28 грудня, 2024

Вітамін D у профілактиці та веденні цукрового діабету 2 типу і його ускладнень

Захворюваність на цукровий діабет (ЦД) 2 типу в усьому світі продовжує невпинно зростати. Це змушує науковців шукати шляхи покращення контролю глікемії та загальних результатів для здоров’я хворих. Останніми роками з’явилося чимало свідчень щодо ролі вітаміну D у регуляції вуглеводного обміну. Пропонуємо до уваги читачів адаптований переклад статті D. Vasdeki та співавт. Vitamin D supplementation: shedding light on the role of the sunshine vitamin in the prevention and management of type 2 diabetes and its complications, де автори висвітлюють різноманітні аспекти впливу вітаміну D на контроль глікемії в осіб із ЦД 2 типу, а також оцінюють вплив вітаміну D на глікемічні маркери в цієї когорти пацієнтів.

Згідно з даними Міжнародної діабетичної федерації (IDF, 2020), на ЦД 2 типу хворіють майже 425 млн людей у всьому світі. Прогнозується, що до 2045 року їхня кількість зросте до 700 млн (Li et al., 2020). Понад 90% випадків – це ЦД 2 типу. ЦД негативно впливає на якість життя людей, а також є однією з основних причин захворюваності, передчасної смерті та серйозних наслідків для здоров’я (втрата зору, ішемічна хвороба серця, ампутація, ниркова недостатність) (Lotfy et al., 2017; Ramtahal et al., 2015), що чинить значне фінансове навантаження на систему охорони здоров’я (Novoselova et al., 2023; Liu et al., 2023).

Останніми роками вітамін D, окрім впливу на здоров’я кісток, привернув значну увагу завдяки своїм плейотропним ефектам, зокрема його зв’язку із серцево-судинними та метаболічними захворюваннями (Forouhi et al., 2008; 2012; Akin et al., 2012; Su et al., 2010; Foss et al., 2009; Vasdeki et al., 2023). Дані A.G. Pittas і співавт. (2012) свідчать, що низькі рівні вітаміну D збільшують ризик розвитку ЦД. Такий зв’язок можна частково пояснити наявністю рецепторів вітаміну D у >30 біологічних тканинах (Mattila et al., 2007). Фермент 1α-гідроксилаза, який активує вітамін D, експресується в β-клітинах підшлункової залози (Bland et al., 2004).

Вважають, що вітамін D має протидіабетичні властивості за рахунок декількох механізмів, до яких належать регуляція секреції та чутливості до інсуліну, протизапальні властивості, зниження рівня паратгормона, котрий здатен впливати на секрецію інсуліну (Borissova et al., 2003; Pitocco et al., 2006; Mitri et al., 2013; Fadda et al., 1990). Деякі перехресні дослідження пов’язують недостатні рівні вітаміну D із розвитком ЦД 2 типу, його ускладнень, ожиріння та метаболічного синдрому (Xiao et al., 2020; Butler et al., 2020; Dai et al., 2020; Gulseth et al., 2013).

Молекулярні механізми впливу вітаміну D на патофізіологію діабету

Вітамін D відомий насамперед своєю роллю в метаболізмі кальцію та розвитку кісткової системи. Однак також доведена його роль у покращенні функції β-клітин підшлункової залози та чутливості до інсуліну. Механізм здебільшого полягає у сприянні експресії інсулінового рецептора та рецептора δ, що активується проліфератором пероксисом, а також полегшує поглинання глюкози периферичними тканинами, що схоже на дію протидіабетичного препарату піоглітазону (Savastio et al., 2018). Крім того, вітамін D стимулює секрецію інсуліну шляхом активації рецепторів вітаміну D у β-клітинах підшлункової залози (Bikle, 2016). Лікування вітаміном D знижувало рівні глюкози натще та HbA_1c у пацієнтів із ЦД, а також ризик розвитку ЦД 2 типу (Barengolts et al., 2015; Yu et al., 2020).

