА1 знизився майже до нульових значень – 0,09 г/л (Tronko et al., 2021). На підставі аналізу даних установлено, що саме ЦД призводить до зниження рівня АроА1 у плазмі крові (табл. 1).

Таблиця 1. Рівень АроА1 у плазмі крові хворих на ЦД та супутні захворювання
Групи	ApoА1 (г/л)
Контроль	1,885
Середній у групі	1,211
Хворі на ЦД та хронічний автоімунний тиреоїдит	1,017
Хворі на ЦД без хронічного автоімунного тиреоїдиту	1,212
Хворі на ЦД і вузловий зоб	1,264
Хворі на ЦД без вузлового зоба	1,134
Хворі на ЦД і хронічну хворобу нирок	1,064
Хворі на ЦД без хронічної хвороби нирок	1,268
Хворі на ЦД й артеріальну гіпертензію	1,068

Від тактики лікування безпосередньо залежить подальший прогноз ліпідного складу плазми крові. Різні препарати впливають на різні ланки синтезу, поглинання та використання ліпідних складових плазми крові. Вплив різних груп препаратів на рівень АроА1 у плазмі крові хворих на ЦД доповідачка представила у вигляді таблиці 2.

Таблиця 2. Вплив лікування на рівень АроА1 у плазмі крові хворих на ЦД
Групи	АроА1 (г/л)
Контроль	1,885
Середній у групі	1,211
Комбінація з метформіном	1,243
Комбінація з похідними сульфонілсечовини	0,794
Комбінація з іНЗКТГ‑2	1,329
Комбінація з іДПП‑4	1,472
Комбінація з інсуліном	1,280
Монотерапія інсуліном	1,224
Монотерапія метформіном	1,223

Як видно з результатів дослідження, препарати з груп інгібіторів натрієзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ‑2) й інгібіторів дипептидилпептидази‑4 (іДПП‑4) є найефективнішими для підвищення антиатерогенних фракцій ліпідів.

Одним з вагомих показників у разі ЦД є рівень НbА1с. Дослідження залежності вмісту АроА1 у плазмі крові від рівня НbА1с, статі хворих і типу ЦД показало, що при ЦД 2 типу кількість АроА1 нижча, ніж у хворих на ЦД 1 типу. Натомість гендерні відмінності були незначними, а з підвищенням рівня НbА1с кількість АроА1 зменшується. ІМТ також є важливим показником у разі ЦД: зі збільшенням ІМТ вміст АроА1 у плазмі крові знижується нижче норми, до 0,9 г/л, а при ІМТ <25 кг/м² кількість АроА1 значно перевищує середній рівень ліпопротеїнів у хворих на ЦД. Додатково встановлено залежність між тривалістю ЦД та рівнем АроА1, який знижується з тривалістю перебігу патології. Кількість ЛПВЩ у крові хворих на діабет і пацієнтів, які перехворіли на COVID‑19, знижується, особливо за умови тяжкої форми. Це узгоджується з попередніми даними, що свідчать про істотне зниження АроА1 за гострої COVID‑19. Кількість ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) у плазмі крові хворих на ЦД і COVID‑19 помітно зростає, що також узгоджується з даними щодо зростання кількості АроВ при гострій COVID‑19 (Pushkarev et al., 2021). Середній рівень АроВ у крові здорових людей становить 1,05 г/л (норма: 0,55-1,3 г/л для чоловіків та 0,6-1,4 г/л для жінок). У хворих на ЦД цей показник вищий – 1,15 г/л, ближче до верхньої межі норми. У пацієнтів з COVID‑19 уміст АроВ у крові значно вищий за контрольні значення.

Подібна до АроВ картина спостерігалась і для окислених ЛПНЩ (oxLDL). У хворих на ЦД кількість oxLDL вища за таку в групі контролю. Натомість у пацієнтів з COVID‑19 уміст oxLDL у крові набагато вищий, аніж у групі контролю й у хворих на ЦД. Отже, кількість АроВ та похідних ЛПНЩ (oxLDL) змінюється в крові хворих на ЦД і хворих на COVID‑19 майже синхронно (Pushkarev et al., 2021). АроВ є основним білком ЛПНЩ, які є головним транспортером холестерину до клітин, і його рівень свідчить про ступінь ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Концентрація АроВ у крові на сьогодні вважається показником ризику розвитку атеросклерозу. Поряд з рівнем АроВ слід визначати й уміст АроА1. Якщо відношення концентрації АроВ до АроА1 >1, то ризик розвитку ішемічної хвороби серця дуже високий. У контрольній групі цей показник був у межах норми, при ЦД – дещо вищий за граничні значення, а при COVID‑19 зростав на порядок порівняно з хворими на ЦД, що свідчить про надзвичайно високий ризик серцево-судинних ускладнень.

! У пацієнтів з діабетом, що перехворіли на COVID‑19, у плазмі крові визначали АроА1, АроВ, ІЛ‑6, С-реактивний білок (СРБ) та ліпідний профіль. Ці показники характеризують процес запалення (ІЛ‑6, СРБ), секрецію інсуліну (С-пептид) і можливі серцево-судинні ускладнення (АроА1, АроВ). Оскільки для перебігу і COVID‑19, і ЦД 2 типу важливе значення мають IMT та рівень НbА1с, цікавою є залежність показників АроА1, АроВ, ІЛ‑6, СРБ від ІМТ. СРБ, як й ІЛ‑6, істотно зростав за підвищення показника ІМТ >30 кг/м² (табл. 3, 4).

