21 серпня, 2025
Тромботичні ускладнення при захворюваннях підшлункової залози як фактори несприятливого прогнозу
Відомо, що при кожному рецидиві або загостренні хронічного панкреатиту (ХП) активується процес фіброзу, наростає зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози (ПЗ), а при локалізації вогнища запалення в її хвості формується ендокринна недостатність. Крім того, створюються умови для виникнення ускладнень. Слід пам’ятати про негативний перебіг ускладнень панкреатиту, оскільки це стосується життя пацієнта.
Отже, при гострому та хронічному рецидивуючому панкреатиті розвиваються ускладнення, які зумовлюють прогноз щодо перебігу хвороби і життя пацієнтів. Це насамперед псевдокісти, кісти, нориці, тромбогеморагічний, холестатичний синдром, синдром стискання сусідніх органів, панкреатична енцефалопатія. При ХП можуть виникати такі серйозні ускладнення, як синдром портальної гіпертензії з панкреатичним асцитом і хронічна панкреатична енцефалопатія, утворення ерозивно-виразкових ушкоджень, варикозне розширення вен стравоходу, кровотечі з варикозно розширенних вен стравоходу та шлунка. Слід зазначити, що у клінічній практиці при захворюваннях ПЗ лікарі доволі часто (особливо за наявності гострого панкреатиту (ГП), раку підшлункової залози (РПЗ)) мають справу із тромботичними ускладненнями, але симптомів їхнього перебігу можуть не зауважити і самі пацієнти, і медичні працівники.
Тромботичні ускладнення супроводжують перебіг не тільки РПЗ, а й гострого, хронічного, спадкового панкреатиту, неалкогольного стеатопанкреатиту (метаболічно асоційованого з ожирінням, цукровим діабетом (ЦД), ішемічною хворобою серця), при розвитку абдомінального ішемічного синдрому [15], при васкулітах різної етіології. Вони також є результатом оперативних втручань на ПЗ (при хірургічному лікуванні ГП, ХП і РПЗ). Тому для діагностики та оптимального лікування, профілактики і реабілітації (надто у післяопераційний період) необхідно знати механізми їхнього формування. Розглянемо ризики ускладнень, які частіше трапляються у клінічній практиці. Це синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), синдром портальної гіпертензії, тромбоемболія легеневої артерії.
Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром)
Якщо панкреатити розглядати як причину виникнення тромботичної симптоматики, то при ГП тромботичні ускладнення часто асоціюються із симптоматикою шоку, за механізмом вони є результатом певних стадій ДВЗ-синдрому, який у літературі має назву «тромбогеморагічний синдром при ГП». Для нього характерне утворення фібринових, еритроцитарних, гіалінових дисемінованих тромбів у судинах мікроциркуляторного русла в поєднанні з відсутністю згортання крові. Від його стадійності залежить клінічна картина та тактика лікування. Механізмом виникнення вважають гіперферментемію (потрапляння панкреатичних ферментів у кров). Розрізняють три типи перебігу ДВЗ-синдрому: гострий, підгострий та хронічний. У клінічній картині виділяють такі стадії: гіперкоагуляції, гіпокоагуляції без генералізованої активації фібринолізу, гіпокоагуляції з генералізованою активацією фібринолізу і повне незгортання крові.
Для стадії гіперкоагуляції характерна симптоматика ГП, генералізованого тромбозу, гіповолемії, порушення метаболізму. Залежно від тяжкості у цій стадії ДВЗ-синдрому можуть спостерігатися клінічні ознаки гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), починаючи від легких стадій і завершуючи найтяжчими (у таких випадках навіть застосування сучасних методів респіраторної підтримки не забезпечує адекватного газообміну в легенях). Наслідками гіперкоагуляції можуть бути посилення анемії; розвиток дихальної недостатності через прогресування ГРДС; порушення гемодинаміки із розвитком симптомів централізації кровообігу; розвиток енцефалопатії (що надалі дуже важливо для визначення прогнозу щодо якості життя). До особливостей перебігу можна зарахувати той факт, що виникнення кровотечі у цій стадії не пов’язане з порушеннями згортання крові.
До скорочення часу згортання (проба Лі – Уайта), активованого часу згортання крові (АЧЗК) призводять активовані фактори тромбіну у крові. Реєструється скорочення активованого часткового тромбінового часу (АЧТЧ), тромбінового часу (ТЧ), активованого часу рекальцифікації (АЧР).
Для стадії гіпокоагуляції без генералізованої активації фібринолізу характерна поява ознак поліорганної дисфункції та блокади системи мікроциркуляції паренхіматозних органів, геморагічного синдрому (петехіально-пурпурний тип кровоточивості). Цей тип проявляється як відстрочена за часом кровоточивість із місць ін’єкцій, післяопераційної рани. Що ж до утворення згустка крові, то у цій стадії кров згортається швидко, але згусток дуже крихкий із-за великої кількості у ньому продуктів деградації фібрину (ПДФ), які мають антикоагулянтні властивості і швидко лізуються. Отже, клінічна картина може бути достатньо різноманітною і негативною щодо прогнозу для життя пацієнтів.