Глибше розуміння молекулярних механізмів, за допомогою яких вітамін D впливає на важливі клітинні процеси та функції, стало можливим завдяки останнім дослідженням. Продемонстровано, що вітамін D відіграє корисну роль за порушень процесів автофагії, дисфункції мітохондрій, хронічного запалення, окислювального стресу, ушкодження ДНК, епігенетичних змін тощо (Berridge, 2017). Нещодавній метааналіз, що охоплює дослідження з 1980 по 2019 рік, розкриває біохімічні шляхи, через які дефіцит вітаміну D сприяє виникненню та прогресуванню інсулінорезистентності (Jain et al., 2018). Цей комплексний аналіз доводить, що достатній рівень вітаміну D значно пом’якшує клітинну патологію, пов’язану з резистентністю до інсуліну, що досягається шляхом підтримки мінімальних концентрацій активних кисневих радикалів, полегшення нормальної передачі сигналу Ca²⁺, зменшення генерації прозапальних цитокінів і посилення їхнього продукування. Крім того, вітамін D відіграє вирішальну роль у запобіганні гіперметилюванню ДНК і подальшій інактивації основних генів, а також пом’якшенні додаткових епігенетичних модифікацій у β-клітинах і чутливих до інсуліну периферичних тканин.

Окрім того, активна форма вітаміну D (1,25(OH)2 холекальциферол) відіграє вирішальну роль у секреції інсуліну β-клітинами шляхом покращення надходження іонів Са²⁺ до внутрішньоклітинного простору, критичного процесу для екзоцитозу інсуліну у відповідь на підвищення рівня глюкози в крові (Rutter et al., 2017). Гомеостаз кальцію в цих клітинах регулюється білками, як-от кальбіндин D 28k, які модулюють внутрішньоклітинні сигнали Са²⁺, а також захищають β-клітини від апоптозу та некрозу шляхом інгібування утворення вільних радикалів (Schwaller, 2010). Вітамін D регулює дію інсуліну в тканинах як безпосередньо (шляхом модуляції експресії інсулінового рецептора), так і опосередковано (шляхом активації PPAR, ядерних факторів транскрипції, які беруть участь у метаболізмі жирних кислот у м’язах і жировій тканині) (Nakamura et al., 2014; John and Jiang, 2018). Також існує сильний зв’язок між дефіцитом вітаміну D, ЦД 2 типу, первинним гіперпаратиреозом і порушенням толерантності до глюкози (Taylor and Khaleeli, 2001).

Вітамін D відіграє вирішальну роль у посиленні синтезу інсуліну β-клітинами підшлункової залози (Tanaka et al., 1984), які експресують рецептори вітаміну D, а ділянка відповіді на вітамін D розташована в промоторній ділянці гена рецептора інсуліну людини (Maestro et al., 2003). Зв’язування активної форми вітаміну D з рецептором активує каскад генів, відповідальних за ріст β-клітин, продукування інсуліну, транспорт глюкози (Wolden-Kirk, 2013). На додаток до своїх геномних ефектів вітамін D впливає на секрецію інсуліну через негеномні механізми. Він деполяризує цитоплазматичні мембрани β-клітин, відкриваючи кальцієві канали, що підвищує рівень внутрішньоклітинного Ca²⁺ та зумовлює вивільнення інсуліну через екзоцитоз інсуліновмісних везикул. Цей процес підкреслює подвійну геномну та негеномну роль вітаміну D у регуляції інсуліну.

