28 квітня, 2021

Карбімазол – препарат першої лінії в лікуванні гіпертиреозу

Гіпертиреоз – це сукупність розладів, що характеризуються надмірними синтезом і секрецією тиреоїдних гормонів щитоподібною залозою (ЩЗ) і, як наслідок, розвитком гіперметаболічного стану тиреотоксикозу (Stephanie L. Lee et al., 2020). Підвищена функція ЩЗ зареєстрована в більш як 200 млн світової популяції. Поширеність синдрому тиреотоксикозу (кількість усіх зареєстрованих хворих за рік) серед українців у 2015 р. становила 120,1 випадку на 100 тис населення, тоді як захворюваність (кількість уперше виявлених хворих за рік) у 2014 р. – 11,5 випадку на 100 тис населення (Купріненко Н., 2020). До найпоширеніших форм гіпертиреозу належать дифузний токсичний зоб (ДТЗ), токсичний багатовузловий зоб (ТБЗ) і токсична аденома ЩЗ. Найбільш надійним скринінговим показником функції ЩЗ є рівень тиреотропного гормону (ТТГ). Лікування гіпертиреозу полягає у проведенні симптоматичної та антитиреоїдної фармакотерапії. В Європі одним із найчастіше застосовуваних антитиреоїдних препаратів (АТП) є карбімазол. У матеріалі розповідається про сучасні принципи антитиреоїдної терапії (АТТ), а також про переваги і схеми застосування карбімазолу в пацієнтів із гіпертиреозом.

Ключові слова: гіпертиреоз, тиреотоксикоз, гіперметаболічний стан, щитоподібна залоза, антитиреоїдна терапія, антитиреоїдні препарати, карбімазол, Еспа-карб^®

Сучасні принципи АТТ

У лікуванні гіпертиреозу першочерговим завданням є досягнення стану еутиреозу – нормалізації функції ЩЗ і відсутності симптомів тиреотоксикозу. Сьогодні застосовують три підходи до лікування гіпертиреозу: консервативний (за допомогою тиреостатиків і симптоматичної терапії), хірургічний і терапію радіоактивним йодом.

У країнах Європи лікування першої лінії при гіпертиреозі полягає в застосуванні тиреостатиків, передусім фармакологічної групи тіонамідів. До останніх належать такі препарати, як карбімазол, тіамазол і пропілтіоурацил.

Карбімазол – один із найчастіше застосовуваних АТП. Перевагами карбімазолу проти інших тиреостатиків є хороший профіль безпеки (Prakash A. et al., 2010), висока ефективність і зручність прийому (1 раз на добу).

У Великій Британії, Німеччині, Австрії, Франції, Австралії та Новій Зеландії, тобто в країнах із високим рівнем доходу, карбімазол вважається АТП першої лінії. На українському фармацевтичному ринку єдиним представником карбімазолу є препарат Еспа-карб^® від компанії esparma GmbH (Німеччина).

Ефективність і безпечність застосування карбімазолу при тиреотоксикозі були продемонстровані в численних дослідженнях. Одне з них проводилося під керівництвом доктора медичних наук, професора В.І. Паньківа на базі Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України (м. Київ).

Ефективність і безпечність препарату Еспа-карб^® – дизайн дослідження

У дослідженні взяли участь 55 пацієнтів віком від 23 до 68 років зі вперше виявленим тиреотоксикозом на тлі ДТЗ або ТБЗ. Час спостереження становив 6 місяців.

Учасників було розподілено на 2 групи – перша (n=30) отримувала Еспа-карб^®, друга (n=25) – тіамазол.

Групи учасників були зіставними за віком, статтю, розмірами ЩЗ, причинами й тривалістю тиреотоксикозу, а також за показниками ТТГ і гормонів ЩЗ на момент виявлення захворювання. Повторне обстеження учасників проводили через 1, 3 і 6 міс дослідження.

Моніторинг хворих у процесі лікування здійснювали таким чином: контроль рівня Т4 і Т3 – 1 р./міс, контроль рівня ТТГ – 1 р./3 міс, УЗД ЩЗ – 1 р./4-6 місяців.