Під час розвитку стадії гіпокоагуляції з генералізованою активацією фібринолізу приєднуються ознаки поліорганної недостатності (гостра дихальна, серцево-судинна, печінкова, ниркова недостатність, парез кишечника, метаболічні порушення (гіпокаліємія, гіпопротеїнемія)), геморагічний синдром (петехії, гематоми, кровоточивість із слизових оболонок, масивні гастродуоденальні, легеневі, внутрішньопечінкові кровотечі, крововиливи у життєво важливі органи). Розвивається тромбоцитопенія з тромбоцитопатією. Анемія у цьому випадку пов’язана із внутрішньосудинним гемолізом. Гіпокоагуляція виникає внаслідок блокування переходу фібриногену у фібрин і завдяки великій кількості продуктів деградації фібрину. Кров, що витікає, ще може утворювати згустки.
Незворотною є стадія повного незгортання крові. Стан хворих вкрай тяжкий або термінальний через синдром поліорганної недостатності. Водночас артеріальна гіпотензія погано підпадає під корекцію, розвиваються критичні розлади дихання та газообміну, порушення свідомості (до коматозного стану). На тлі масивної кровотечі розвивається олігурія або анурія (як прояв гострої ниркової недостатності). Характерна кровоточивість змішаного типу (профузна кровотеча із тканин, шлунково-кишкового тракту, трахеобронхіального дерева, макрогематурія). Це свідчить про тяжкий перебіг і негативний прогноз. При позитивному перебігу ДВЗ-синдрому вітальні функції та показники гемостазу поступово (за 3-6 місяців) нормалізуються, але прогноз щодо якості життя залишається негативним.
Слід зазначити, що при ХП перебіг ДВЗ-синдрому набуває хронічної форми, на яку пацієнти часто не звертають уваги (тому вони не скаржаться). Характерними є тривала гіперкоагуляція, рецидивні тромбози вен (частіше нижніх кінцівок), але у будь який час може статися перехід у тяжкий гострий ДВЗ-синдром із гіпокоагуляцією та геморагічним синдромом. Зауважимо, що хронічний перебіг ДВЗ-синдрому триває місяцями, роками. Розвиваються не дуже значні та нетривалі кровотечі з носа, ясен, шлунково-кишкові, маткові кровотечі, шкіряні, геморагічні висипання. Така симптоматика властива для геморагічного синдрому. При загостренні ХП, наростанні його тяжкості вираженість симптомів посилюється. Зниження рівня фібриногену часто корелює з кровоточивістю. За таких обставин можуть розвиватися прояви хронічного запалення в інших внутрішніх органах (наприклад, пієлонефрити, нефрити, гепатити тощо). У пацієнтів із ХП часто виникають рецидивні пневмонії (через рецидивування тромбозів дрібних гілок легеневих артерій). Загострення хронічного ДВЗ-синдрому спричиняють виникнення інфарктів міокарду, підшлункової залози, селезінки, нирок, мозку [12]. І значно погіршують перебіг ХП, призводячи до розвитку фіброзних, склеротичних процесів, прогресування зовнішньосекреторної та ендокринної недостатності ПЗ, спричиняючи розвиток супутньої патології, безліч ускладнень (наприклад, мальабсорбцію з лімфангіектазією тонкої кишки), що негативно впливає не тільки на якість життя пацієнта, але і становить загрозу його життю.
Особливість латентного перебігу ДВЗ-синдрому полягає лише у змінах лабораторних показників. До них зараховують тромбоцитопенію, подовження протромбінового часу, тромбінового часу, зниження фібриногену (як прояв фази споживання факторів згортання), підвищення ПДФ (що засвідчує й активацію трипсину, а відтак і загострення ХП). При хронічному ДВЗ-синдромі час кровотечі, за Дюком, часто є коротким, вміст у крові тромбоцитів нормальний або підвищений. Крім того, виявляється спонтанна гіперагрегація (поява дрібних пластівців у плазмі). Потребує уваги підвищення гематокриту, гемоглобіну (160 г/л і більше), еритроцитів (більше 5×1012/л), зниження показників швидкості осідання еритроцитів (менше 5 мм/г) [14].
Отже, у пацієнтів із ХП можуть з’явитися скарги, які характерні не тільки для ХП, а і ДВЗ-синдрому. Якщо не звернути уваги на супутній ДВЗ-синдром із хронічним перебігом, може виникнути загострення ХП, яке призведе до негативного прогнозу для життя (наприклад, до шлункової кровотечі без наявності ерозивно-виразкових станів). Але у диференціальній діагностиці мають значення симптоматичні ерозивно-виразкові ускладнення при розвитку гіпоксії, ішемії, порушенні мікроциркуляції, тривалому застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), глюкокортикоїдів, антиагрегантів, які також можуть супроводжуватися латентним перебігом ДВЗ-синдрому.