Вплив на HbA_1c

В. Nikooyeh та співавт. (2014) продемонстрували значне зниження рівня HbA_1c на тлі приймання вітаміну D порівняно із плацебо. В іншому дослідженні серед учасників, рандомізованих для приймання вітаміну D окремо або в поєднанні з кальцієм чи плацебо, спостерігалося значне зниження рівня HbA_1c у групі вітамін D + кальцій, тоді як у групі, яка отримувала лише вітамін D, значного зниження не спостерігалося (Azadbakht et al., 2014). Рандомізоване контрольоване дослідження (РКД), проведене M. Soric і співавт. (2012), продемонструвало тенденцію до істотнішого зниження рівня HbA_1c у групі вітаміну D порівняно з контрольною групою, але ця відмінність не досягла статистичної значущості. Крім того, H. Nasri та співавт. (2014) спостерігали помітну різницю в концентраціях HbA_1c між групами втручання та контрольною групою, але цей ефект спостерігався винятково в пацієнтів чоловічої статі. E. Shaseb і співавт. (2016) повідомили про зниження рівня глюкози в крові натще та рівнів HbA_1c після ін’єкції високої дози вітаміну D у пацієнтів із ЦД 2 типу, тоді як М.Н. Eftekhari та співавт. (2011) спостерігали збільшення секреції інсуліну й зменшення рівня HbA_1c після 12 тиж приймання вітаміну D. Y.H. Krul-Poel і співавт. (2015) виявили, що лише в осіб із серйозним дефіцитом вітаміну D спостерігається зниження HbA_1c, тоді як Tabesh та співавт. не спостерігали жодних змін глікемічних маркерів при ізольованому прийманні вітаміну D, але відзначили покращення за одночасного застосування з кальцієм.

За результатами метааналізу, проведеного N. Mirhosseini та співавт. (2017), доведено, що для сприятливого впливу на HbA_1c, HOMA-IR, рівень глюкози в плазмі натще та досягнення адекватного рівня 25(OH)D у крові необхідна мінімальна добова доза вітаміну D становить 4000 МО.

Вплив вітаміну D на рівень глюкози натще

Дані численних досліджень засвідчили вплив вітаміну D на суттєве зниження рівня глюкози (Shab-Bidar et al., 2011; Nikooyeh et al., 2013; Jafari et al., 2015). Pittas і співавт. (2007) виявили, що препарати вітаміну D і кальцію можуть запобігти підвищенню рівня глюкози та резистентності до інсуліну в осіб із порушенням рівня глюкози натще. Elkassaby та співавт. (2014) повідомили про більше зниження рівня глюкози натще в групі вітаміну D порівняно із групою плацебо. За допомогою нещодавнього метааналізу Farahmand і співавт. (2023) засвідчено суттєву зміну рівня глюкози натще між групами втручання та плацебо в об’єднаних аналізах.

Вплив на інсулінорезистентність

M.D. Witham і співавт. (2010) показали, що резистентність до інсуліну не покращилася після приймання вітаміну D; це пізніше підтверджено й R. Jorde та співавт. (2009) й Е. Hajj (2020), котрий також не повідомив про суттєві зміни. Проте результати подальших досліджень свідчать про значне зниження HOMA-IR після приймання вітаміну D (Rad et al., 2014; Baziar et al., 2014; Kim et al., 2014). M. Tabesh та співавт. (2014) спостерігали, що одночасне приймання кальцію та вітаміну D зумовлювало зниження рівня інсуліну в сироватці крові та HOMA-IR.

Варто зазначити, що вітамін D чинить специфічний вплив на різні групи населення. Результати дослідження E. Zaromytidou та співавт. (2022) продемонстрували, що додавання вітаміну D літнім людям із діагнозом переддіабету спричиняло значне зниження рівня глюкози натще та HbA_1c через 12 міс. В іншому дослідженні доведено, що в популяції високого ризику, наприклад літніх людей із переддіабетом, щотижневе приймання вітаміну D виявилося ефективним для полегшення симптомів тривоги та депресії (Zaromytidou et al., 2022). Крім того, ретроспективне дослідження за участю дітей і підлітків із ЦД 1 або 2 типу та дефіцитом вітаміну D показало, що приймання вітаміну D пов’язувалося зі статистично значущим зниженням показника стандартного відхилення індексу маси тіла, рівнів аланінамінотрансферази, клінічно значущим зниженням HbA_1c (Nwosu et al., 2014).

Вплив вітаміну D на ліпідний профіль

У пацієнтів із ЦД 2 типу часто наявна дисліпідемія, що характеризується підвищеним рівнем тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) і зниженим рівнем холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), що істотно підвищує ризик атеросклерозу й інших серцево-судинних ускладнень (VinodMahato et al., 2011).

