11 серпня, 2026
Левотироксин для лікування субклінічного гіпотиреозу під час вагітності
Оновлений систематичний огляд і метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень
Метою цієї аналітичної роботи було вивчення потенційної користі левотироксину в пацієнток із субклінічним гіпотиреозом (СКГ) під час вагітності з урахуванням різних підгруп, що становлять клінічний інтерес. Хоча левотироксин може знижувати ризик втрати вагітності, для вивчення ефекту такого лікування в пацієнток з анамнезом звичного невиношування вагітності або безпліддя, особливо у випадках, коли рівень тиреотропного гормону (ТТГ) перевищує 4 мОд/л, необхідні додаткові дослідження.
Субклінічний гіпотиреоз – це стан, що характеризується підвищеним рівнем у сироватці крові ТТГ за нормальних сироваткових рівнів гормонів щитоподібної залози (ЩЗ) та наявності або відсутності симптомів [1]. СКГ вважають найпоширенішим захворюванням ЩЗ у вагітних, з оціночною поширеністю від 2,3 до 13,5% [2-6]. Незважаючи на це, а також дані кількох досліджень, які вказують на зв'язок СКГ з несприятливими наслідками для матері та плода [7, 8], досі точаться суперечки щодо доцільності медикаментозного лікування цього стану у вагітних. Така ситуація пояснюється тим, що діагностичні критерії СКГ під час вагітності змінювалися, і через відсутність єдиних порогових значень рівня ТТГ, які використовують для діагностики СКГ, дані літератури різняться.
З огляду на географічну й етнічну варіабельність нормальних концентрацій ТТГ під час вагітності, у рекомендаціях Американської тиреоїдної асоціації (ATA) 2017 року як діагностичний критерій СКГ в 1-му триместрі вагітності було запропоновано референтний пороговий рівень ТТГ 4 мОд/л [9], що замінило попередню рекомендацію 2011 року щодо порогового рівня ТТГ 2,5 мОд/л [10]. Наразі лише у двох метааналізах враховували нові критерії ATA 2017 року, і при аналізі лише рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) не було продемонстровано значного поліпшення від призначення левотироксину вагітним [11, 12]. Однак у цих метааналізах застосовували лише одне значення порогового рівня ТТГ, а критерії відбору були надто вузькими, що могло призвести до статистично менш значущих висновків. Крім того, відтоді були опубліковані додаткові РКД, що значно збільшило об’єднану популяцію та статистичну потужність, яка може бути отримана в результаті подальших аналізів.
Тому було проведено оновлений систематичний огляд і метааналіз РКД, що оцінюють роль левотироксину в лікуванні СКГ під час вагітності. Треба зазначити, що автори мали на меті провести більш інклюзивний аналіз із використанням обох діагностичних критеріїв СКГ і дослідити вплив вихідних характеристик на ефективність терапії левотироксином у цій популяції.
Методи
Стратегія пошуку та критерії відбору
Метою цього систематичного огляду й метааналізу було дослідити вагітних жінок із діагнозом СКГ (популяція), яким було призначено левотироксин (втручання) або не призначено левотироксин (плацебо або відсутність втручання – контроль), та оцінити такі наслідки, як втрата вагітності, живонародження і передчасні пологи до 37 тиж (результати) за даними РКД (тип дослідження), в яких за пацієнтками спостерігали до пологів (час). Було враховано дослідження незалежно від обраного порогового рівня за ATA або етнічної належності. При цьому виключені дослідження, в яких контрольна група мала нормальну функцію ЩЗ, пацієнтки страждали на захворювання ЩЗ, відмінні від СКГ, або були популяції, що перекриваються (декілька випробувань за участю пацієнтів з одного закладу протягом того самого періоду), а також скринінгові дослідження (дослідження, в яких розподіляли на групи пацієнток, яким проводили скринінг патології ЩЗ і яким не проводили скринінг, та лікували лише тих, у кого спостерігали відхилення рівнів ТТГ). Дослідження було проведено відповідно до Положення про бажані елементи звітності для систематичних оглядів і метааналізів (Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA) Statement) [13] та рекомендацій Керівництва Кокранівської співпраці щодо проведення систематичних оглядів досліджень [14].
Аналіз даних
Оцінювали такі результати, як втрата вагітності, що передбачала викидень або мертвонародження; живонародження та передчасні пологи до 37 тижнів. Також був проведений аналіз підгруп живонароджених на основі статусу антитіл до тиреопероксидази (АТПО) (позитивний чи негативний), рівня ТТГ (2,5-4 або 4-10 мОд/л), лікування безпліддя (з лікуванням безпліддя або без нього) та звичного викидня (зі звичним викиднем або без нього).
Результати
Вибір та характеристики досліджень
Початковий пошук дав 479 результатів, після відсіву дублікатів досліджень у базі даних залишилася 371 публікація. Резюме цих робіт було перевірено на відповідність вимогам. З них залишилося 17 публікацій, які були ретельно переглянуті щодо відповідності попередньо визначеним критеріям включення. Загалом було відібрано 11 РКД за участю 2749 пацієнток, із яких 1439 (52,3%) були в групі левотироксину. У 5 дослідженнях учасниць включали до настання вагітності [15-19], в інших – залучали пацієнток до 2-го триместру. Лише в 4 РКД взяли участь вагітні жінки з позитивним результатом тесту на АТПО [17-20]. Вік учасниць коливався від 26,9 до 36,1 року.
