14 січня, 2025
Призначення препаратів групи інгібіторів дипептидилпептидази‑4 при цукровому діабеті в різних клінічних ситуаціях: вибір оптимального пацієнта
На початку жовтня 2024 року у Львові відбулося чергове засідання науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога» з онлайн-трансляцією по всій Україні. Основними темами доповідей стали ендокринна патологія в дітей і вагітних, а також у пацієнтів літнього віку. Значуща частина виступів була присвячена веденню пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) і коморбідними станами, а також сучасним методам терапії.
Своїм досвідом щодо можливості ефективної та безпечної терапії ЦД у пацієнтів літнього віку поділилася керівниця відділу клінічної діабетології НДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук Любов Костянтинівна Соколова.
Передусім спікерка наголосила, що збільшення тривалості життя диктує необхідність ураховувати той факт, що літні пацієнти з ЦД 2 типу мають низку коморбідних станів, які впливають як на перебіг діабету, так і на особливості його терапії. У контексті цього питання на засіданні Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association, ADA) та Європейської асоціації з вивчення діабету (European Association for the Study of Diabetes, EASD) було сформульовано такі висновки:
- ЦД 2 типу в людей похилого віку є складним, багатофакторним станом, який потребує оцінки та лікування, а не лише вузького зосередження на контролі глікемії, щоб зменшити ризик несприятливих наслідків і поліпшити якість життя;
- рутинне виявлення знемоги і супутніх захворювань із застосуванням усталених інструментів має бути важливим компонентом індивідуального лікування ЦД 2 типу для спрямування лікування та оптимізації його результатів;
- незважаючи на те що чинні керівництва рекомендують консервативні цільові показники глікемії та індивідуальні підходи до лікування для людей похилого віку з ЦД 2 типу, велика кількість доказів свідчить про поширеність надмірного лікування та неадекватну деескалацію, що створює ризик гіпоглікемії та інших побічних явищ.
Таким чином, важливо враховувати низку особливостей перебігу ЦД в літніх пацієнтів. Клінічна картина в цієї категорії пацієнтів може бути не завжди типовою, зокрема: часто спостерігається безсимптомний перебіг (відсутні специфічні скарги на поліурію, спрагу і сухість у роті), переважають неспецифічні скарги, такі як слабкість, порушення пам’яті та інші. Суб’єктивні симптоми гіпоглікемії відсутні, а клінічна картина мікро- і макроангіопатії вже спостерігається на момент виявлення ЦД. Практично завжди наявна поліорганна патологія.
З боку лабораторних показників у більшості хворих буде відсутня гіперглікемія натще, але частіше визначатиметься ізольована постпрандіальна гіперглікемія. Також із віком підвищується нирковий поріг для глюкози (глюкозурія з’являється за рівня глюкози плазми >12-13 ммоль/л).
Украй важливо під час вибору тактики лікування враховувати і психосоціальні особливості пацієнтів цієї вікової групи. На жаль, більшість із них соціально ізольовані, мають низькі матеріальні можливості, а в частини є порушення когнітивних функцій (зниження пам’яті і здатності до навчання). Тому цілі терапії пацієнтів літнього віку можуть і мають бути знижені.
Цілі терапії
У пацієнтів похилого віку з невеликою кількістю супутніх хронічних захворювань і непорушеними когнітивною функцією та функціональним статусом рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) має бути <7,5%, тоді як в осіб із кількома супутніми хронічними захворюваннями, когнітивними порушеннями або функціональною залежністю цей показник має бути менш суворим – <8,0-8,5%.
Цільові показники глікемії для деяких осіб похилого віку можна пом’якшити в рамках індивідуального лікування, але гіперглікемії, що супроводжується симптомами або ризиком гострих ускладнень, треба уникати в усіх пацієнтів.
Лікування артеріальної гіпертензії до індивідуальних цільових рівнів показане більшості пацієнтів похилого віку. Лікування інших серцево-судинних факторів ризику має бути індивідуальним для людей похилого віку з урахуванням вікових рамок користі.
Згідно з рекомендаціями ADA цільові показники глікемії та артеріального тиску в літніх людей доволі м’які, тому що гіпоглікемія для них набагато несприятливіша. При лікуванні ЦД у літніх людей із підвищеним ризиком гіпоглікемії перевагу віддають класам препаратів із низьким ризиком її розвитку, бо надмірне лікування діабету є поширеним явищем у цій когорті пацієнтів, і його потрібно уникати. Напроти, рекомендується деінтенсифікація (спрощення) складних схем лікування для зниження ризику гіпоглікемії, якщо цього можна досягти в межах індивідуальних цільових рівнів HbA1c.
Пероральна цукрознижувальна терапія в літніх пацієнтів із ЦД 2 типу
Метформін не має обмежень за віком за умови його застосування з урахуванням протипоказань (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/1,73 м2).