Тромбоз ворітної та селезінкової вен
До поширених тромботичних ускладнень ХП належить також тромбоз ворітної та селезінкової вен, що є складником механізмів розвитку синдрому портальної гіпертензії. Тромби можуть бути одиничними і множинними. Вони локалізуються й у самій ворітній вені, і в селезінковій та верхньобрижових венах. Вважають, що цей синдром характерний для захворювань печінки (гепатит, цироз тощо), захворювань вен черевної порожнини. При хронічному рецидивуючому панкреатиті також мають справу із цим синдромом.
Клінічно це проявляється вираженим болем у лівому підребер’ї, що трактують як типову для панкреатиту локалізацію болю. Лікарські маніпуляції спрямовані на купірування больового синдрому. Але надалі розвивається спленомегалія, здавлювання портальної вени, підпечінкова портальна гіпертензія з панкреатичним асцитом і варикозним розширенням вен стравоходу. Пацієнту часто ставлять діагноз хронічного гепатиту, цирозу печінки, ґрунтуючись саме на наявності симптоматики, характерної для синдрому портальної гіпертензії. Суттєво, що при регіональній портальній гіпертензії пацієнти в анамнезі вказують на гастродуоденальні кровотечі. Виявляється спленомегалія, варикозне розширення вен стравоходу, дилатація портальної вени (що характерно і для супутнього цирозу печінки). Отже, несприятливий прогноз щодо життя у цьому разі не є однозначним і залежить від терміну, який минає до кваліфікованої медичної допомоги.
Основою при проведенні диференційної діагностики є анамнез. Він дає змогу прослідкувати розвиток клінічної картини. Так, поява інтенсивного болю у лівій половині живота, виражена задишка, здуття живота засвідчують чергову гостру атаку рецидивуючого панкреатиту, яка купірується довше ніж зазвичай. Через кілька місяців у пацієнта виявляють спленомегалію без ознак активного патологічного процесу в печінці. Водночас зовнішньосекреторна функція ПЗ переважно знижена, періодично виявляється гіперглікемія [9].
Надалі формується панкреатичний асцит. Він може бути результатом випітного процесу в черевну порожнину. До причин, які можуть призвести до асциту, належить фіброз ПЗ, рубцеві зміни, великі кісти із стисканням судин, тромбоз і стискання ворітної вени, парапанкреатити (із порушенням лімфатичного відтоку від заочеревиних лімфовузлів і гіпертензією в грудній лімфатичній протоці, що може сприяти розширенню поверхневих вен грудної клітки).
Клініка панкреатичного асциту неспецифічна. Пацієнти скаржаться на метеоризм, розлитий абдомінальний біль. Нудота, блювання турбують рідко. Уваги потребує прогресуюче зниження маси тіла після лапарацентезу. Розрізняють два варіанти клінічного перебігу. Для першого варіанта властиве накопичення асцитичної рідини на тлі больового приступу або після нього. Воно виникає при панкреонекрозі, пошкодженні протоки, розриві псевдокісти з формуванням нориці у черевну порожнину. Для другого варіанта характерне повільне накопичення рідини у черевній порожнині при пошкодженні малої ділянки псевдокісти ПЗ на тлі латентного перебігу ХП. Якщо відбувається повільне накопичення рідини, то онкотичний тиск плазми стає низьким, а тиск асцитичної рідини – високим. Градієнт тиску стимулює подальшу трансудацію, зменшення об’єму циркулюючої крові, активацію ренін-ангіотензинового каскаду, затримку натрію у міжклітинній рідині. У хворих із ХП при трофологічній недостатності накопичення рідини в черевній порожнині також часто є повільним (завдяки гіпоальбумінемії, зменшенню онкотичного тиску плазми крові, зниженню ферментної функції ПЗ).
Об’єм рідини у черевній порожнині може досягати 10-15 літрів, що визначається за лапароцентезу. Колір її жовтуватий, може бути хільозним, геморагічний, превалюють лімфоцити, білок (більше 30 г/л), висока активність амілази, ліпази (значно більша, ніж у сироватці крові). Слід зауважити, що повторне проведення лапароцентезу недоцільне, тому що ця процедура погіршує клініку трофологічної недостатності завдяки масивному виділенню білка з асцитичною рідиною.
Часто супутніми для асциту є плевральний та перикардіальний випіт (частіше при портальній гіпертензії, трофологічній недостатності (тяжкому перебігу – квашиоркор), гіпертензії грудної лімфатичної протоки). Патогенез панкреатичного асциту та панкреатичного гідротораксу близькі за своєю суттю, особливо у разі розриву псевдокісти або протоки ПЗ (частіше в тілі і хвості). Щоб їх розрізнити, слід запам’ятати: при розриві спереду рідина надходить у черевну порожнину з формуванням панкреатичного асциту, а при розриві позаду формується панкреатичний гідроторакс.
