14 січня, 2025
Метформін у профілактиці діабету: оновлення доказової бази
Діагноз «цукровий діабет (ЦД) 2 типу» змінює життя, потребує пожиттєвої медичної допомоги, зумовлює необхідність усвідомлювати і приймати пов’язані із захворюванням ризики несприятливих віддалених ускладнень, а також фінансові та інші наслідки [1]. Саме тому ведення пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку ЦД 2 типу має здійснюватися з урахуванням зазначених проблем і, водночас, без їх стигматизації. За останні роки було накопичено доволі доказів того факту, що так званий «предіабет» пов’язаний із підвищеним довгостроковим ризиком смерті або серцево-судинних захворювань (ССЗ) порівняно з особами з нормальною регуляцією рівня глюкози, особливо цей ризик стосується тих, хто вже має атеросклеротичні ССЗ [2, 3]. Це пояснює зростаючий інтерес до більш раннього втручання в перебіг дисглікемії, зосереджуючи увагу на періоді до встановлення діагнозу ЦД 2 типу. Сьогодні в 66 країнах світу запобігання ЦД 2 типу або відстрочення його розвитку в пацієнтів групи ризику внесено до показань для застосування метформіну [4].
Чинні міжнародні рекомендації щодо менеджменту дисглікемії або ризику ССЗ визнають роль метформіну в профілактиці ЦД в певних підгрупах осіб із ризиком розвитку діабету через наявність предіабету / недіабетичної гіперглікемії (табл. 1) [5-7].
Рандомізовані дослідження профілактики ЦД за допомогою метформіну в осіб із ПТГ або ГГН
Ранні рандомізовані дослідження (2015 р. або раніше)
Здатність метформіну запобігати розвитку ЦД спочатку була продемонстрована в невеликих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях у Китаї, в яких оцінювали вплив метформіну на захворюваність ЦД проти плацебо (опубліковано в 1999 [11] і 2001 роках [12]) у популяціях із порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ). У 2003 р. велика (n=3234) Програма профілактики діабету (Diabetes Prevention Program – DPP) у США в осіб із ПТГ та високим нормальним рівнем глюкози в плазмі натще (ГПН) надала остаточні докази на підтримку можливої профілактики діабету за допомогою метформіну [14].
Інші рандомізовані дослідження, у тому числі DPP в Індії (за участю осіб із ПТГ, в якому метформін порівнювали зі стандартними порадами щодо модифікації способу життя або інтенсивних втручань у спосіб життя; опубліковане у 2006 р.) [33], дослідження CANOE у Канаді (метформін + низькі дози тіазолідиндіону порівняно з плацебо; опубліковане в 2010 р.) [34], а також дослідження у Пакистані (метформін в порівнянні зі стандартними порадами щодо модифікації способу життя; опубліковане в 2012 р.) [35] також продемонстрували, що метформін достовірно запобігає розвитку ЦД 2 типу.
Субгруповий аналіз програм профілактики ЦД 2 тип
Метформін поліпшує стимульований інсуліном метаболізм глюкози в осіб із недіабетичною гіперглікемією [36, 37], що породжує логічне запитання: чи не маскувало короткочасне фармакологічне зниження рівня глюкози наявність ЦД 2 типу в групі метформіну? Аналіз DPP показав, що зниження ризику виникнення ЦД при застосуванні метформіну змінилося з 31% (наприкінці лікування метформіном) до -25% (після 1-2-тижневого періоду вимивання) [15]. Відповідно, більша частина впливу метформіну на нові випадки захворюваності на ЦД 2 типу не була зумовлена його антигіперглікемічним ефектом, що маскував основний діабетичний стан.
Інший важливий аналіз оцінював вплив 19 клінічних параметрів, визначених на початку дослідження, на ймовірність прогресування ПТГ до ЦД 2 типу або відновлення нормальної толерантності до глюкози (НТГ) [17]. Прогнози щодо зміни глікемічного статусу для груп метформіну і груп інтенсивної модифікації способу життя (ІМСЖ) загалом відрізнялися:
- вік, активне куріння, попередній діагноз синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), сімейний анамнез ЦД та низька прихильність до лікування були предикторами прогресування діабету лише в групі метформіну;
- фізична активність >150 хв/тиж була предиктором прогресування ЦД лише в групі ІМСЖ;
- вищий рівень ГПН і тригліцеридів був предиктором прогресування ЦД як у групі метформіну, так і в групі ІМСЖ.
