22 листопада, 2024
Нові горизонти в лікуванні діабетичної нейропатії
Цукровий діабет (ЦД) – одна із проблем сучасного людства. Частота захворювання зростає щороку, крім того, перевищує допустимі норми серед населення планети. За оцінками Міжнародної діабетичної федерації, 425 млн людей у всьому світі хворіють на діабет, що робить його найбільшою глобальною епідемією ХХІ ст. Близько 12% світових витрат на охорону здоров’я (або 727 млрд дол. США) спрямовується на діабет і його ускладнення; кількість хворих на діабет стрімко зростає [1]. Очікується, що поширеність ЦД збільшиться до 783 млн до 2045 року [2].
Поширеним ускладненням ЦД є діабетична полінейропатія (ДПН) – втрата сенсорної функції, що розпочинається в дистальних відділах нижніх кінцівок і характеризується вираженим болем; уражає до 50% пацієнтів. ДПН належить до гетерогенної групи розладів, що впливають на нервову систему.
Виокремлюють такі форми нервового ураження: дистальну симетричну полінейропатію, нейропатію з переважанням дрібних волокон; нейропатію, спричинену лікуванням; радикулоплексопатію; мононейропатію; вегетативні нейропатії.
Діабетична периферична нейропатія проявляється у вигляді ушкодження, яке нагадує «панчохи-рукавички»; розпочинається в стопах і прогресує проксимально до литок (довгі аксони нижніх кінцівок є найуразливішими до ушкодження). На цьому етапі ДПН може також проявитися в руках. Симптоми ДПН віддзеркалюють патерн больової симптоматики пацієнта, включаючи відчуття поколювання, печіння та відчуття, схожі на електричний удар (рис., а).
Периферичний нерв складається з пучків аферентних сенсорних нейронів, клітинні тіла яких розташовані в дорзальних корінцевих гангліях, а також пучків еферентних рухових нейронів із клітинними тілами у вентральних рогах спинного мозку. Мієлінізовані клітини Шванна обертаються навколо одного мієлінізованого сенсорного аксона, а ділянки між клітинами Шванна називаються вузлами Ранв’є (рис., б) [2].
Рис. Діабетична периферична нейропатія та схема периферичної нервової системи
Патогенез діабетичної периферичної нейропатії є складним, він відображає порушення метаболізму та біоенергетичний збій у периферичних нервах. Окислювальний стрес, метаболічні порушення, мікроангіопатія та інші фактори, спричинені діабетом, руйнують нормальну структуру і функцію нервових клітин, сприяючи демієлінізації, а також ушкодженню нейронів, що є основними причинами периферичної нейропатії. Клінічні прояви ДПН залежать від довжини ушкодження периферичних нервів і найчастіше проявляються порушенням чутливості, болем, судомами та онімінням. Біохімічні та нейрофізіологічні процеси, пов’язані з метаболічними аномаліями, зумовлюють ушкодження клітин Шванна, які є важливими для структурної, а також функціональної цілісності периферичної нервової системи [2, 3].
Гіперглікемія, глікування білків, отже, й ферментативні дисфункції мітохондрій, інсулінорезистентність та мікросудинні розлади – це основні фактори, що спричиняють ДПН. Гіперглікемія та дисліпідемія є найпоширенішими факторами, що можуть запускати протеїнкіназний, поліоловий, гексозаміновий, поліАДФ‑рибозний механізми та зумовлювати накопичення кінцевих продуктів глікації.
Ураження нервової системи при ЦД погіршує якість життя пацієнтів за рахунок прогресувального болю, обмеження рухливості, зниження працездатності, крім того, потребує комплексного терапевтичного підходу до лікування діабетичної нейропатії [1, 4].
Роль нуклеотидів у функціонуванні нервової системи
Декілька типів нуклеотидів (АТФ, УТФ, аденозин) діють у нервовій системі як сигнальні молекули в процесах нейрогенезу, міграції, диференціації нейронів, апоптозу та проліферації гліальних клітин. Вони можуть відігравати специфічну роль, сприяючи розвитку нервової системи та її регенерації, а також брати участь у синаптичній передачі й нейромодуляції [5].
Піримідинові нуклеотиди, як-от цитидин‑5’-монофосфат (ЦМФ) і уридин‑5’-трифосфат (УТФ), є важливими для функціонування нервової системи. Фосфатні групи необхідні для реакції моносахаридів із церамідами, що зумовлює утворення цереброзидів і фосфоліпідів, із яких складається сфінгомієлін – основна складова мієлінової оболонки нервових клітин. Сфінголіпіди й гліцерофосфоліпіди забезпечують мієлінізацію нервових волокон і регенерацію аксонів, відновлюючи проведення нервового імпульсу та трофіку м’язової тканини [2].
Уридин (як піримідинова основа та попередник РНК) відіграє роль у багатьох метаболічних процесах. При екзогенному введенні він підвищує рівень цитидин‑5’-дифосфохоліну (CDP‑холіну) в нейронах, що може стимулювати проростання аксонів. Нейропротекторні ефекти уридину досліджували на експерементальній моделі in vivo. Отримані дані свідчать про те, що системне введення уридину вродовж 7 днів забезпечує регенерацію нерва та функціональне відновлення ушкодженого нерва із плином часу. Ефектами уридину є збільшення кількості аксонів, зменшення адгезії, антиапоптична й антиоксидантна дія в цій моделі, які свідчать про те, що уридин – ефективний засіб для лікування ушкоджень периферичних нервів [6].