Діагностувати панкреатичний асцит допоможе ультразвукове дослідження (УЗД), комп’ютерна томографія (КТ), рентген-дослідження органів грудної клітки.
Тромбоемболія легеневої артерії
До тромботичних ускладнень, які виникають при захворюваннях підшлункової залози, належить і тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА).
Перебіг ХП може супроводжувати тромбоз глибоких вен (ТГВ) нижніх кінцівок і тромбоз в ілеофеморальному сегменті, які є причиною виникнення ТЕЛА. Частіше тромбози в ілеофеморальному сегменті асоціюються з вищим ризиком розвитку ТЕЛА, ніж ТГВ нижніх кінцівок. У 75% пацієнтів із ТЕЛА наявний тромбоз проксимальних вен нижніх кінцівок (це засвідчують результати венографії ТГВ). Рідше проксимальні тромбози виявляють за наявності ТЕЛА дрібних гілок. У 25% випадків симптомну ТЕЛА діагностують клінічно, у 30% пацієнтів (при УЗД). Про високу ймовірність наявності ТЕЛА у 40% пацієнтів свідчать дані сцинтиграфії легень [17]. Особливістю можна вважати тромботичні прояви геморагічного синдрому водночас зі значним збільшенням кількості тромбоцитів. Але у зв’язку з їхньою функціональною неповноцінністю процес згортання порушується [16]. Цим пояснюються повторні масивні ТЕЛА з кровотечами (залежно від стадійності ДВЗ-синдрому [2]. Розвиток ТЕЛА зумовлюють не тільки тромбози в нижніх кінцівках, малому тазі, причиною яких можуть бути злоякісні пухлини, але і супутні захворювання серцево-судинної системи (мітральний стеноз, фібриляція передсердь, артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, тяжкі форми неревматичних міокардитів, інфекційний ендокардит, сифілітичний мезаортит). До етіологічних факторів виникнення ТЕЛА належить генералізований септичний процес, ЦД, системні захворювання сполучної тканини і системні васкуліти, переломи кісток, вроджена тромбоемболічна хвороба. Частіше джерелом ембола є процес у глибоких венах нижніх кінцівок, у правих порожнинах серця, рідше – у судинах легенів.
При ТГВ нижніх кінцівок часто не фіксують виражених клінічних симптомів (зокрема у разі РПЗ). У 90% випадків вони розвиваються у м’язах гомілок та залишаються недіагностованими, оскільки їх трактують як такі, що виникають завдяки міопатії. Нелікований тромбоз гомілок у 25% хворих прогресує, вражаючи проксимальні вени ніг. Проксимальні ТГВ становлять 80% серед симптомних тромбозів.
Що стосується тромбозу вен ілеофеморального сегмента, то в клінічній практиці він часто проявляється болем внизу живота, перитонеальними симптомами, незначним підвищенням температури тіла та лейкоцитозом. Така закономірність формується з підвищенням венозного тиску у венах таза, зниженням тонусу венозних стінок (унаслідок зміни гормонального фону), розвитком стазу, часто із компресією пухлинними масами. Характерний факт, що ТГВ (і дистальних, і проксимальних вен) є причиною ТЕЛА. Це потребує прискіпливого динамічного спостереження та проведення диференційної діагностики причин (часто причиною є РПЗ).
У разі РПЗ підвищується ризик розвитку тромбозів атипової локалізації: тромбоз вен головного мозку, яєчникових, печінкових (синдром Бадда – Кіарі), підключичних та яремних вен [4]. Водночас клінічна картина часто є предметом діагностичних помилок. Найчастіше диференційну діагностику доводиться проводити з гострим апендицитом, нирковою колькою. Вкрай важливою в такому разі є насторога лікаря щодо можливості розвитку тромбозу. Паранеопластичний тромбоендокардит, або абактеріальний бородавчастий ендокардит, який розвивається на стулках мітрального або аортального клапанів, нерідко ускладнюється ТЕЛА, емболією коронарних або мозкових артерій, що спостерігається не тільки за наявності РПЗ, але й раку шлунка, прямої кишки та легені.
ТЕЛА – це оклюзія головного стовбура легеневої артерії або її гілок різного калібру тромбом, який первинно утворився у венах великого кола кровообігу і був перенесений плином крові в судинне русло легенів. Це призводить до гіпертензії малого кола кровообігу і розвитку легеневого серця, часто декомпенсованого (швидкість розвитку декомпенсації залежить від клінічного перебігу ТЕЛА). Водночас підвищується легенево-судинний опір на тлі збільшення хвилинного об’єму правого шлуночка. Він за короткий час збільшується в об’ємі, що спричиняє перевантаження і розвиток правошлуночкової недостатності.