Предиктори відновлення НТГ:
- чоловіча стать, вища освіта і нижчий систолічний артеріальний тиск були предикторами відновлення НТГ лише у групі метформіну;
- нижчий рівень ГПН, тригліцеридів і прогнозованого за віком відновлення НТГ були предикторами відновлення НТГ як у групі метформіну, так і у групі ІМСЖ (жоден базовий параметр не передбачав відновлення НТГ лише при ІМСЖ).
Вплив метформіну на серцево-судинні фактори ризику в DPP був помірним, більший ефект спостерігали у групі ІМСЖ [18,19]. Проте рандомізація на прийом метформіну була пов’язана з достовірним зниженням частоти розвитку метаболічного синдрому під час дослідження (на -17%; [p=0,03], знову ж таки з більшим ефектом при ІМСЖ [-41% [p<0,001]) [19]. Загалом у дослідженні вплив на серцево-судинні фактори ризику був зумовлений (особливо несприятливими) змінами глікемічного статусу та рівня тригліцеридів [21, 38].
! Як метформін, так і ІМСЖ знижували рівень атерогенних малих ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), тоді як тільки метформін підвищував рівень ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) [20].
У групі метформіну спостерігали поліпшення рівнів некласичних серцево-судинних маркерів ризику, зокрема аланінамінотрансферази (АЛТ) [22], С-реактивного білка (СРБ) [23] і тканинного активатора плазміногену (tPA) [23]. Позитивні зміни рівнів СРБ і tPA в DPP спостерігали лише в осіб, в яких не розвинувся ЦД 2 типу [24]. Знову ж таки, зміни цих маркерів ризику були здебільшого переважно пов’язані зі втратою ваги. Зрештою, як описано вище, вік впливав на результати досліджуваних методів лікування, але менопаузальний статус у жінок не впливав [27]. Зменшення маси тіла і підвищення фізичної активності також пояснювали підвищення якості життя, пов’язаної зі здоров’ям (ЯЖпЗ), у групі ІМСЖ [28].
Група DPP провела детальний аналіз генетичних варіантів, які вплинули на кінцеві точки дослідження [29]. Зменшення ризику ЦД 2 типу при застосуванні метформіну, але не в інших групах лікування, спостерігали в осіб з однонуклеотидним поліморфізмом (ОП) rs2453583 гена SLC47A1 та rs8065082, в порівнянні з тими, у кого він був відсутній (відношення ризиків (ВР) 0,68 [0,54; 0,86] та 0,78 [0,64; 0,96) та rs315978 гена LC22A1 (ВР 0,67 [0,47; 0,96]); обидва ці гени кодують транспортери метформіну. Наявність rs11086926 у гені ABCC8, який кодує рецептор сульфонілсечовини SUR (ВР 0,79 [0,63; 0,98]), також була пов’язана зі зниженим ризиком ЦД 2 типу при застосуванні метформіну. Активне прогресування ЦД 2 типу було пов’язане з ОП rs11086926 гена HNF4a (ядерний фактор гепатоцитів 4a; ВР 1,81 [1,35; 2,43]), rs10213440 гена PPARGC1A (транскрипційний коактиватор, що бере участь в енергетичному метаболізмі; ВР 1,31 [1,03; 1,66]), rs4424892 гена MEF2A та rs6666307 гена MEF2D (обидва регулятори транскрипції беруть участь у фізіологічній відповіді на фізичне навантаження; ВР 1,31 [1,14; 1,80] і 2,15 [1,22; 3,80] відповідно).
В інших дослідженнях несприятливі генетичні оцінки ризику діабету також передбачали підвищений ризик діабету в популяції DPP, але не впливали вагомо на ефекти окремих досліджуваних методів лікування [42-44]. Мутація, раніше пов’язана з посиленням антигіперглікемічної відповіді на метформін (поліморфізм rs11212617 гена АТМ), не вплинула на здатність метформіну профілактувати або відстрочувати ЦД 2 типу [45]. Поліморфізм одного нуклеотиду, який, як відомо, пов’язаний з ожирінням (rs2815752 гена NEGR1), був асоційований із тривалою втратою ваги при застосуванні метформіну [46]. В іншому дослідженні було отримано показник генетичного ризику на основі 17 мутацій, які впливають на чутливість до інсуліну: лікування метформіном або ІМСЖ поліпшили індекс чутливості до інсуліну незалежно від рівня цього показника [30].