Таблиця 3. Залежність концентрацій АроВ (г/л), ІЛ-6 (пг/мл) і С-пептиду (мг/мл) від ІМТ
ІМТ	<30 кг/м²	>30 кг/м²
АроА1	1,95	1,55
АроВ	0,858	1,099
ІЛ‑6	3,79	4,3
С-пептид	0,398	0,406

Таблиця 4. Залежність концентрації ліпідів від ІМТ у пацієнтів, що перехворіли на COVID‑19, з уперше виявленим ЦД 2 типу
ІМТ, кг/м²	ЛПНЩ, нг/мл	ЛПВЩ, ммоль/л	Тригліцериди, ммоль/л
<25	48,76	–	2,38
25-30	48,02	1,55	2,50
30-35	56,01	1,48	2,71
35-40	60,73	0,80	–
>40	–	0,32	4,27

При порівнянні гендерних відмінностей рівнів АроА1/В, ІЛ‑6 і СРБ у плазмі крові хворих на діабет і COVID‑19 суттєвих відмінностей не встановлено. Натомість істотно зростає різниця концентрацій ліпідних фракцій і прозапальних факторів залежно від ІМТ. При вивченні динаміки підвищення основного прозапального маркера (ІЛ‑6) виявлено, що в пацієнтів із ЦД в гострій фазі запалення концентрація медіатора зростала майже втричі (табл. 5).

Таблиця 5. Залежність концентрацій концентрацій АроА1/В (г/л), ІЛ-6 (пг/мл) і СРБ (мг/мл) у плазмі крові хворих на діабет і COVID‑19 від ІМТ
ІМТ	<30 кг/м²	>30 кг/м²
АроА1	2,235	2,033
АроВ	0,798	0,893
ІЛ‑6	5,415	6,513
СРБ	4,593	8,056

! Важливим є той факт, що інсулінотерапія сприяє нормалізації концентрацій як ліпідних фракцій, так і прозапальних медіаторів у плазмі крові хворих на діабет і COVID‑19.

Медичні висновки щодо характеристик госпіталізованих хворих з COVID‑19 залежно від наявності ЦД, за даними архіву однієї з лікарень Києва в IV кварталі 2021 року, свідчать про те, що госпітальна смертність осіб із ЦД досягала 53,6%, в осіб без ЦД – 12,8%. Госпіталізовані особи з COVID‑19 і ЦД мають удвічі вищий рівень надважливого прозапального маркера – СРБ: 110,3 проти 50,2 мг/л в осіб з COVID‑19 без ЦД. У госпіталізованих осіб з COVID‑19 і ЦД виявлено значущо вищий рівень продукту деградації фібрину, відомого як D-димер, що є біомаркером тромботичних ускладнень: 0,84 проти 0,64 мг/л в осіб з COVID‑19 без ЦД.

Тяжкий перебіг COVID‑19 супроводжується не лише локальним порушенням обміну ліпідних фракцій, синтезу прозапальних медіаторів і вуглеводного обміну, але й негативними довгостроковими наслідками, що проявляється обмеженням функціональної активності, зниженням толерантності до фізичного навантаження та здатності розвивати достатній рівень активності. Доповідачка представила деякі функціональні характеристики осіб з тяжким перебігом COVID‑19 через 20 міс після одужання порівняно з особами, що не потребували госпітального лікування (табл. 6).

Таблиця 6. Порівняння функціональних характеристик осіб з тяжким перебігом COVID‑19 через 20 міс після одужання з особами, які не потребували госпіталізації
Показники	Після COVID‑19 (n=29)	Контроль (n=10)	Р
Вік, роки	67	61,5	0,469
ІМТ, кг/м²	31,5	26,97	0,022
6-хвилинний тест, м	353	504	0,007
Фізична активність за даними 7-денної актиграфії (метаболічний еквівалент завдання МЕТ)	1,16	1,31	0,015
Помірна фізична активність за даними актиграфії, хв/тиж	22,15	128,4	0,008
Значна фізична активність за даними актиграфії, хв/тиж	0	11,62	0,015

Результати клінічного дослідження дали змогу підтвердити зростання рівнів ЛПНЩ та тригліцеридів у плазмі крові в пацієнтів з COVID‑19. Установлено також зменшення кількості АроА1 і ЛПВЩ, що асоціюється з підвищеним ризиком розвитку ССЗ. Показано, що зі зростанням індексу маси тіла в плазмі крові пацієнтів, які перехворіли на COVID‑19, помітно зростав рівень СРБ, котрий є маркером гострих запальних процесів в організмі. Вперше розпочато дослідження впливу інфекції SARS-CoV‑2 та ЦД на темп біологічного старіння.

Висновки

COVID‑19 створює нові виклики для клініцистів, оскільки провокує розвиток тяжких ускладнень і тяжкий перебіг найпоширеніших соматичних захворювань. ЦД є вагомою коморбідною патологією при прогнозі ризиків госпіталізованих пацієнтів з COVID‑19. Це зумовлює наукову та практичну необхідність отримання нових даних щодо методів лікування пацієнтів із ЦД, інфікованих SARS-CoV‑2, для з’ясування їх доцільності та вибору найефективнішої терапевтичної стратегії.

Підготувала Катерина Пашинська

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (580), 2024 р