18 листопада, 2025

Використання агоністів рецепторів GLP‑1 у жінок репродуктивного віку: клінічні виклики та рекомендації для акушерів-гінекологів

Використання агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP‑1) у жінок репродуктивного віку представляє критично важливу проблему сучасної акушерсько-гінекологічної практики. За останні роки спостерігається експоненціальне зростання призначень цих препаратів, причому в 90,5% випадків у 2022 році вони припадали на жінок без цукрового діабету (ЦД), що свідчить про масштабне off-label використання для зниження ваги.

Особливе занепокоєння викликає той факт, що лише 21,2% жінок застосовують ефективну контрацепцію на момент початку терапії, при цьому у 2,2% осіб вагітність настає протягом перших 6 міс лікування. Це створює значні ризики, враховуючи обмежені дані досліджень про безпеку препаратів під час вагітності та на тваринних моделях, які демонструють потенційні тератогенні ефекти. Проблема набуває ще більшої актуальності через дефіцит постачання препаратів, спричинений зростаючим попитом, і відсутність чітких клінічних рекомендацій щодо їх безпечного використання у жінок репродуктивного віку. Враховуючи, що досить високий відсоток вагітностей є незапланованими, необхідність розробки комплексних протоколів преконцепційного консультування та контрацептивного покриття для цієї групи пацієнток стає невідкладною медичною й соціальною потребою.

Ключові слова: глюкагоноподібний пептид 1, агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1, жінки репродуктивного віку, цукровий діабет, ожиріння, вагітність, преконцепційна допомога, перекриття контрацепції.

Агоністи рецепторів GLP‑1 імітують ефекти природного гормону GLP‑1, який виробляється в організмі під час прийому їжі та стимулює секрецію інсуліну з підшлункової залози для зниження рівня глюкози в крові [1]. Спочатку ці препарати були розроблені для лікування ЦД 2 типу (ЦД-2) [2], але їх ефективність у пригніченні апетиту та сприянні зниженню ваги призвела до широкого застосування поза зареєстрованими показаннями для лікування ожиріння [1, 3]. Зростаюче призначення цих препаратів спричинило дефіцит їх постачання в Австралії [4].

Близько 1% австралійських жінок репродуктивного віку страждають на ЦД‑2 [5, 6], і понад 40% із них також мають надлишкову вагу або ожиріння [7]. Крім того, 1% вагітностей ускладнюються такими факторами, як наявність ЦД‑2 і понад 50% – надлишковою вагою або ожирінням [8], кожен з яких асоціюється з підвищеним ризиком несприятливих наслідків вагітності. Забезпечення адекватного використання контрацепції та ефективної преконцепційної допомоги є важливим завданням у жінок із ЦД або надлишковою вагою, особливо з огляду на те, що близько 40% вагітностей в Австралії є незапланованими [9, 10].

Агоністи рецепторів GLP‑1 можуть бути високоефективним методом лікування ЦД та ожиріння у жінок репродуктивного віку, але висловлюється занепокоєння щодо їх безпеки під час вагітності. Дослідження на тваринах вказують, що вплив агоністів рецепторів GLP‑1 під час вагітності призводить до зниження ваги плода або затримки росту, відстроченої осифікації та подальших порушень формування скелета, а також зменшення материнського приросту ваги [11]. Єдине дослідження на людях не виявило зв’язку між впливом агоністів рецепторів GLP‑1 та вродженими вадами, але інші потенційні несприятливі наслідки вагітності не вивчалися [12].

Агентство з регулювання обігу лікарських засобів та виробів медичного призначення Великобританії (MHRA) рекомендує не використовувати агоністи рецепторів GLP‑1 під час вагітності, а жінкам репродуктивного віку, яким призначені ці препарати, – використовувати ефективну контрацепцію [13].