Розрізняють клініко-анатомічні форми тромбоемболічної обтурації: надмасивна (стовбурова) у межах 75-100%; масивна – 45-75%; немасивна (дольова) – у 15-45%; дрібна – менше 15%, найдрібніша (мікросудинна). За клінічними формами ТЕЛА поділяється на блискавичну; гостру, з настанням смерті протягом кількох хвилин; підгостру, з настанням смерті через декілька годин або днів; рецидивну; латентну і хронічну (для якої притаманне прогресування правошлуночкової недостатності впродовж декількох років або місяців). Якщо хворий одразу не помирає, то інфаркт легень формується через 24 години після обтурації судини. Повний розвиток інфаркту легені триває 5-7 діб. Надалі відбувається організація крайових ділянок. Інфаркт легені може закінчитися дрібними ателектазами (у 30% випадків), пневмонією (у 90% випадків), плевритом (у 35%), абсцедуванням, емпіємою (у 50% випадків). Поширеним ускладненням інфаркту легені є ексудативний плеврит, який розвивається впродовж одного-двох тижнів. Плеврит може бути серозно-фібринозним чи геморагічним. Усі перераховані ускладнення становлять ризик негативного прогнозу для життя пацієнта або ж його якості.
У діагностиці гострого і підгострого перебігу ТЕЛА значення надають показникам тропоніну та D-димеру, даним ехокардіограми (ознаки перевантаження, дилатації правого шлуночка, парадоксальному руху міжшлуночкової перегородки, тромбам у правих відділах серця, зниженню скоротливої функції правого шлуночка), даним доплерографічного дослідження.
Рентгенологічна картина обтурації великих гілок легеневої артерії без розвитку інфаркту легені має свої особливості: вона складається з низки ознак (це дуже важливо щодо тактики лікування). До них зараховують вибухання легеневого конуса і розширення тіні серця вправо, різке розширення кореня легені (рідше двобічне), його обрубаність, деформацію, фрагментацію. Може виявлятися ампутація на рівні гирла дольової артерії, локальне просвітлення легеневого поля на обмеженій ділянці, поява дископодібних ателектазів у легені, високе стояння діафрагми на боці ураження.
У клінічній практиці для визначення тактики лікування використовують шкали, які допомагають клініцистам (Женевська шкала клінічної ймовірності ТЕЛА та шкала летальності PESI – Pulmonary Embolism Severity Index (стратифікація ризику)). Женевська шкала клінічної ймовірності ТЕЛА має такі пункти: ТЕЛА або ТГВ у минулому; частота серцевих скорочень – 75-94 удари або більше 95 ударів за 1 хвилину; хірургічні втручання або переломи кісток за останній місяць; кровохаркання; злоякісна пухлина, яка активно розпадається; біль у нижніх кінцівках; біль при пальпації однієї нижньої кінцівки, її набряк; вік понад 65 років. Усе перераховують у балах і роблять висновок про низьку ймовірність ТЕЛА (0-3 бали), проміжну (4-10 балів), високу (більше 11 балів).
За шкалою ризику летальності PESI (стратифікація ризику) розрізняють відповідні класи (згідно з отриманими балами). До першого класу належать пацієнти, у яких кількість балів менша за 65 (дуже низький ризик). Від 65 до 85 балів, це низький ризик летальності, – показники другого класу; на помірний (третій) клас вказують значення від 86 до 105 балів. Четвертий клас – високий ризик – ставлять при коливанні балів від 106 до 125, і п’ятий клас діагностують, якщо показник вищий за 126 балів (ризик летальності вважається дуже високим). Значення цієї шкали полягає в тактиці проведення лікувальних заходів. У разі низького ризику летальності лікування проводять амбулаторно, використовуючи антикоагулянтну та механічну терапію (еластичні бинти, панчохи, колготи) [16]. Якщо діагностовано помірно низький ризик при проміжному варіанті, то пацієнта госпіталізують, визначають доцільність призначення тромболізису, а у разі високого ризику проводять тромболітичну терапію і вирішують, чи доцільне хірургічне втручання.
Рак підшлункової залози та тромботичні ускладнення
Впродовж останніх років у багатьох країнах світу спостерігається підвищення захворюваності на РПЗ. Стандартизований за віком показник (age standardized rate – ASR), світовий стандарт, визначає, що найвищі рівні захворюваності у 2018 р. було зафіксовано в Ізраїлі й Угорщині. В Україні захворюваність становила 7,3 на 100 тис. населення [3], більшість – чоловіки [1]. Частіше вік пацієнтів – 60-65 років [5]. Професіоналізм медичного персоналу, насторога щодо онкології можуть позитивно вплинути на виживаність таких хворих, покращення якості їхнього життя. Водночас важливо враховувати фактори ризику розвитку РПЗ. Їхня наявність може сприяти вирішенню питання про можливість виникнення цього захворювання. Використовуючи анамнестичні дані, можна виявити фактори ризику (паління, зловживання алкоголем, спадковість тощо). Літературні джерела вказують, що у 30% випадків з палінням пов’язана карцинома ПЗ (ризик розвитку захворювання підвищується удвічі). Зловживання алкоголем також є суттєвим фактором ризику у 20% випадків. У хворих на ЦД вірогідність виникнення РПЗ підвищується удвічі. Вважається, що ХП за прогресування системного хронічного запалення низьких градацій та спадковістю спричиняє формування активації зірчастих клітин ПЗ, що врешті призводить до пухлинних процесів у залозі [18]. Вести таких пацієнтів із ХП потрібно надзвичайно уважно, тим більше що у разі загострення (гострої атаки на тлі хронічного перебігу) часто виникають тромботичні та тромбоемболічні ускладнення.