Нарешті, економічний аналіз витрат, пов’язаних з охороною здоров’я, підтвердив економічну ефективність утручань у DPP [31, 32].
Пізні дослідження
Опубліковані дослідження
У 2-річному дослідженні PRELLIM (вплив лінагліптину + метформіну в порівнянні з монотерапією метформіном у пацієнтів із предіабетом) оцінювали переваги додавання інгібітора дипептидилпептидази‑4 (іДПП‑4) лінагліптину (або відсутності додаткового лікування) до метформіну + ІМСЖ у популяції зі 144 осіб із ПТГ [47]. Ризик розвитку діабету був вищим у групі метформіну + ІМСЖ (ВР 4,0 [1,2; 13,0]), а ймовірність регресії до нормоглікемії була вищою у групі потрійної терапії (ВР 3,3 [1,6; 6,8]).
PREVENT-DM – невелике (n=92) дослідження ефективності в умовах реальної клінічної практики за участю латиноамериканських жінок з ожирінням і підвищеним рівнем глікованого гемоглобіну (HbA1c), але без діабету, які проживають у міських умовах у США [48]. Учасниці були випадковим чином розподілені у групи ІМСЖ (на основі DPP та за підтримки фахівців із популяційного здоров’я), метформіну в дозі 850 мг двічі на добу або продовжували отримувати звичайну медичну допомогу протягом року. Середня втрата ваги була більшою у групі ІМСЖ (-4,0 кг), ніж у групі метформіну (-1,1 кг). У цьому невеликому дослідженні не було отримано жодних даних щодо профілактики ЦД 2 типу як такої, але важливість випробування полягає в демонстрації ефективності заходів із профілактики діабету у складних умовах реальної практики.
Дослідження, що тривають
Незважаючи на вагому доказову базу, дослідження з вивчення ефективності та безпеки метформіну тривають і набирають обертів. Так, метою дослідження Transdiab була оцінка ефективності метформіну проти плацебо щодо зниження ризику ЦД після трансплантації нирки [50, 51]. У Мексиці триває кластерне рандомізоване дослідження оцінки економічної ефективності ІМСЖ з метформіном або без нього за участю 3060 пацієнтів з ожирінням і ПТГ [52]. Іншими незавершеними на момент публікації дослідженнями, метою яких є оцінка частоти розвитку як ЦД 2 типу, так і серцево-судинних кінцевих точок, є дослідження GLINT (Glucose Lowering In Non-diabetic hyperglycemia Trial), VA-IMPACT (Investigation of Metformin in Pre-Diabetes on Atherosclerotic Cardiovascular OuTcomes) та інші [53].
Обсерваційні дані щодо профілактики діабету за допомогою метформіну в осіб із ПТГ і/або ГГН
Оцінка наслідків DPP
Довгострокове епідеміологічне спостереження за популяцією DPP проводилося після закінчення рандомізованого лікування у 88% популяції DPP, які увійшли до дослідження наслідків DPP (DPP Outcomes Study [DPPOS]) [61]. Усім учасникам, які отримували метформін у фазі рандомізації, відповідали критеріям поточних рекомендацій для продовження лікування і не потребували змін у лікуванні, на думку їхнього лікаря, було запропоновано продовжити прийом метформіну в дозі 850 мг двічі на добу. Усі учасники додатково модифікували спосіб життя, причому попередньо рандомізовані до групи ІМСЖ отримували додаткову допомогу щодо зміни способу життя. Дослідники DPPOS не надали рекомендацій щодо використання метформіну учасникам, попередньо рандомізованим до групи ІМСЖ. Лікування плацебо було припинено.
! Після 10 років загального спостереження (3 роки рандомізованого лікування + 7 років епідеміологічного спостереження [62, 63]) рівень профілактики діабету все ще був достовірно очевидним у групах, які приймали метформін та інтенсивно модифікували спосіб життя. Загальна захворюваність на ЦД 2 типу / 100 людино-років протягом повних 10 років аналізу була найнижчою в групі попередньої ІМСЖ (5,3 [4,8; 5,8]) проти групи попереднього прийому метформіну (6,4 [5,9; 7,1]) або групи плацебо [64].