Матеріали та методи

У ретроспективному відкритому когортному дослідженні аналізувалися дані жінок віком 18-49 років, які вважалися активними пацієнтками загальних практик (три або більше відвідувань однієї практики протягом періоду дослідження) із 1 січня 2011 року по 31 липня 2022 року.

Джерело даних

Аналізувалися дані з бази MedicineInsight – великого національного набору даних загальних практик, створеного NPS MedicineWise [15]. MedicineInsight містить дані електронних медичних карт від 662 загальних практик (8,2% австралійських практик) і понад 2,7 тис. лікарів загальної практики по всій Австралії.

Показники результатів

Використання агоністів рецепторів GLP‑1

Ідентифікувалася перша задокументована дата призначення агоністів рецепторів GLP‑1 за допомогою кодів ВООЗ для ексенатиду, ліраглутиду, дулаглутиду та семаглутиду [17].

Одночасне використання агоністів рецепторів GLP‑1 та контрацептивів

Визначалося одночасне використання агоністів рецепторів GLP‑1 та високоефективних методів контрацепції (перекриття): довгодіючих зворотних контрацептивів (LARC) або інших методів. Покриття контрацепцією визначалося як призначення контрацептивного методу до прийому агоністів рецепторів GLP‑1 із перекриттям ефективності.

Вагітність

Вагітності протягом 6 міс після призначення агоністів рецепторів GLP‑1 ідентифікувалися шляхом пошуку в подальших клінічних візитах та задокументованих діагностичних полях, пов’язаних із вагітністю.

Статистичний аналіз

Річна частота призначення агоністів рецепторів GLP‑1 протягом 2011-2022 років розраховувалася окремо в жінок із діагнозом ЦД‑2 та без такого. Показники частоти були безпосередньо стандартизовані за віком відповідно до австралійського стандартного населення 2001 року [22]. Асоціації результатів з коваріатами дослідження оцінювалися за допомогою узагальнених лінійних моделей із надійними оцінками дисперсії.

Результати

З 1 635 684 жінок віком 18-49 років, включених до аналізу, 18 010 (1,1%) уперше отримали призначення агоністів рецепторів GLP‑1 протягом 1 січня 2011 – 31 липня 2022 року; діагноз ЦД‑2 було зареєстровано у 3739 (20,8%) із цих жінок.

Вік-стандартизована частота призначення агоністів рецепторів GLP‑1 у жінок із ЦД‑2 зросла з 13,0 на 1000 жінок у 2011 році до 88,5 на 1000 жінок у 2022 році; у жінок без ЦД‑2 вона зросла з 0 до 14,9 на 1000 жінок (рис. 1). Із 6954 жінок, яким уперше призначили агоністи рецепторів GLP‑1 протягом 2022 року, 6293 (90,5%) не мали діагнозу ЦД‑2.

Рис. 1. Частота першого призначення агоністів рецепторів GLP‑1 жінкам віком 18-49 років за статусом ЦД‑2 (2011-2022 рр.)

Характеристики жінок

Медіанний вік (43 роки; міжквартильний діапазон [IQR] 37-47 років проти 38 років; IQR 31-44 роки) та індекс маси тіла (38,8 кг/м²; IQR 33,8-45,1 кг/м² проти 35,2 кг/м²; IQR 31,4-40,2 кг/м²) на момент першого призначення агоністів рецепторів GLP‑1 були вищими у жінок із діагнозом ЦД‑2 порівняно із жінками без цього діагнозу.

Порівняно із жінками без діагнозу ЦД‑2 більша частка пацієнток із ЦД‑2 мали пільгові картки на медичне обслуговування (45,1% проти 24,4%; скоригований відносний ризик [сВР] 1,36; 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,27-1,45), були представницями корінного населення (11,1% проти 5,2%; сВР 1,27; 95% ДI 1,15-1,39) та мали синдром полікістозних яєчників (13,0% проти 11,8%; сВР 1,24; 95% ДI 1,13-1,36).