Об’єднані аналізи
В об’єднаному аналізі 6 досліджень терапія левотироксином була пов’язана зі статистично значущим зниженням ризику втрати вагітності на 31% порівняно з відсутністю терапії (відносний ризик (ВР) 0,69; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,52-0,91; р<0,01). Вісім з 11 досліджень надали інформацію про частоту живонародження, при цьому значущого зв’язку між лікуванням левотироксином і живонародженням виявлено не було (ВР 1,01; 95% ДІ 0,99-1,03; p=0,29). Крім того, при порівнянні груп лікування левотироксином і груп без лікування впливу на частоту передчасних пологів до 37 тиж виявлено не було (ВР 0,71; 95% ДІ 0,49-1,03; p=0,07; 6 досліджень). При аналізі всіх підгруп значущого зв’язку між застосуванням левотироксину і живонародженням виявлено не було (p>0,05), і в жодній підгрупі не було продемонстровано поліпшення цього результату порівняно з відсутністю лікування.
Обговорення
У цьому систематичному огляді та оновленому метааналізі 11 РКД за участю 2749 пацієнток із СКГ порівнювали ефект терапії левотироксином із плацебо або відсутністю лікування, оцінювали частоту невиношування вагітності, живонародження та передчасних пологів. Основні висновки були такими: при застосуванні левотироксину суттєво знижується ризик втрати вагітності; між прийомом левотироксину і показниками живонародження або передчасних пологів значущий зв'язок відсутній; між усіма проаналізованими підгрупами суттєві взаємодії відсутні.
Вагітні з діагнозом СКГ мають вищий ризик несприятливих наслідків, як-от передчасні пологи, гіпертензивні розлади вагітності та прееклампсія. У жінок із нелікованим СКГ на ранніх термінах вагітності спостерігають в 1,9 раза вищий ризик викидня порівняно з вагітними з еутиреозом [7]. Цей стан також суттєво впливає на неонатальні наслідки, а саме підвищує ризик розумової відсталості [21]. Однак наразі немає консенсусу щодо ефективності замісної терапії гормонами ЩЗ у вагітних із СКГ для запобігання таким несприятливим наслідкам [22]. За даними обсерваційних і рандомізованих досліджень було отримано суперечливі висновки, і, як результат, наукові організації, такі як АТА і Європейська тиреоїдна асоціація, повідомляють про слабкі або недостатні докази ефективності лікування тироксином під час вагітності та його впливу на неонатальні наслідки [9, 23].
Наскільки відомо, це перший метааналіз, в якому досліджують ефективність левотироксину в різних підгрупах, що становлять клінічний інтерес. Висновки щодо втрати вагітності узгоджуються з результатами попередніх метааналізів, в яких використовували старі критерії ATA 2011 року, наприклад роботи Рао та співавт. (Rao et al.) і Назарпура зі співавт. (Nazarpour et al.). У них також було продемонстровано зниження ризику втрати вагітності в разі застосування левотироксину [24, 25]. Однак новіші метааналізи, засновані на критеріях ATA 2017 року, наприклад проведений Цзяо та співавт. (Jiao et al.) [11], не виявили відмінностей у материнських і неонатальних наслідках між групами, якщо обмежитися даними РКД. Це можна пояснити тим, що дослідження в їх аналізі не мали достатньої статистичної потужності для досягнення чітких висновків, що було підтверджено проведеним ними послідовним аналізом випробувань. Окрім досліджень, де використовували критерії ATA 2011 і 2017 років, для вищої потужності також було включено в метааналіз нещодавні РКД, опубліковані з часу проведення попередніх оглядів, для збільшення об'єднаної популяції та, отже, отримання більш точних висновків щодо лікування СКГ.
Цей метааналіз надає актуальну узагальнену інформацію щодо опублікованих РКД, які раніше не були включені до інших систематичних оглядів та метааналізів. Включення лише РКД мінімізує вплив факторів, що спотворюють результати дослідження. Крім того, аналіз підгруп надає дані, які можна застосувати за різних клінічних умов. Проте отримані результати потрібно інтерпретувати з урахуванням обмежень цього дослідження. По-перше, важливо зазначити, що деякі аналізи були визнані значною мірою гетерогенними. Цей висновок був очікуваним, зважаючи на різницю в початкових дозах левотироксину і середньому гестаційному віці. Щоб мінімізувати та інтерпретувати такі гетерогенності, було проведено підгрупові аналізи для кожного критерію ATA, статусу АТПО, лікування безпліддя та звичного викидня. Однак не можна виключити вплив інших клінічних факторів, що могли призвести до спостережуваної розбіжності між дослідженнями. Крім того, дані на рівні окремих учасників не збирались, що обмежило можливість детальніше визначити вплив таких змінних, як раса і географічне розташування, які, як вважають, значуще впливають на варіабельність рівнів ТТГ [26].
Висновок
Хоча метааналіз показав, що лікування левотироксином призвело до суттєвого зниження ризику втрати вагітності, цей висновок розходиться з результатами щодо живонародження та передчасних пологів. Крім того, у деяких підгрупах виявлено значну гетерогенність. Необхідно провести додаткові дослідження щодо осіб, в яких рівень ТТГ перевищує 4 мОд/л, особливо у випадках звичного викидня або безпліддя.
За матеріалами Provinciatto H, Moreira MVB, Neves GR, De Freitas LR, Mitsui HC, Zhang JMF, Araujo Júnior E. Levothyroxine for subclinical hypothyroidism during pregnancy: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gynecol Obstet. 2024;309(6):2387-2393. doi: 10.1007/s00404-024-07512-3.
Підготувала к. мед. н. Світлана Опімах
Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 1-2 (73-74) 2026 р.