У численних дослідженнях установлено, що недостатній рівень вітаміну D пов’язаний із порушеннями в ліпідному спектрі крові. J.R. Lupton і співавт. (2015), Е.А. Dziedzic і співавт. (2016) виявили обернену залежність між рівнями вітаміну D, а також ключовими ліпідними маркерами, як-от загальний холестерин (ЗХ), ХС ЛПНЩ, ТГ. Останні метааналізи розширили ці висновки (Manousopoulou et al., 2015; Mirhosseini et al., 2018; Asbaghi et al., 2019).

Вплив вітаміну D на ліпідні профілі досліджували в популяціях із підвищеним серцево-судинним ризиком, включаючи осіб із ЦД 2 типу. Метааналіз 17 досліджень, проведений Т. Jafari та співавт. (2016), у яких порівнювали ефективність застосування вітаміну D із плацебо в осіб із ЦД 2 типу, показав, що вітамін D помітно знижував рівні ЗХ, ТГ, ХС ЛПНЩ у сироватці крові, при цьому зміни ХС ЛПВЩ не були статистично значущими. Це свідчить про те, що вітамін D може позитивно впливати на ліпідні профілі в осіб із ЦД.

Вітамін D і макроваскулярні ускладнення

Вплив вітаміну D на ризик серцево-судинних захворювань і проблем, пов’язаних із діабетом, продовжує бути предметом значних суперечок. РКД за участю >25 тис. осіб продемонструвало, що лікування вітаміном D протягом 5 років не мало статистично значущого захисного ефекту від серцево-судинних подій (Manson et al., 2019). Однак достовірність цих висновків може бути скомпрометована упередженістю відбору, оскільки когорта пацієнтів переважно складалася з осіб без дефіциту вітаміну D (Giustina et al., 2020). З іншого боку, метааналіз R. Chowdhury та співавт. (2014) свідчить про те, що гіповітаміноз D може насправді зменшити серцево-судинний ризик. Окрім того, клінічні дослідження засвідчили зв’язок дефіциту вітаміну D із показниками серцево-судинної недостатності, як-от дисфункція ендотеліальних клітин, збільшення товщини інтими-медіа сонної артерії (Jablonski et al., 2011; Juonala et al., 2015). Дослідження механіки додатково підкреслюють важливу роль вітаміну D у захисті та регенерації судин, демонструючи, що нормалізація рівня вітаміну D може зумовити помітне покращення маркерів судинної функції (Wong et al., 2014; Reynolds et al., 2015; Harris et al., 2011).

Вітамін D і мікроваскулярні ускладнення

Діабетична нефропатія

Діабетична нефропатія (ДН) є однією з основних причин хронічної хвороби нирок, а мікроальбумінурія та протеїнурія – біомаркери цього стану (Romanelli et al., 1989; Giustina et al., 1998). Метааналіз 9 РКД виявив позитивну (хоча й не статистично значущу) тенденцію до зниження альбумінурії, спричиненої вживанням вітаміну D, що свідчить про його потенційну роль в уповільненні прогресування ДН (Gupta et al., 2019). Н. Derakhshanian і співавт. (2015) досліджували зв’язок між рівнем вітаміну D та ДН, а також вплив приймання вітаміну D. Виявлено обернену залежність між рівнями вітаміну D у сироватці крові та ризиком ДН, при цьому не спостерігалося значного впливу приймання вітаміну D на співвідношення альбуміну й креатиніну в сечі. Ці результати свідчать про таке: хоча дефіцит вітаміну D пов’язаний із підвищеним ризиком нефропатії в осіб із ЦД 2 типу, необхідні додаткові клінічні дослідження для підтвердження прямого причинно-наслідкового зв’язку.

Y.C. Li та співавт. (2008) засвідчили, що вітамін D чинить нефропротекторний ефект, знижуючи активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи шляхом пригнічення експресії реніну.

