17 грудня, 2023
Тіоктова кислота при діабетичній нейропатії: більше ніж антиоксидант
Наразі в світі спостерігається епідемія цукрового діабету (ЦД). Станом на 2019 р. на ЦД 1 або 2 типу страждали 463 млн людей у всьому світі, а до 2045 р. очікується зростання цього показника до 700 млн. Це зростання насамперед обумовлено збільшенням поширеності ЦД 2 типу в умовах старіння популяції світу (Saeedi P. et al., 2019).
Паралельно зі зростанням поширеності діабету збільшиться і тягар асоційованих із ним ускладнень. Найпоширенішими ускладненнями ЦД є ушкодження периферійної та вегетативної нервової системи; насамперед це дистальна периферична нейропатія (ДПН), яка проявляється симетричною втратою чутливості нижніх, а згодом і верхніх кінцівок. ДНП погіршує якість життя, збільшує кількість падінь та пов’язаних із ними травматичних ушкоджень, підвищує частоту ампутацій кінцівок, асоціюється з вищими показниками загальної, а також кардіоваскулярної смертності в осіб із ЦД (Feldman E. L. et al., 2019; Hicks C. W. et al., 2021).
На жаль, лікування ДПН залишається субоптимальним. В умовах ЦД 2 типу контроль глікемії лише незначно сповільнює прогресування ДПН через наявність метаболічного синдрому, тому за такого типу діабету основні стратегії усунення ДПН спрямовані на зниження маси тіла та збільшення фізичної активності з метою покращення загального метаболічного фону (Pop-Busui R. et al., 2017).
Поширеність ДПН становить ≈8,8/1000 пацієнто-років в осіб із ЦД 1 типу та 24-26,9/1000 пацієнто-років серед осіб із ЦД 2 типу (Amutha A. et al., 2021; An J. et al., 2021). Виникнення ДПН залежить від тяжкості та тривалості діабету, а також наявності коморбідних станів (насамперед метаболічного синдрому, критеріями якого є центральне ожиріння, проатерогенна дисліпідемія та артеріальна гіпертензія). Додаткові чинники ризику – літній вік і низький рівень фізичної активності (Elafros M. A. et al., 2022).
ДПН проявляється втратою чутливості, яка розпочинається симетрично в пальцях ніг і повільно прогресує у напрямку гомілок, а згодом розпочинається в пальцях рук і також прогресує у проксимальному напрямку. Симптоми включають відчуття заніміння та поколювання, а в деяких пацієнтів – болю (пекучого, колючого, прострілюючого чи глибокого сильного). Під час неврологічного обстеження виявляється зниження різних видів чутливості, в т. ч. вібраційної, больової чутливості (до уколів голкою), а також пропріоцептивних відчуттів. Біль та погіршення чутливості до уколів є ознакою ушкодження немієлінізованих нервів, тобто дрібних волокон, а заніміння і погіршення вібраційної чутливості та пропріоцепції – ушкодження великих мієлінізованих нервів. У більшості хворих до патологічного процесу залучаються і дрібні, і великі нерви (Elafros M. A. et al., 2022).
Американська діабетологічна асоціація рекомендує проводити скринінг ДПН у пацієнтів із ЦД 2 типу на момент встановлення діагнозу, а в хворих із ЦД 1 типу – через 5 років після встановлення діагнозу, а після цього – щороку в осіб із будь-яким типом діабету (Pop-Busui R. et al., 2017). Скринінг має включати детальний клінічний анамнез і фізикальне обстеження, оцінку температурної, больової та вібраційної чутливості, чутливості до тиску. Електродіагностичне обстеження та/або скерування до невропатолога потрібно рідко – здебільшого за наявності атипових ознак, як-от раптового початку, асиметричних симптомів чи ознак, переваги рухових розладів над чутливими (Elafros M. A. et al., 2022).