Одночасне застосування агоністів рецепторів GLP‑1 та контрацепції

Перекриття контрацепції з першим призначенням агоністів рецепторів GLP‑1 було визначено у 3825 із 18 010 жінок (21,2%). Частка жінок з одночасним застосуванням контрацепції була відносно стабільною між 2011 та 2022 роками (рис. 2). Частка була меншою серед жінок із ЦД‑2 порівняно із жінками без ЦД‑2 (16,6% проти 22,5%; сВР 0,88; 95% ДI 0,80-0,97).

Перекриття контрацепції забезпечувалося не-LARC-методами у 1760 із 3204 жінок без ЦД‑2 (55%; 1511 використовували комбіновані оральні контрацептиви) та у 275 із 621 жінки з ЦД‑2 (44%; 237 використовували комбіновані оральні контрацептиви).

Рис. 2. Перекриття контрацепції серед жінок віком 18-49 років на момент першого призначення агоністів рецепторів GLP‑1 за статусом ЦД‑2 (2011-2022 рр.)

Вагітність протягом шести місяців

Дані впродовж принаймні 6 міс спостереження були доступні для 10781 жінки; вагітності протягом 6 міс після першого призначення агоністів рецепторів GLP‑1 були задокументовані у 232 (2,2%) жінок. У групі жінок із ЦД‑2 найвища частота вагітності була серед осіб віком 18-29 років (9 із 225 жінок; 4,0%); у групі жінок без ЦД‑2 – серед осіб віком 30-34 роки (76 із 1297 жінок; 5,9%).

Перекриття контрацепції на момент призначення агоністів рецепторів GLP‑1 асоціювалося зі зниженим ризиком задокументованої вагітності (1,7% проти 2,3%; сВР 0,62; 95% ДI 0,41-0,94).

Обговорення

У великому когортному дослідженні виявлено, що призначення агоністів рецепторів GLP‑1 жінкам репродуктивного віку, які відвідують австралійські загальні практики, зросло протягом 2015-2022 років, особливо швидко – протягом 2020-2022 років. Рівень покриття контрацепцією на момент початку лікування був низьким (<25%).

Початкове призначення агоністів рецепторів GLP‑1 зросло серед жінок як із ЦД‑2, так і без нього, що свідчить про зростаюче використання зазначених препаратів поза зареєстрованими показаннями для таких цілей, як зниження ваги. Крім того, вагітності протягом 6 міс після початкового призначення агоністів рецепторів GLP‑1 не є рідкісними (2,2% жінок).

Зростання призначення агоністів рецепторів GLP‑1 відображає загальне збільшення їх використання в Австралії [23]; така тенденція з 2020 року відповідає регулятивному схваленню семаглутиду та його включенню до Схеми фармацевтичних пільг у липні 2020 року [24]. Незважаючи на ліцензування та субсидування лише для лікування ЦД‑2 [24], аналіз виявив, що абсолютне зростання призначення агоністів рецепторів GLP‑1 було більшим серед жінок без цього діагнозу.

Проблеми з контрацепцією

Низькі рівні високоефективного контрацептивного покриття серед жінок, які починають лікування агоністами рецепторів GLP‑1, викликають занепокоєння. Загальні показники використання LARC на початку лікування агоністами рецепторів GLP‑1 становили 6,3% у досліджуваних жінок із ЦД‑2 та 8,7% – у жінок без ЦД‑2, що нижче від показника для всіх австралійських жінок у 2018 році (10,8%) [27].

Нижче покриття контрацепцією серед жінок із ЦД‑2 особливо занепокоює через їхню більшу потребу в преконцепційній допомозі та підвищений ризик несприятливих наслідків вагітності [28]. Причини низького рівня контрацепційного покриття можуть бути пов’язані з обмеженою обізнаністю про ризики, пов’язані з використанням агоністів рецепторів GLP‑1 під час вагітності, або сприйняттям зниженої фертильності у жінок із ЦД‑2, синдромом полікістозних яєчників чи ожирінням [29].