Тромбози у хворих є багатофакторним процесом і можуть бути пов’язані з наявністю самої пухлини (хворі не отримують лікування і водночас виключені інші причини та фактори ризику тромбозів); лікуванням (хірургічне втручання, хімієтерапія тощо), особливостями пацієнта (вік, коморбідність захворювань, лікування тощо) [20]. Найбільший інтерес викликають механізми безпосереднього впливу злоякісної пухлини на розвиток тромбозів у цієї категорії пацієнтів. Особливо це стосується випадків, коли пухлина не має клінічних проявів. Значення у такому процесі надається нейтрофілам, лімфоцитам і тромбоцитам. Інтерес викликає факт, який засвідчує, що вижити пухлинному осередку в кровообігу допомагають насамперед тромбоцити, які наче плащем накривають скупчення пухлинних клітин чи поодинокі клітини [26]. Так зменшується вплив турбулентних течій в крові, і клітини пухлин уникають тісного контакту з імунокомпетентними клітинами, які можуть їх знищити [25]. Тромбоцити не мають ядра, але зберігають матричну РНК, яку успадкували від мегакаріоцитів (зокрема і пухлинної природи). Ідентифіковано до 6000 матричних РНК у цих без’ядерних клітинах. Крім РНК, успадкованих від мегакаріоцитів, тромбоцити можуть поглинати РНК з інших клітин шляхом екзосомальної передачі [24]. Активовані тромбоцити здатні здійснювати транскрипцію та секретувати вироблені протеїни в навколишнє середовище [10]. РНК, надбані клітиною пухлини, можуть надавати більший ступінь злоякісності майбутнім метастатичним осередкам. Отже, можна припустити, що цей механізм може впливати і на систему гемокоагуляції, викликаючи транзиторний характер ДВЗ-синдрому, тромбоцитоз, а завдяки появі відповідних умов – призвести і до інших тромботичних ускладнень. Тромбоцитоз вважають основним у тромботичних процесах, які відбуваються при РПЗ [23]. Крім того, його вважають найтиповішим гематологічним паранеопластичним синдромом (ПНС) при РПЗ (а також шлунка, кишечника). Він є фактором ризику розвитку тромботичних ускладнень у пацієнтів через порушення гемостазу зі схильністю до гіперкоагуляції та розвитку тромботичних ускладнень [8].
Певна роль у патогенезі належить також продукції фібринопептиду А (маркер пухлини), кількість якого може бути пропорційна розміру пухлини. Активація системи гемостазу реалізується за зовнішнім механізмом згортання, тобто через вплив тканинного тромбопластину на фактори VII і X. Багато пухлинних клітин продукують велику кількість тромбопластину, а також особливого «ракового прокоагулянту», які здатні активувати фактори VII і Х. У багатьох онкологічних хворих фіксують значне підвищення вмісту в плазмі крові тканинного тромбопластину та активованого фактора VII [6]. У разі своєчасного радикального видалення пухлини можливе стійке виліковування від рецидивних тромбозів [22]. Необхідне ретельне дослідження при появі чи почастішанні тромбозів, особливо за наявності інших проявів, які можуть мати паранеопластичний характер (лихоманка, артралгії, екзематозні симптоми). Часто в клінічній практиці вони передують пухлинам ПЗ.
Паранеопластичні синдроми (ПНС) – це порушення, спричинені пухлинним процесом, що з’явилися на відстані від пухлини та її метастазів [8]. Цим терміном заведено позначати клініко-лабораторні прояви, зумовлені не локальним зростанням первинної або метастатичної пухлини, а неспецифічними реакціями з боку різних органів та систем або ектопічною продукцією біологічно активних речовин саме пухлиною. Частота виникнення ПНС при різних локалізаціях пухлин значно варіює, що дає змогу говорити про нозологічну специфічність ПНС [7].