Ефективність АТТ оцінювали, орієнтуючися на зміну об’єму ЩЗ, рівні ТТГ, Т3, Т4 і титр антитіл до рецепторів ТТГ (рТТГ). Останній показник відображає вірогідність рецидиву тиреотоксикозу в майбутньому.

Статистичний аналіз проведено за допомогою методів параметричної статистики з використанням t-критерію Стьюдента з визначенням показника вірогідності (р).

АТТ карбімазолом значно зменшує об’єм ЩЗ

Згідно з результатами УЗД ЩЗ в усіх учасників зазначалося поліпшення структури тканини ЩЗ у вигляді зменшення вогнищевих змін.

Водночас у групі учасників, які отримували карбімазол, зазначався більш значущий терапевтичний ефект від лікування проти групи тіамазолу.

Середній об’єм ЩЗ достовірно зменшився лише в першій групі

У середньому об’єм ЩЗ в групі препарату Еспа-карб^® зменшився з 37,2±3,1 до 29,3±2,9 см³(р<0,05). У другій групі також спостерігалася тенденція до зменшення об’єму ЩЗ, але без статистичної вірогідності: з 36,4±3,9 до 32,4±2,8 см³; р>0,05. Зміни середніх об’ємів ЩЗ в учасників обох груп до та після АТТ відображені на рисунку 1.

Таким чином, АТТ із застосуванням карбімазолу сприяла більш значущому зменшенню об’єму ЩЗ в пацієнтів із гіпертиреозом, якщо порівняти з тіамазолом.

АТТ карбімазолом достовірно збільшує рівень ТТГ і зменшує рівні Т3, Т4

Згідно з результатами дослідження (рис. 2) АТТ карбімазолом сприяє статистично значущому збільшенню рівня ТТГ і зменшенню рівнів Т3, Т4 у хворих на гіпертиреоз. Так, в учасників першої групи на тлі прийому карбімазолу спостерігали вірогідне збільшення рівня ТТГ (з 0,027±0,009 до 0,37±0,16 мМО/л; р<0,05) і вірогідне зменшення рівнів Т4 (з 29,3±2,3 до 18,4±1,8 нмоль/л; р<0,05) і Т3 (з 7,8±1,6 до 3,2±1,1 нмоль/л; р<0,05).

Водночас в учасників із групи тіамазолу не відбулося статистично значущого підвищення рівня ТТГ (р>0,05), проте також зазначалося вірогідне зменшення рівнів Т4 (з 31,4±2,1 до 21,7±1,8 нмоль/л; р<0,05) і Т3 (з 8,2±1,4 до 3,7±1,2 нмоль/л; р<0,05) (рис. 2, 3).

Отже, лікування із застосуванням карбімазолу сприяло статистично значущому підвищенню рівня ТТГ і зниженню рівнів Т3, Т4 і було ефективнішим за лікування із застосуванням тіамазолу.

АТТ карбімазолом знижує аутоімунну агресію, що проявляється в зниженні концентрації антитіл до рецепторів ТТГ

Ще одним завданням дослідження було вивчення ефективності карбімазолу щодо зниження аутоімунної агресії при гіпертиреозі, тобто зміни титру антитіл до рТТГ. Останній показник відображає вірогідність рецидиву тиреотоксикозу. Так, якщо після консервативного лікування впродовж 6 міс титр антитіл до рТТГ залишається високим, це вказує на високий ризик рецидиву тиретоксикозу.

Згідно з результатами дослідження в учасників із групи карбімазолу мало місце статистично значуще зниження концентрації антитіл до рТТГ (рис. 4). Зокрема, у першій групі рівень антитіл до рТТГ зменшився з 9,6±1,2 до 3,8±0,8 МО/л (р<0,05). У другій групі також зазначалася тенденція до зменшення концентрації антитіл до рТТГ (з 10,1±1,6 до 7,1±1,6 МО/л), проте вона була статистично незначущою (р>0,05).

Таким чином, застосування карбімазолу асоціюється зі зниженням концентрації антитіл до рТТГ і, як наслідок, зменшенням ризику рецидиву в майбутньому.