У патогенезі ДПН та інших ускладнень ЦД ключову роль відіграє окисний стрес – стан, який виникає унаслідок дисбалансу між виробленням активних форм кисню (АФК) і здатністю власних захисних антиоксидантних систем організму нейтралізувати їх (Forman H. J., Zhang H., 2021; Badawi A. et al., 2010). Надмірне накопичення АФК зумовлює ушкодження різноманітних компонентів клітини, включаючи білки, ліпіди та ДНК, що спричиняє дисфункцію клітин, порушення низки фізіологічних процесів. Окисне ушкодження запускає процеси запалення, порушує функціонування життєво важливих клітинних структур, що зрештою зумовлює розвиток і прогресування спектру хвороб, зокрема ЦД (Evans J.l. et al., 2002).
При ЦД постійний підвищений уміст цукру в крові сприяє продукції АФК за рахунок посиленого автоокиснення глюкози, активації поліолового шляху й утворення кінцевих продуктів глікації, а також через часту мітохондріальну дисфункцію, яка супроводжує і процеси старіння (рис. 1).
Рис. 1. Основні патофізіологічні механізми окисного стресу, індукованого гіперглікемією (Elafros M.A. et al., 2022)
Мітохондрії виробляють не лише головне джерело енергії – аденозинтрифосфат (АТФ), а й АФК. Із віком продукція АТФ зменшується, а вироблення АФК, навпаки, зростає. Паралельно із цим відбувається ослаблення власних систем антиоксидантного захисту (Maldonado E. et al., 2023; Zhao M. et al., 2021). Ушкоджувальні ефекти АФК спричиняють дисфункцію та апоптоз β-клітин, що зумовлює зниження вироблення і секреції інсуліну. Крім того, окисний стрес бере участь у розвитку інсулінорезистентності (Darenskaya M. A. et al., 2021). Несприятливий вплив окисного стресу поширюється і на судини, в яких виникає запалення та порушується функція ендотелію. Це спричиняє васкулярні ускладнення ЦД: діабетичну ретинопатію, нефропатію, сенсорні розлади, серцево-судинні хвороби (Darenskaya M. A. et al., 2021; Luc K. et al., 2019; Sasso F. C. et al., 1999).
Між окисним стресом і запаленням існує потужний зв’язок, оскільки імунна система запускає вироблення прозапальних цитокінів та хемокінів, які змушують макрофаги продукувати АФК для елімінації патогенів. Однак хронічний запальний стан, що спостерігається за діабету, спричиняє тривалу гіперпродукцію АФК, а це зумовлює ушкодження клітин, виснаження антиоксидантних систем організму (Luc K. et al., 2019). Тривале патологічне запалення бере участь у розвитку як мікро-, так і макроваскулярних ускладнень, формуючи разом з окисним стресом взаємопідсилювальне хибне коло (Caturano A. et al., 2023).
Окисний стрес спричиняє апоптоз нейронів, порушує їхню здатність до відновлення та регенерації, що є однією із причин розвитку ДПН (Russell J. W. et al., 1999).
Для протидії окисному стресу запропоновано низку немедикаментозних і медикаментозних втручань. До перших належить, зокрема, середземноморська дієта, яка характеризується високим рівнем споживання овочів, фруктів, цільнозернових продуктів, оливкової олії, бобів і горіхів, помірною кількістю риби та молочних продуктів, мінімальним рівнем споживання м’яса, оброблених продуктів (Davis C. et al., 2015; Martucci M. et al., 2017). Антиоксидантну дію середземноморської дієти пов’язують з наявністю у фруктах, овочах та прянощах природних антиоксидантів – поліфенолів, фітостеролів, каротиноїдів (He F. et al., 2020).
Крім того, олеїнова та лінолева кислоти, які в значній кількості містяться в оливковій олії, чинять протизапальний ефект, а велика кількість клітковини, передбачена середземноморською дієтою, не лише знижує постпрандіальні показники глікемії, а й покращує склад мікробіоти кишечнику, посилюючи власну протизапальну активність організму (Aparicio-Soto M. et al., 2016; Bailey M. A., Holscher H. D. et al., 2018).