Результати 15-річного загального спостереження в рамках DPPOS були опубліковані [65], але дані про 22 роки загального спостереження були представлені лише на симпозіумі на конгресі ADA у 2020 р. [66]: ці результати залишаються неопублікованими і сьогодні можуть бути описані лише в загальних рисах [67, 68]. Достовірна ефективність програм профілактими ЦД 2 типу все ще була очевидною при середній тривалості спостереження 15 і 22 роки. Порівняно з особами, які були попередньо рандомізовані у групу плацебо, зниження захворюваності на ЦД у групі попереднього прийому метформіну становило -18% в обидва моменти часу, а у групі попередньої ІМСЖ – -27 і -25% відповідно. Таким чином, довгострокова профілактика діабету можлива як за допомогою метформіну, так і за рахунок ІМСЖ, і, схоже, з часом їхня ефективність певною мірою збігається.
Профілактика діабету за допомогою метформіну при інших станах, що характеризуються інсулінорезистентністю
Гестаційний діабет
Вагітність, ускладнена гестаційним ЦД (ГЦД), значно збільшує 10-річний ризик розвитку ЦД 2 типу в майбутньому [78]. Так, 10-річний ризик розвитку ЦД 2 типу був на 48% вищим у жінок із попереднім ГЦД у групі плацебо DPP [79].
! Жінки з ГЦД в анамнезі у групах попереднього прийому метформіну та попередньої ІМСЖ у дослідженні наслідків DPP мали нижчий ризик подальшого розвитку ЦД 2 типу (відносне зниження ризику [ВЗР] -40 і -35% відповідно проти жінок, які попередньо були у групі плацебо [79].
Ці довгострокові ефекти були порівнянними з тими, що спостерігалися в попередній, рандомізованій, фазі дослідження. Наразі продовжують вивчати можливості проведення плацебо-контрольованого дослідження, яке оцінюватиме вплив метформіну (порівняно з плацебо) на кінцеві точки здоров’я (у тому числі випадки діабету) у жінок із ГЦД [81].
Синдром полікістозних яєчників
! СПКЯ – інсулінорезистентний стан, який є найпоширенішою причиною ановуляторного безпліддя [82]. Показано, що лікування метформіном зменшує дисглікемію, надмірну вагу та гіперандрогенію, що притаманна СПКЯ, а настанови рекомендують метформін як препарат другої лінії для поліпшення фертильності в цій популяції.
Досі немає інформації про те, чи може метформін запобігати виникненню ЦД 2 типу в жінок із СПКЯ [85]. Кілька обсерваційних досліджень показали достовірний вплив метформіну на зниження ризику майбутнього розвитку ГЦД у жінок із СПКЯ [86, 87].
Кому потрібно приймати метформін для профілактики діабету?
Поточні рекомендації
Впливова європейська настанова (спільна настанова ESC та EASD) [6], гайдлайни ADA [9] і Національного інституту охорони здоров’я і досконалості допомоги Великої Британії (NICE) [88] рекомендують модифікацію способу життя як початкове втручання для зниження надмірного ризику розвитку ЦД. Це узгоджується з добре відомим зв’язком між підвищеним ризиком ЦД 2 типу і надмірною вагою або ожирінням і недостатньою фізичною активністю. Усі люди з ризиком (або діагностованим) ЦД 2 типу, які можуть змінити спосіб життя інтенсивно, мають робити це протягом усього життя.
Рекомендації ADA та NICE підтримують терапевтичне використання метформіну для профілактики діабету за певних обставин, тоді як гайдлайн ESC/EASD не містить рекомендацій щодо фармакологічного лікування недіабетичної гіперглікемії.
! Рекомендації щодо використання метформіну загалом відображають висновки DPP, віддаючи перевагу використанню метформіну разом зі зміною способу життя в молодших осіб із вищим індексом маси тіла (ІМТ).
Наголошується на необхідності довгострокового моніторингу безпеки, зокрема на важливості періодичного визначення рівня вітаміну B12 і функції нирок. У керівництві NICE додатково зазначається, що доказову базу для профілактики ЦД 2 типу було отримано завдяки препарату з негайним вивільненням, але що препарат метформіну зі сповільненим вивільненням / пролонгованої дії нині показаний для профілактики або відстрочки ЦД та може бути корисним для людей, які не можуть добре переносити метформін із негайним вивільненням.