Карбімазол – швидке досягнення терапевтичного ефекту і компенсації тиреотоксикозу

Через 6 міс АТТ середня доза карбімазолу в першій групі вірогідно зменшилася і становила 15,8±1,7 мг, тоді як тіамазолу – 19,2±2,1 мг (р>0,05). Отже, використання карбімазолу сприяло статистично значущому зменшенню потреби в тиреостатиках, зменшенню терапевтичної дози і, як наслідок, зниженню ризику виникнення ускладнень унаслідок АТТ. Побічних явищ у процесі лікуванні в учасників обох груп упродовж 6 міс не спостерігали. Також нормалізації рівнів Т4 і Т3 через 90 днів лікування вдалося досягти в більшої кількості пацієнтів першої групи проти учасників другої групи – 96,2 та 74,1% відповідно (рис. 5).

Кількість хворих, які досягли нормального рівня ТТГ, була достовірно вища на тлі прийому карбімазолу проти тіамазолу (93,3 проти 76% відповідно) (рис.6).

Як бачимо, у групі прийому карбімазолу (перша група) спостерігали швидше досягнення компенсації тиреотоксикозу, ніж у групі тіамазолу (друга група). Через 180 днів лікування пацієнти другої групи, в яких не вдалося досягти нормалізації ТТГ, були переведені на Еспа-карб^®.

Дослідження продемонструвало, що препарат Еспа-карб^® є високоефективним антитиреоїдним лікарським засобом. Застосування препарату Еспа-карб^® сприяє зменшенню об’єму ЩЗ, нормалізації рівня тиреоїдних гормонів і купіруванню проявів тиреотоксикозу. Згідно з результатами дослідження АТТ на основі препарату Еспа-карб^® характеризується більш значущими перевагами, ніж лікування із застосуванням тіамазолу.

Карбімазол – схема застосування при АТТ

Початкова доза препарату Еспа-карб^® залежить від ступеня тяжкості тиреотоксикозу і зазвичай становить 30-40 мг/добу, розділена на 2-3 прийоми. У зазначеній дозі препарат застосовують до досягнення еутиреоїдного ефекту (у більшості випадків від 3 до 5-8 тиж).

Критеріями компенсації гіпертиреозу є поліпшення клінічного стану пацієнта з гіпертиреозом (відновлення маси тіла, купірування тахікардії та інших симптомів) і нормалізація рівня тиреоїдних гормонів. Варто зазначити, що концентрація ТТГ може залишатися зниженою впродовж декількох тижнів і навіть місяців на тлі нормального вмісту тироксину в крові.

Після досягнення клінічного еутиреозу дозу карбімазолу поступово, упродовж 3-4 тиж, знижують (у середньому по 5 мг на тиждень) до підтримувальної – 10 мг/добу. Підтримувальну терапію продовжують до 12-18 місяців. Короткотриваліша підтримувальна терапія різко підвищує ризик рецидиву захворювання.

Через кожні 3-4 міс необхідно контролювати клінічний стан пацієнта з гіпертиреозом, у тому числі масу тіла, артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, лабораторні показники (зокрема, рівень гідроксивітаміну D). Подібну тактику лікування тиреостатиками застосовує більшість європейських ендокринологів.

Висновки

Таким чином, карбімазол – один із найчастіше застосовуваних препаратів групи тіонамідів, що використовують у менеджменті гіпертиреозу. Виявлена більша, проти тіамазолу, ефективність карбімазолу, яка проявилася:

у швидшому досягненні клінічного ефекту і компенсації тиреотоксикозу;
достовірному зменшенні об’єму ЩЗ;
більш вираженому зниженні рівня антитіл до рТТГ;
більш значущому зниженні рівнів Т3 і Т4;
зменшенні потреби в тиреостатичних препаратах і, як наслідок, зменшенні добової дози карбімазолу і ризику виникнення ускладнень на тлі терапії.

Еспа-карб^® – єдиний антитиреоїдний препарат на основі карбімазолу, доступний на фармацевтичному ринку України. Висока ефективність, хороший профіль безпеки і зручність застосування роблять Еспа-карб^® препаратом першої лінії в лікуванні хворих на гіпертиреоз.

Підготувала Анастасія Козловська