У патогенезі ПНС мають значення реакції імунної системи у відповідь на наявність пухлинного імунологічно чужорідного антигена. Іншим механізмом ПНС є ектопічна продукція клітинами пухлин біологічно активних речовин (наприклад, гормони, інтерлейкіни), які формують ті чи інші прояви (синдром Кушинга, лихоманку, еритроцитоз, у певних випадках – кахексію, де мають значення інтерлейкіни). Прояви з боку шкіри, суглобів часто трактують як самостійні захворювання шкіри, суглобів, нирок тощо. Це, з одного боку, може призводити до невиправданої терапії, а з іншого – до затримки онкологічного пошуку та запізнілого розпізнавання пухлини [5] і негативного прогнозу щодо життя. Серед багатьох проявів ПНС слід акцентувати увагу на тих, які впливають на формування тромботичних і тромбоемболічних процесів. Сюди можна зарахувати ДВЗ-синдром, тромбоцитоз, біль у кістках, поліартралгію з еозинофілією, значне підвищення показників ліпази (залозистий РПЗ), поліміозит (він свідчить про рак не тільки ПЗ, але й жовчного міхура, прямої кишки). Ектопічна продукція гормонів, наприклад, адренокортикотропного гормону, асоціюється з РПЗ.
Для ПНС при РПЗ часто характерний такий симптом, як мігруючий тромбофлебіт, що виникає одним з найперших і затримує діагностику раку [17]. Приблизно у третини хворих на рак тіла та хвоста ПЗ при автопсії виявляють флеботромбози. Для паранеопластичних флеботромбозів властивий мігруючий характер, рецидивний перебіг, стійкість до антикоагулянтної терапії, нерідко вони супроводжуються розвитком легеневих емболій [15]. Подібна клінічна ситуація потребує проведення заходів, які б сприяли пошуку РПЗ. В основі паранеопластичної тромбофілії лежить активація коагуляційної та судинно-тромбоцитарної ланок згортання крові, порушення структурної цілісності та функціональної стабільності судинного ендотелію (завдяки підвищенню адгезії та агрегації клитин крові і пухлини). Поряд із цими клітинами цитокіни (зокрема значення надається факторові некрозу пухлин) активують тромбоцитоз. До механізмів його виникнення зараховуть прокоагулянтну активність пухлиноасоційованих макрофагів та моноцитів периферичної крові, синтез прокоагулянтів та інгібіторів фібринолізу такими клітинами [10,19].
Відтак паранеопластичні ознаки, що є неспецифічними маркерами пухлин, необхідно брати до уваги та використовувати у діагностиці злоякісних утворень. Якщо паранеоплазії розвиваються одночасно з пухлинним процесом, вони нерідко перешкоджають розпізнаванню пухлини, маскуючи її прояви. Найчастіше паранеопластична симптоматика маніфестує раніше за основне захворювання. Знання цих проявів може сприяти ранньому виявленню та своєчасному лікуванню пухлини.
Як класичний клінічний випадок паранеопластичного синдрому можна навести приклад із практики, описаний В.В. Балуцьким із співавт. (2021), який ми запозичили із статті Н.Б. Губергріц із співавт. «Синдром Труссо – зловісна «маска» раку підшлункової залози» [6]. Автори описали типовий клінічний випадок синдрому Труссо у пацієнта, у якого під час обстеження був виявлений РПЗ. Хворого спочатку госпіталізували до кардіологічного відділення з попереднім діагнозом «гострий коронарний синдром». Під час обстеження було виявлено тромботичні прояви (ТЕЛА, тромбофлебіт глибоких вен обох нижніх кінцівок), а також зміни у печінці, які характеризувалися підвищенням рівня печінкових ферментів. Було призначено додаткові методи дослідження, спрямовані на пошук і діагностику синдрому Труссо. За даними УЗД та КТ органів черевної порожнини було встановлено морфологічні зміни ПЗ, характерні для РПЗ. Виявлено метастази в печінку і надвисокий рівень онкомаркера СА 19-9. Гістологічне підтвердження не було проведене через небезпеку кровотечі на тлі призначеної терапії антикоагулянтами. На жаль, пацієнт помер від повторної масивної ТЕЛА. При цьому виявлено ознаки ТЕЛА та ТГВ нижніх кінцівок (саме вони є причиною ТЕЛА). Розтин підтвердив діагноз РПЗ із множинними метастазами в печінку.