Перевагу потрібно віддавати препаратам із групи інгібіторів дипептилпептидази‑4 (іДПП‑4) як найбезпечнішим щодо розвитку гіпоглікемії і таким, що їх можна застосовувати на будь-якій стадії хронічної хвороби нирок (ХХН).
Препарати сульфонілсечовини (СС) літнім хворим потрібно призначати з обережністю через збільшення ризику гіпоглікемії в старшому віці:
- прийом СС починають із доз, наполовину менших, ніж для осіб молодшого віку;
- підвищують дозу СС повільніше;
- глібенкламід не рекомендований особам віком за 60 років.
Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ‑2) застосовують з обережністю. Їх не рекомендують застосовувати з діуретиками через ризик розвитку гіповолемії та ортостатичної гіпотензії. Цей стан є одним із критичних і небезпечних для хворих похилого віку, тому в цій групі пацієнтів важливо спільно з кардіологами переглядати антигіпертензивну терапію.
Тіазолідиндіони не показані через ризик прояву серцево-судинної недостатності за її наявності або підвищення ризику переломів (ці ризики описані для тіазолідиндіонів).
Призначення ін’єкційної терапії пов’язане також із низкою обмежень, зумовлених вартістю препаратів і елементарним неприйняттям пацієнтом ін’єкцій або нерозумінням техніки їх виконання.
Тому необхідно наголосити, що препарати групи іДПП-4 мають унікальну нішу застосування – пероральне лікування ЦД у категорії пацієнтів літнього віку. Виявляють середню цукрознижувальну активність, не впливають на вагу, зазвичай добре переносяться і характеризуються мінімальним ризиком гіпоглікемії та відсутністю побічних ефектів.
Раннє комбіноване лікування метформіном та іДПП‑4 (вілдагліптином) поліпшує глікемічний показник порівняно з поетапним підходом до терапії. При цьому метформін можна застосовувати як у половинній, так і в повній дозі, наприклад у складі фіксованої комбінації вілдагліптину/метформіну вітчизняного виробника – препарату Айглімет®. Таке лікування також демонструє безпеку для серцево-судинної системи.
ІДПП‑4 блокує фермент, що руйнує глюкагоноподібний пептид‑1 (ГПП‑1), який виділяється в шлунково-кишковому тракті, тобто кількість останнього збільшуватиметься, а метформін посилюватиме його дію.
Вілдагліптин є лідером серед усіх іДПП‑4, демонструючи найбільш виражене зниження рівня HbA1c, знижуючи як глікемію натще, так і постпрандіальну глікемію. Синергізм вілдагліптину та метформіну у складі препарату Айглімет® забезпечує максимізацію рівня інтактного ГПП‑1: вілдагліптин у 2-4 рази підвищує ступінь пригнічення іДПП‑4, а метформін підвищує рівень ГПП‑1, не впливаючи на іДПП‑4. Також іДПП‑4 є найліпшим препаратом для лікування ЦД у пацієнтів із порушенням функції нирок. Таким чином, це ідеальна група препаратів для терапії пацієнтів літнього віку.
Тему унікальних особливостей іДПП‑4 продовжила у своїй доповіді «Плейотропні властивості вілдагліптину в лікуванні пацієнтів із цукровим діабетом» керівниця відділу діагностики та лікування метаболічних захворювань ДНУ «Центр інноваційних медичних технологій НАН України» (м. Київ), заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Надія Миколаївна Жердьова.
Щоб оцінити плейотропні властивості іДПП‑4, зазначила спікерка, треба звернути увагу на активність ДПП‑4 в різних органах і системах. Максимальна активність ферменту виявляється в нирках, далі – у надниркових залозах, кишечнику, печінці, на останньому місці в цьому рейтингу – підшлункова залоза і серце. Таким чином, у разі підвищення активності іДПП‑4 передусім страждають нирки, кишечник і печінка.
В одному з досліджень у разі індукованого ЦД 2 типу застосування вілдагліптину призводило до значного зниження активності ДПП‑4 і підвищення рівня ГПП‑1. До 14-го дня прийому спостерігали повне інгібування ДПП‑4. А в синергізмі з метформіном відбувається максимізація рівня ГПП‑1 натщесерце. Але дія метформіну, на відміну від такої вілдагліптину, реалізується через кишечник.
У пацієнтів із ЦД, насамперед літнього віку, дуже часто спостерігається саркопенія, яка погіршує перебіг захворювання, особливо з огляду на відсутність фізичних навантажень і прийому вітаміну D. В одному з досліджень було показано, що прийом вілдагліптину не тільки зберігає м’язову масу, а й сприяє її збільшенню.