Для регенерації нервового волокна при ДПН потрібен цитозинтрифосфат, що утворюється в результаті реакції фосфорилювання уридинмонофосфату (УМФ) під дією уридинкінази. Дослідження на моделях нейропатичного болю встановили, що введення УТФ і УДФ активують P₂Y₂- й P₂Y₄-рецептори, а також сприяють знеболенню, а також що винятково УТФ взаємодіє з рецепторами P₂Y клітин Шванна, активує зміни в цитоскелеті гліальних клітин, запускаючи їхню регенерацію [7].
Піримідинові нуклеотиди сприяють регенерації нервових клітин, чинять знеболювальний ефект. Це є важливою особливістю лікування невропатичного болю за різних видів нейропатій, що супроводжуються руйнуванням мієлінових оболонок нервових закінчень. Вищезазначені властивості нуклеотидів відкривають шлях до їхнього використання в терапії діабетичної невропатії.
Механізм дії Нуклео Ц. М.Ф. Форте
Одним із представлених в Україні комплексних нуклеозидних препаратів є Нуклео Ц. М. Ф. Форте (компанія-виробник – «Феррер Інтернаcіональ С. А.», Іспанія). Кожна капсула містить солі уридину (моно-, ди- та трифосфат) і цитидину із загальним умістом чистого уридину 1330 мг. Відносна висока загальна доза чистого уридину та значний уміст біодоступного УТФ є відмінними рисами Нуклео Ц. М. Ф. Форте й перевагою цього препарату порівняно з іншими, що впливають на метаболізм нервової тканини.
Нуклео ЦМФ, на відміну від вітамінів групи В та інших метаболічних препаратів, має 3 етапи впливу на прискорення відновлення ушкодженого нервового волокна.
ЦМФ, УМФ, УДФ підвищують синтез нейрональних структурних компонентів (фосфоліпідів, цереброзидів, гліколіпідів, глікопротеїнів), стимулюють швидке утворення мієліну, а також сприяють залученню макрофагів до ушкодженого місця, виробленню інтерлейкінів (важливих медіаторів регенерації), модуляції чинників росту нерва та регенерації тканин [2].
Доведено, що саме УТФ активує поділ клітин Шванна, основи мієлінової оболонки (від яких залежить не лише швидкість проведення імпульсу аксоном, а і його трофіка), безпосередньо впливаючи на проліферацію й адгезію клітин Шванна, крім того, індукує їхню диференціацію та адгезію до аксона [2].
Аналгетичні властивості препарату завдяки наявності УДФ і УТФ можна пояснити складною фармакодинамікою, що включає такі механізми [7]:
- непрямий – відновлення фізіологічної структури нервових волокон, синтез мієлінової оболонки;
- прямий – стимуляція P₂Y₂- й P₂Y₄-рецепторів, що чинить інгібувальний вплив на передачу спинномозкового болю.
Порівняно з метаболічними препаратами, як-от α-ліпоєва кислота, убіхінон, ацетил-L‑карнітин, котрі призначають для лікування ДПН, Нуклео ЦМФ має переваги завдяки впливу на регенеративні, енергетичні, протизапальні процеси в нервовій тканині [7, 8], тоді як α-ліпоєва кислота знижує інтенсивність болю при ДПН шляхом зменшення окислювального стресу в організмі. Убіхінон (коензим Q10) є важливим для функціонування клітин, захищаючи їх від окислення. Ацетил-L‑карнітин бере участь у різних клітинних процесах, які можуть зумовлювати нейропротекторні та нейротрофічні ефекти в периферичній нервовій системі. Однак згідно з Кокранівським оглядом (2019) існує велика невизначеність щодо того, чи спричиняє ацетил-L‑карнітин зменшення болю та чи є він безпечним у застосуванні [8].
Нуклео Ц. М.Ф. Форте: наукові докази та клінічна практика
Дослідження клінічної ефективності препарату проведені вітчизняними науковцями та закордонними колегами. Отримані результати демонструють, що Нуклео Ц. М.Ф. Форте (як окремо, так і в складі комплексного лікування) може сприяти регенерації периферичних нервів, поліпшенню моторних функцій і чутливості, що, своєю чергою, спричиняє покращення клінічних симптомів у пацієнтів із ДПН [9-12].
Ефективність Нуклео Ц. М.Ф. Форте стосовно сенсорних розладів, а також щодо інтенсивності болю при діабетичній нейропатії доведена дослідженнями L. B. Seck і співавт. (2015). Препарат збільшував швидкість сенсорної провідності в хворих із ДПН, добре переносився клінічно та біологічно [9].
L. Martynyuk і співавт. довели значущий позитивний вплив Нуклео Ц. М.Ф. Форте на проблеми з ходьбою в комбінованому лікуванні пацієнтів із ДПН [10].
Варто зазначити, що дослідники спостерігають хорошу переносимість препарату поряд із довготривалим, статистично значимим, позитивним впливом Нуклео Ц. М.Ф. Форте на симптоматику нейропатії [11]. Нуклео Ц. М.Ф. Форте має широкий спектр дії, його призначення зумовило виражений знеболювальний ефект у пацієнтів із карпальним тунельним синдромом [12].
Інноваційний підхід у лікуванні нейропатій: висновки та перспективи
Нуклео Ц. М.Ф. Форте – лікарський препарат, який має чіткі морфологічно підтверджені механізми цілеспрямованої регенерації нервового волокна та доведену рандомізованими дослідженнями клінічну ефективність. Науково продемонстровано також роль УДФ і УТФ стосовно полегшення нейропатичного болю.
Нуклео Ц. М.Ф. Форте в перспективі є невід’ємною складовою лікування ДПН завдяки патогенетичній дії на нервову тканину, що спричиняє стійку аналгезію та може сприяти зниженню дози знеболювальних препаратів, рекомендованих протоколом для лікування ДПН.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Тетяна Нестерова
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (580), 2024 р