Щоб запідозрити РПЗ, необхідно обов’язково з’ясувати фактори ризику, прискіпливо поставитися до таких симптомів, як біль (з ірадіацією у спину, хребет або верхню частину лівого квадранта живота). Локалізація болю залежить від місця розвитку пухлини. Так, при раку головки ПЗ біль локалізується у правому підребер’ї або надчеревній ділянці. Рак тіла і хвоста ПЗ характеризується болем у лівому підребер’ї і надчеревній ділянці. При пухлинах, які обтурують головну протоку і супроводжуються панкреатитом, виникає нападоподібний оперізувальний біль. Дифузне ураження характеризується розлитим болем. Інтенсивність абдомінального болю також різна. Вона може мати постійний здавлювальний, тупий характер із розпиранням, із можливим виникненням нападу гострого болю, який триває декілька годин. Біль може посилюватися вночі, при положенні на спині. Він сильніший при раку тіла залози, особливо при проростанні пухлини у сонячне сплетіння. Біль стає нестерпним, пацієнти знаходять відповідне положення з нахилом вперед, спираючись на притиснену до живота подушку. На такі скарги при ХП необхідно реагувати, щоб вчасно направити хворого на відповідне обстеження (для діагностики РПЗ). Деякі пацієнти фіксують появу болю за декілька тижнів до жовтяниці. Симптом жовтяниці переважно вказує на локалізацію процесу у ділянках головки ПЗ. У половині випадків РПЗ нудота, блювання та відсутність апетиту часто зумовлені стисканням шлунка і дванадцятипалої кишки. Втрата маси тіла може бути не тільки при РПЗ, а й при зовнішньосекреторній недостатності ПЗ, мальдигестії зі стеатореєю (при тяжкому перебігу ХП). Тому у таких випадках діагностика РПЗ також ускладнена (що погіршує прогноз щодо життя). Отже, особливість розвитку раку при ХП полягає в тому, що клінічна картина на початку формування пухлинного процесу не має чітких проявів [12, 13]. Чіткість симптоматики проявляється на пізніх стадіях, коли з’являється абдомінальний біль (інтенсивність якого наростає), жовтяниця, значне зменшення маси тіла (що прогресує), лихоманка, зниження або відсутність апетиту.
Для точної верифікації РПЗ необхідно визначати такий онкомаркер, як СА‑19-9. Нині використовують нові перспективні маркери неінвазивної діагностики прогресування пухлини (пропонується спосіб, що має назву «рідинна біопсія»). Мультипараметричну «рідинну біопсію» використовують для визначення прогностичної стратифікації пацієнтів із метастатичною пухлиною проток ПЗ (ПКПЗ), що стає відповідним інструментом ухвалення рішень у реалізації персоніфікованого лікування хворих на РПЗ [10]. Для виявлення протокової карциноми підшлункової залози (ПКПЗ) використовують циркулюючі пухлинні ДНК (цпДНК), екстрацелюлярні везикули, мікроРНК, циркулюючі пухлинні клітини. У клінічних дослідженнях визначено, що найбільш популярним маркером є цпДНК (циркулююча ДНК) із частотою виявлення раку у 50%. У цпДНК визначають мутації (KRAS та ін.), аберантне метилювання, втрату гетерозиготності, мікросателітну нестабільність. Висока концентрація цпДНК та наявність KRAS-мутації асоційовані з негативним прогнозом. Ці дані можуть бути використані і для моніторингу прогресування захворювання, і для визначення характеру відповіді на поліхімієтерапію. Нейтрофільно-лімфоцитарний та тромбоцито-лімфоцитарний індекси показують рівень системного запалення, яке відіграє певну роль в антипухлинній відповіді. Разом ці маркери покращують стратифікацію пацієнтів у групах високого і низького рівнів прогресування. Епігенетичні патерни маркерів у вигляді гіперметилювання окремих алелей допомагають у цій стратифікації.
З інструментальних методів рекомендована спіральна КТ із подвійним контрастуванням, пункційна біопсія під контролем КТ або УЗД. Використовують трансабдомінальну ультрасонографію, ендоскопічну ретроградну панкреатохолангіографію, ендоскопічне УЗД з аспіраційною біопсією і позитронно емісійну томографію (для виключення можливого рецидиву хвороби).
Що стосується тактики та стратегії лікування, хірургічне втручання є основним методом терапії у разі раку ПЗ, тому що цей метод достовірно підвищує виживаність. Проводять панкреатодуоденальну резекцію, тотальну панкреатектомію з автотрансплантацією острівців ПЗ (показанням є інтенсивність больового синдрому, зниження ризику розвитку аденокарциноми ПЗ). При обструкції дванадцятипалої кишки рекомендоване ендоскопічне стентування.
За необхідності (наприклад, після панкреатодуоденальної резекції ПЗ) призначають хімієтерапію. Хімієтерапія та таргетна терапія є достатньо розповсюдженими методами лікування в сучасній онкологічній практиці [21]. Вважається, що вони сприяють істотному зменшенню больових відчуттів, але їх часто ускладнюють тромботичні та тромбоемболічні процеси. Застосування ендолімфатичної, внутрішньоартеріальної хімієтерапії дає змогу отримати позитивні результати щодо зменшення кількості ускладнень (зокрема тромботичних і тромбоемболічних – частіше це ТЕЛА) [7, 8]. За наявності серозитів ефективним методом лікування є внутрішньоплевральна, внутрішньочеревна хімієтерапія разом з ендолімфатичним способом [11]. Важливим фактором, який забезпечує зниження токсичності променевої та хімієтерапії, є ентеросорбція. Інші лікувальні підходи полягають у зменшенні вираженості окремих симптомів, тобто терапія є симптоматичною.
Список літератури – у редакції.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (76) 2025 р.