Фізична активність стимулює утворення АФК за рахунок посиленої активності скелетних м’язів, провокуючи т. зв. індукований фізичним навантаженням окисний стрес. Однак підсилення вироблення АФК під час фізичної активності є минущим (пік окисного стресу припадає на проміжок 24-48 год), крім того, запускає компенсаторне підсилення антиоксидантної активності організму, яке передбачає зростання антиоксидантних властивостей плазми та мітохондріальний біогенез (Powers S. et al., 2016; Kackson M. J. et al., 2016; Bogdanis G. C. et al., 2013; Mitranun W. et al., 2014). Саме тому пацієнтам із ЦД варто рекомендувати різнопланові фізичні навантаження: тривалі навантаження помірної інтенсивності (прогулянки, біг підтюпцем, велоспорт), вправи з опором, високоінтенсивні інтервальні навантаження тощо (Caturano A. et al., 2023).
Станом на сьогодні ДПН не підлягає повному виліковуванню; можна лише сповільнити прогресування цього патологічного стану, зменшити асоційований з ним біль і забезпечити контроль над подальшими ускладненнями (Hsieh R.-Y. et al., 2023). Серед можливостей фармакотерапії ДПН – габапентиноїди (габапентин, прегабалін, мірогабалін), інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (дулоксетин, десвенлафаксин), трициклічні антидепресанти (амітриптилін), антагоністи натрієвих каналів (окскарбазепін, ламотриджин, вальпроєва кислота) (Price R. et al., 2022). Важливою фармакологічною опцією лікування ДПН є застосування тіоктової кислоти (ТК) – єдиного схваленого антиоксиданта, який впливає не лише на симптоми, а й на патоґенез ДПН (рис. 2).
Рис. 2. Вибрані біологічні ефекти ТК (Golbidi S. et al., 2011)
Дослідження свідчать, що ТК покращує опосередковану оксидом азоту ендотелійзалежну вазодилатацію, мікроциркуляцію у пацієнтів із діабетичною нейропатією, а також чинить нейропротекторну дію (Vallianou N. et al., 2009; Khan H. et al., 2022). Ефективність ТК у зменшенні симптомів нейропатії та безпека цього препарату були продемонстровані в багатьох дослідженнях (ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II тощо) та їхніх метааналізах (Ziegler D. et al., 2004; Han T. et al., 2012; Mijnhout J. S. et al., 2012). У нещодавньому метааналізі R.-Y. Hsieh та співавт. (2023), який включав 10 рандомізованих контрольованих досліджень з усіх регіонів світу, було з’ясовано, що пероральне призначення ТК при діабетичній сенсомоторній периферичній нейропатії забезпечує достовірно потужніше зменшення загальної оцінки симптомів нейропатії (заніміння, відчуття поколювання, печіння, біль) та меншу інвалідизацію через неврологічні розлади порівняно із групою контролю. ТК забезпечувала достовірно кращу задоволеність пацієнтів результатами лікування. Так, лікування ТК оцінили як хороше / дуже хороше у 2,48 раза більше пацієнтів, ніж лікування плацебо (рис. 3).
Рис. 3. Загальна задоволеність пацієнтів лікуванням ТК у дозах 600, 1200 та 1800 мг/добу (Hsieh R.-Y. et al., 2023)
Автори відзначають, що в дослідженнях використовувалося різне дозування ТК (600-1800 мг/добу) та різна тривалість лікування (3-104 тиж), що ускладнює стандартизацію результатів. Отримані показники свідчать про те, що ТК має потужний вплив на сенсорні симптоми, асоційовані з дрібними нервовими волокнами, а саме ці симптоми найбільше турбують хворих.