Діабетична периферична нейропатія

Діабетична периферична нейропатія (ДПН) уражає до 50% людей із ЦД; у ≈30% супроводжується симптомами (Skljarevski et al., 2007). Дослідження C.A. Abbott і співавт. (2011) засвідчило, що 34% жителів Південної Азії та 21% європейців страждають через больову форму ДПН. Нові дані демонструють знеболювальну та нейропротекторну дії вітаміну D, а його дефіцит пов’язаний із різними больовими синдромами та периферичною нейропатією за таких станів, як первинний синдром Шегрена (Agmon-Levin et al., 2012). За допомогою метааналізу за участю 1484 пацієнтів із ЦД 2 типу виявлено, що дефіцит вітаміну D значно підвищує ризик ДПН (Lv et al., 2014). Дослідження P. Lee та співавт. (2008) показало, що вживання перорального холекальциферолу щодня протягом 3 міс зменшувало біль на 50%, перевершуючи типовий ефект плацебо на 30%.

Останні дослідження зосереджені на оцінці ефективності та переносимості вітаміну D у разі болісної форми ДПН. Приймання вітаміну D у дозі 50 000 МО/тиж упродовж 12 тиж зумовило помітне зростання рівня 25(OH)D у сироватці крові та значне зменшення проявів ДПН (Ghadiri-Anari et al., 2019). Під час оцінки впливу вітаміну D на мікроциркуляцію, симптоми ДПН і маркери запалення в пацієнтів із ЦД 2 типу виявлено, що терапія вітаміном D у високих дозах знижує сироваткові концентрації прозапального цитокіну інтерлейкіну‑6, підвищує сироваткові концентрації протизапального цитокіну інтерлейкіну‑10 (Karonova et al., 2020).

Діабетична ретинопатія

Низка досліджень свідчить про зв’язок між дефіцитом вітаміну D і віковою макулярною дегенерацією (Annweiler et al., 2013; Golan et al., 2011; Singh et al., 2013). У дослідженні H. Aksoy та співавт. (2000) виявлено зворотну кореляцію між погіршенням діабетичної ретинопатії (ДР) і зниженням концентрації вітаміну D. У цьому випробуванні найнижчі рівні вітаміну D спостерігалися у випадках проліферативної ДР, тоді як найвищі – у пацієнтів із ЦД, але без ДР. Дослідження пацієнтів із ЦД і ранньою стадією ДР продемонструвало, що дефіцит вітаміну D пов’язувався з витонченням шару нервових волокон сітківки (Gungor et al., 2015). Такі висновки підкреслюють зв’язок між дефіцитом вітаміну D і підвищеним ризиком ДР в осіб із ЦД 2 типу.

Висновки

Отже, вітамін D відіграє значну роль у патофізіології ЦД: посилює синтез і секрецію інсуліну, покращує чутливість до нього, зменшує окислювальний стрес, запалення та метилювання ДНК. Низькі рівні вітаміну D корелюють з несприятливими ліпідними профілями сироватки. Препарати вітаміну D продемонстрували сприятливий вплив на прогресування ускладнень, пов’язаних із діабетом. Варто зауважити, що в останніх настановах Ендокринного товариства рекомендовано призначати вітамін D дорослим із високим ризиком розвитку ЦД (Demay et al., 2024).

Vasdeki D., Tsamos G., Dimakakos E. et al. Vitamin D Supplementation: Shedding Light on the Role of the Sunshine Vitamin in the Prevention and Management of Type 2 Diabetes and Its Complications. Nutrients. 2024; 16 (21): 3651.

Реферативний огляд підготувала Людмила Суржко

Довідка «ЗУ»

На ринку України представлений препарат вітаміну D Відеїн виробництва АТ «Київський вітамінний завод». Препарат виробляється з якісної сировини, доступний у формі м’яких желатинових капсул у дозуванні 1000, 2000 (Відеїн-КВ), 4000 і 20 000 МО. Широкий спектр дозування дозволяє забезпечувати потреби пацієнтів із різними станами; є зручним інструментом для лікаря щодо індивідуального підходу в лікуванні. Відеїн 20 000 МО містить тижневу дозу вітаміну D в 1 капсулі, що дає пацієнту можливість застосовувати препарат один раз на тиждень, забезпечуючи кращу прихильність до лікування.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (584), 2024 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (584), 2024 р