Однак, оскільки помірне зниження ваги може покращувати фертильність [30], ризик незапланованої вагітності є значним, якщо не використовується ефективна контрацепція. З іншого боку, використання агоністів рецепторів GLP‑1 для покращення фертильності привертає увагу, але навіть під час планованих вагітностей їх використання несе ризики [31]. Крім того, агоністи рецепторів GLP‑1 можуть знижувати ефективність оральної контрацепції шляхом зміни абсорбції препаратів [32], але клінічна значимість цієї взаємодії була поставлена під сумнів у нещодавньому систематичному огляді [33].

Безпека під час вагітності

Інформація про безпеку агоністів рецепторів GLP‑1 під час вагітності обмежена. У дослідженнях на тваринах вплив цих препаратів призводив до зниження ваги плода та затримки росту, зміненої осифікації та вроджених вісцеральних і скелетних вад [11]. Оскільки ці ефекти поєднувалися зі значною втратою материнської ваги, виникають питання, чи зміни були безпосередньо пов’язані з прийомом агоністів рецепторів GLP‑1, чи були непрямими наслідками материнської втрати ваги.

Нечисленні дослідження на людях дають деяку впевненість щодо їх безпеки під час вагітності [34, 35]. Нещодавнє когортне дослідження (938 вагітностей у жінок, які використовували агоністи рецепторів GLP‑1) не виявило значущої різниці в скоригованому ризику великих вроджених вад порівняно із жінками, які отримували інсулін (сВР 0,95; 95% ДI 0,72-1,26), але через різницю в контролі глюкози могли виникати труднощі [12].

На підтвердження цих обнадійливих результатів є докази того, що плацентарне перенесення агоністів GLP-рецепторів обмежене [36, 37]. Однак, враховуючи метаболічні програмувальні ефекти агоністів рецепторів GLP‑1 [38], проблеми безпеки не обмежуються ризиком великих вроджених вад. Занепокоєння щодо коротко- і довгострокових впливів на ріст плода та метаболічне здоров’я пов’язане з повідомленнями про підвищений ризик малої для гестаційного віку маси дитини серед жінок, які втрачають вагу під час вагітності [39]. Це вказує на те, що швидка втрата ваги сама по собі, безпосередньо перед зачаттям або в ранньому гестаційному періоді, може підвищувати ризик несприятливих наслідків вагітності.

Висновки

Призначення агоністів рецепторів GLP‑1 швидко зростає серед жінок репродуктивного віку, і вони найчастіше призначаються за показаннями, відмінними від контролю рівня глюкози в осіб із ЦД‑2. Одночасне використання високоефективної контрацепції на момент початку лікування є низьким, і значна частка жінок вагітніють протягом 6 міс після початку прийому агоністів рецепторів GLP‑1.

Це викликає занепокоєння щодо потенційної шкоди від незапланованих вагітностей серед жінок, які використовують агоністи рецепторів GLP‑1. Результати вказують на те, що необхідні подальші дослідження та керівні принципи для підтримки безпечного й ефективного використання агоністів рецепторів GLP‑1 жінками репродуктивного віку. Чіткіші практичні рекомендації потрібні не лише щодо жінок із ЦД‑2, а й пацієнток із синдромом полікістозних яєчників або ожирінням, із відповідним акцентом на забезпеченні супутньої контрацепції.

Реферативний огляд підготувала Олена Речмедіна

За матеріалами: Thapaliya K., Sweeting A., Kirsten B.I., Poprzeczny A., Mazza D., Grzeskowiak L.E. Incidence of GLP‑1 receptor agonist use by women of reproductive age attending general practices in Australia, 2011-2022: a retrospective open cohort study.
Med J Aust. 2025 Sep 1. doi: 10.5694/mja2.70026.

Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 4 (65) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 4 (65) 2025 р.