Ще один нещодавній систематичний огляд і метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень показав, що в пацієнтів із предіабетом або ЦД 2 типу, ожирінням і кардіоваскулярним ризиком ТК значно знижує артеріальний тиск (АТ) (систолічний – на 5,46 мм рт. ст., діастолічний – на 3,36 мм рт. ст.; рис. 4 та 5) (Vajdi M. et al., 2023). За даними метааналізу 48 рандомізованих клінічних досліджень (n=344 716), на кожні 5 мм зниження систолічного АТ ризик виникнення кардіоваскулярних подій знижується на 10% (Canoy D. et al., 2022).
Рис. 4. Вплив ТК на систолічний АТ
Примітка: зважена відмінність розрахована за моделлю випадкових ефектів.
Рис. 5. Вплив ТК на діастолічний АТ
Примітка: зважена відмінність розрахована за моделлю випадкових ефектів.
З огляду на те що монотерапія інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту забезпечує зниження АТ на 12,5/9,5 мм рт. ст., β-блокаторами – на 14,8/12,2 мм рт. ст., блокаторами кальцієвих каналів – на 15,3/10,5 мм рт. ст., а тіазидними діуретиками – на 15,3/9,8 мм рт. ст. (Wu J. et al., 2005), ефект ТК є досить потужним для препарату, основним завданням якого є зовсім не зниження АТ.
Цікаво, що застосування ТК було ефективнішим в осіб із надлишковою масою тіла та ожирінням. Це може пояснюватися здатністю ТК, окрім зниження АТ, зменшувати масу тіла (Kucukgoncu S. et al., 2017). Механізм антигіпертензивної дії ТК може полягати в пригніченні відновлення білка сиртуїну3, гіперацетилюванні супероксиддисмутази та надмірній продукції АФК у мітохондріях (тобто в протидії окисному стресу), збільшенні вмісту оксиду азоту в ендотелії, зниженні активності ангіотензинперетворювального ферменту, пригніченні активності матриксних металопротеїназ (Cabo J. et al., 2012; Li G. et al., 2020; Cicero A. F. et al., 2009; Mirtaheri E. et al., 2015). Цей метааналіз підкреслює високу ефективність ТК саме в цільовій групі пацієнтів: в осіб із ЦД, надлишковою масою тіла чи ожирінням та артеріальною гіпертензією.
Висновки
Важливою ланкою патогенезу ДПН та інших ускладнень ЦД є окисний стрес, для боротьби з яким сформовано низку різнопланових стратегій. До немедикаментозних методів протидії окисному стресу належать зниження маси тіла, дотримання середземноморської дієти, збільшення фізичної активності. З медикаментозних методів увагу привертає ТК, здатна усувати симптоми ДПН, а також впливати на її причину, протидіючи ушкодженню нервів за ЦД. ТК є потужним мітохондріальним антиоксидантом, що чинить протизапальну та антитромботичну дію, водночас забезпечуючи вазодилатацію, покращення ендотеліальної функції та зниження АТ. Серед додаткових сприятливих ефектів ТК – зниження маси тіла, регуляція ліпідного обміну, покращення чутливості до інсуліну, регуляція глюкозного обміну, сприяння загоєнню ран (Vajdi M. et al., 2023). Завдяки антигіпертензивному ефекту ТК може поліпшувати віддалений прогноз пацієнтів. Хоча цей препарат показаний для лікування ДПН, доцільним є і його профілактичне застосування.
Препарат ТК Берлітіон («Берлін-Хемі АГ», Німеччина) має дві лікарські форми: концентрат для розчину для інфузій (300 Од у 12 мл або 600 Од в 24 мл) і капсули (600 мг). Це надає можливість забезпечити пацієнту повноцінний курс лікування: спочатку 5-10 інфузій для максимально швидкого насичення організму антиоксидантом, а згодом – перехід на тривалий пероральний прийом ТК у формі капсул. Тривалість прийому Берлітіону індивідуально визначається лікарем відповідно до потреб і характеристик хворого. Дані досліджень свідчать про те, що прийом ТК у дозах 400-1200 мг/добу протягом 4 років ефективно покращує метаболізм глюкози та ліпідний профіль і є високобезпечним.
Підготувала Лариса Стрільчук