Численні національні та регіональні рекомендації щодо використання метформіну для профілактики ЦД 2 типу узгоджуються з рекомендаціями ADA і NICE (табл. 2).
Чи достатньо використовується метформін у популяціях із недіабетичною гіперглікемією?
Найновіші дослідження показують, що лише невелика частина пацієнтів із недіабетичною гіперглікемією отримує метформін. Наприклад, дослідження, проведене в США, показало, що поширеність предіабету, про який повідомляють самі особи, зросла з 5,1% у 2005-2006 рр. до 7,4% у 2013-2014 рр., із відповідним збільшенням використання метформіну з 2,4 до 8,3% протягом цього періоду [89]. Крім того, у США лише 0,7% дорослих із предіабетом отримували метформін у період між 2005 і 2012 роками [90]. Повідомлялося, що лише 1,9% людей із предіабетом та ІМТ ≥35 кг/м2, тобто популяція, в якій використання метформіну достатньо сильно аргументоване рекомендаціями, отримували метформін у цьому дослідженні. Подібним чином, третє дослідження в США виявило, що лише 8,1% популяції молодих людей (віком <60 років) із недіабетичною гіперглікемією (рівень HbA1c 5,7-6,4%), які мають високий ризик діабету через наявність в анамнезі ГЦД та ІМТ ≥35 кг/м2, отримували метформін [91].
У кластерному рандомізованому дослідженні «Обґрунтовані рішення та освіта щодо предіабету» (PRIDE) вивчали результати спільного прийняття рішень щодо варіантів лікування в популяції з 515 осіб, які збиралися вживати заходи з профілактики діабету [92]. Спеціалісти обговорили зміст науково-обґрунтованих засобів клінічного прийняття рішень щодо основних підходів до профілактики діабету. Більшість осіб вибрали ІМСЖ (55%) порівняно з метформіном (9%) або обидва варіанти (15%), тоді як 26% відмовилися від обох методів. Жінки та пацієнти старшого віку з більшою ймовірністю обирали ІМСЖ, тоді як підвищення ІМТ частіше асоціювалося з вибором як ІМСЖ, так і метформіну. Схоже, метформін недостатньо використовується особами, які могли б отримати переваги від його прийому.
Підсумки та висновки
Таким чином, потенціал метформіну відстрочити розвиток або запобігти виникненню нових випадків ЦД 2 типу в осіб із ПТГ безсумнівно доведено численними рандомізованими контрольованими дослідженнями. ІМСЖ була дещо ефективнішою за метформін у запобіганні діабету в DPP та інших дослідженнях, хоча ефективність цих двох методів була порівнянною в наймолодшій віковій категорії та групі з найвищим ІМТ в основному аналізі рандомізованої фази DPP [14]. Відповідно, довічне підтримання поліпшеного способу життя треба пропонувати всім, хто має ризик ЦД, але рекомендації підтверджують роль метформіну в осіб, для яких втручання у спосіб життя є неефективним або непрактичним, особливо в разі вираженого ожиріння [8]. Таким чином, лікарі та люди з недіабетичною гіперглікемією мають приймати індивідуальні та спільні рішення про те, чи підходить лікування метформіном кожній окремій особі.
Важливо, що клінічно та статистично значущі рівні профілактики ЦД спостерігалися через два десятиліття після припинення рандомізованого лікування в DPP/DPPOS у людей, спочатку рандомізованих або на ІМСЖ, або на метформін, порівняно з тими, хто спочатку був рандомізований на прийом плацебо. Відносне зниження ризику ЦД 2 типу у групі попереднього прийому метформіну залишалося незмінним через 10 і 15 років і через 22 роки спостереження і становило -18%. Ці висновки були особливо помітними, оскільки підтримання DPP-рандомізованого лікування не потребувало жодних зусиль під час DPPOS (хоча відповідним пацієнтам у групі метформіну було запропоновано продовжити лікування). Ці дані свідчать про доцільність тривалої профілактики діабету за допомогою метформіну.
Список літератури – у редакції.
Підготувала Ганна Кирпач
Адаптовано з Hostalek, U., & Campbell, I. (2021). Metformin for diabetes prevention: update of the evidence base. Current Medical Research and Opinion, 37(10), 1705-1717. https://doi.org/10.1080/03007995.2021.1955667
Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 4 (68) 2024 р.