Когнітивні та депресивні розлади – ще одне дуже часте явище в пацієнтів літнього віку, особливо у хворих на ЦД. Одна з причин – підвищення рівня вільних жирних кислот, які блокують триптофанові рецептори. Вони розташовані в більшості структур головного мозку і відповідають за настрій, сексуальну поведінку, апетит, терморегуляцію, сон тощо. Метформін у складі комбінованого препарату Айглімет® знижує рівень цих кислот, тим самим розблоковує триптофанові рецептори і сприяє нормалізації вироблення серотоніну і мелатоніну. До 16-го дня прийому препарату Айглімет® спостерігали суттєве підвищення активності триптофанових рецепторів.
В одному з досліджень (2020) було показано, що прийом метформіну або комбінації метформіну й вілдагліптину знижує ризик розвитку депресії і/або ймовірність призначення антидепресантів.
Щодо впливу на атерогенез, вілдагліптин впливає на всі патогенетичні ланки атерогенезу, що має місце при ЦД: оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція, диспозиція ліпідів, вазоконстрикція, запалення, агрегація тромбоцитів.
Значуще впливає фіксована комбінація вілдагліптину і метформіну на кишкову мікрофлору: метформін збільшує вміст Akkermansia muciniphila (її вважають anti-age бактерією) у просвіті кишечнику, вона знижує рівень глікемії натщесерце і підвищує чутливість до інсуліну. Що стосується вілдагліптину, то він уже через 40 хв після прийому істотно знижує кількість Oscillibacter valericigenes, що є патогенним мікроорганізмом і однією з безпосередніх причин декомпенсації ЦД. Oscillibacter valericigenes підвищує індекс НОМА, глікемію натще і знижує рівень інсуліну. Тому вплив вілдагліптину на цей мікроорганізм є важливим плюсом. Крім цього вілдагліптин підвищує рівень ацетатів, пропіонатів і бутиратів у кишечнику. Це дуже важливо, оскільки зазначені кислоти, особливо бутирова кислота, стимулюють ендокринні ентероцити в кишечнику, тим самим підвищуючи рівень ГПП‑1.
Було показано, що призначення препаратів, що стимулюють вироблення бутиратів, достовірно знижує рівень глікемії, знижуючи вироблення глюкози печінкою, тому такі препарати є пріоритетними в терапії ЦД.
Одним із патогенетичних механізмів розвитку ЦД є стимуляція активності ДПП‑4 фетуїном-А і пальмітатом через рецептори TLR‑4. Фетуїн і пальмітат виробляються в печінці, де висока активність ДПП‑4, причому якщо у здорової людини їх вироблення незначне, при жировій інфільтрації печінки продукування фетуїну і пальмітату збільшується в рази. Це, своєю чергою, підвищує активність ДПП‑4 і запальне ураження бета-клітин підшлункової залози. Роботи останніх років продемонстрували здатність вілдагліптину знижувати рівень фетуїну-А і пальмітату, тим самим поліпшуючи стан пацієнтів із ЦД і полегшуючи перебіг захворювання.
Фізіологічні властивості ДПП‑4:
- акумулювання ліпідів;
- зв’язування та вплив на екстрацелюлярний мактрикс;
- біодеградація екстрацелюлярного матриксу і зниження вироблення колагену 4 типу, що проявляється альбумінурією, ураховуючи максимальну активність ДПП‑4 саме в нирках;
- інактивація хемокінів, інкретинів;
- розвиток резистентності до антиканцерогенних речовин, що ускладнює лікування онкологічних захворювань;
- імунна стимуляція: проліферація Т-лімфоцитів, продукування імуноглобулінів, секреція інтерлейкіну‑2 та інтерферону.
Усі ці негативні властивості збільшуються в рази при незначному підвищенні вироблення фетуїну-А і пальмітинової кислоти. Призначення ж вілдагліптину вдвічі знижує рівні цих речовин і прозапальних цитокінів.
Висновки
Низький ризик гіпоглікемії, відсутність впливу на масу тіла і побічних ефектів із боку шлунково-кишкового тракту вигідно видрізняють іДПП‑4 від інших цукрознижувальних засобів.
Вілдагліптин (Айгліп®) крім уже відомих позитивних ефектів цієї групи препаратів сприятливо впливає на мікробіоту кишечнику, формує стійкий комплекс «фермент–інгібітор», характеризується тривалою дією, низьким ризиком розвитку гіпоглікемії навіть у літніх пацієнтів, позитивно впливає на когнітивні здібності та зменшує прояви депресії, чинить антиатерогенний ефект, впливає на мікробіом, знижує рівні фетуїну та прозапальних цитокінів.
Препарати ІДПП‑4 – це унікальні лікарські засоби з множинної дією практично на всі патогенетичні ланки розвитку ЦД, але особливої уваги заслуговує вілдагліптин як найактивніший серед усіх представників цієї групи препаратів.
Підготувала Ірина Чумак
Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 4 (68) 2024 р.
