30 січня, 2026

Клінічні настанови Європейської тиреоїдної асоціації (ETA) щодо оптимізації лікування гіпотиреозу із застосуванням левотироксину натрію в режимі монотерапії

Левотироксин натрію (LT4) в режимі монотерапії є основою лікування гіпотиреозу. Його застосування поступово зростало, досягнувши стабільного стану в останні роки, проте препарат і надалі залишається одним із найчастіше призначуваних лікарських засобів (ЛЗ) у світі [1]. Цей терапевтичний підхід характеризується трьома ключовими особливостями: лікування зазвичай є довічним; препарат має вузький терапевтичний індекс; існує низка чинників, які можуть перешкоджати досягненню терапевтичної мети – підтриманню рівня тиреотропного гормону (ТТГ) у межах референтних значень за відсутності клінічних проявів гіпотиреозу. Таким чином, у реальній клінічній практиці застосування LT4 пов’язане з низкою бар’єрів, які можуть обмежувати ефективність терапії. За даними оцінки рівня ТТГ сироватки крові як маркера тиреоїдного статусу в пацієнтів із первинним гіпотиреозом на тлі терапії LT4, майже в половині випадків лікування є недостатнім або, навпаки, надмірним [2].

Концентрація ТТГ може змінюватися залежно від демографічних характеристик пацієнта, супутніх захворювань, одночасного застосування інших ЛЗ, лабораторних факторів, що можуть спотворювати результати визначення рівня ТТГ, тощо [3, 4]. Надмірне лікування LT4 асоціюється з хронічним надлишком йодтиронінів у чутливих тканинах-мішенях, насамперед у серці та кістковій тканині [5]. Водночас недостатнє лікування може супроводжуватися неспецифічними та слабо вираженими симптомами, які складно відрізнити від проявів інших клінічних станів [6]. Найчастіше пацієнти скаржаться на непереносимість холоду, знижений настрій, погіршення пам’яті, втому та м’язову слабкість [7], що негативно впливає на якість життя, пов’язану зі здоров’ям.

У частини пацієнтів зазначені симптоми нерідко зберігаються навіть за нормальних рівнів ТТГ і тиреоїдних гормонів. Причинами таких скарг можуть бути супутні захворювання, психосоціальні чинники та/або нереалістичні очікування щодо результатів терапії LT4 [8]. Додаткову складність створює те, що більшість випадків первинного гіпотиреозу на початкових етапах мають легкий або субклінічний перебіг, а єдиного консенсусу щодо часу початку лікування досі немає [3, 9].

Крім того, LT4 часто призначають на підставі одноразово зафіксованого помірного підвищення рівня ТТГ або навіть за його значень у межах референтного діапазону, нерідко без достатніх клінічних підстав [10]. Ще одним важливим аспектом терапії є дотримання режиму лікування. Тривалий час низьку прихильність до терапії вважали основною причиною неефективності застосування LT4 [11]. Сьогодні відомо, що не менш значущими можуть бути нутритивні, фармакологічні та патологічні фактори, які впливають на абсорбцію та дію препарату [12-14].

З метою подолання частини цих проблем фармацевтичними компаніями були розроблені нові лікарські форми левотироксину [15]. З огляду на наведені дані, очевидною є потреба в розробленні клінічних настанов щодо оптимізації лікування гіпотиреозу із застосуванням монотерапії левотироксином, попри наявність альтернативних варіантів лікування.

Аспекти, пов’язані з лікарським засобом

Фармацевтичною формою тироксину, що використовується в клінічній практиці, є левотироксин натрію у формі пентагідрату (LTSS), який було впроваджено у клінічну практику ще у 1949 р. [16]. Порівняно з вільною кислотною формою тироксину (T4) левотироксин натрію характеризується значно вищою розчинністю та більш передбачуваною кишковою абсорбцією, у зв’язку з чим саме його сьогодні використовують як активний фармацевтичний інгредієнт (AФI) у таблетованих формах T4 [17].

Відкриття у 1970 р. ефективного ферментативного перетворення прогормону T4 на трийодтиронін (T3) за участю ендогенних дейодиназ, зокрема в пацієнтів після тиреоїдектомії [18], зумовило перехід упродовж наступних десятиліть до монотерапії T4. Щоденне застосування прогормону T4 з тривалим періодом напіввиведення (t1/2 ≈ 7 діб) дало можливість уникнути післяабсорбційних піків рівня трийодтироніну, характерних для терапії препаратами T3 з коротким періодом напіввиведення (t1/2 ≈ 1 доба) [19].

З хімічної точки зору, T4 є сполукою, утвореною шляхом окисного з’єднання двох йодованих залишків L-тирозину, і за фізіологічного pH містить три заряджені функціональні групи: дві кислотні (карбоксильну групу бічного ланцюга та 4'-фенольну групу) і одну основну (протоновану аміногрупу бічного ланцюга), які характеризуються різними значеннями pKa [20]. Залежно від pH середовища T4 може перебувати в різних іонізаційних станах – від катіонного в кислому середовищі до двоаніонного за більш лужних умов [21].

Розчинність LT4 зменшується зі зростанням pH – від помірної при pH 1-3 до значно нижчої при pH 7, після чого знову підвищується за більш лужних значень pH у розчині [22].

Гормони щитоподібної залози (ЩЗ) та їхні метаболіти є високо гідрофобними сполуками, причому ступінь гідрофобності зростає зі збільшенням кількості атомів йоду. За нейтрального фізіологічного pH вони погано розчинні, тоді як у лужному середовищі характеризуються кращою розчинністю та стабільністю. За дуже низьких значень pH їх розчинність також підвищується, однак при цьому прискорюються процеси хімічного розпаду.

Незважаючи на те що за Біофармацевтичною класифікаційною системою (BCS) LT4 належить до препаратів класу III (відносно висока розчинність і низька проникність), на розчинність і стабільність активного інгредієнта істотно впливають інші чинники, зокрема допоміжні речовини у складі лікарської форми [23, 24]. Детальний порівняльний аналіз впливу поширених ексципієнтів на стабільність і активність LT4 [25] показав найкращі результати для бінарних сумішей із дигідрофосфатом кальцію в поєднанні з лужними модифікаторами pH, зокрема карбонатом натрію, гідрокарбонатом натрію або оксидом магнію.

Додатковим чинником, що впливає на стабільність і розпад LTSS, є поступова втрата кристалічної води, унаслідок чого пентагідрат переходить у моногідратну форму. В умовах реальної клінічної практики при зберіганні препарату під впливом світла і високих температур цей процес може сприяти хімічному розпаду LT4 [26].

Левотироксин належить до ЛЗ, які найчастіше відкликаються з ринку в різних країнах, переважно через труднощі забезпечення стабільності заявленої активності протягом усього терміну придатності [26]. У серії клінічних випадків повідомлялося про деякі клінічні докази рефрактерного гіпотиреозу, пов'язані з неналежними умовами зберігання таблетованого левотироксину [27].

З огляду на вузький терапевтичний індекс препарату, Управління з контролю якості харчових продуктів і медикаментів США (FDA) обмежило допустимий діапазон активності комерційних препаратів до 100±5% від заявленої кількості. Водночас треба пам’ятати, що хімічна еквівалентність не завжди означає біоеквівалентність, яка визначається у фармакокінетичних дослідженнях за участю здорових добровольців [28] і може відрізнятися від реальної біоеквівалентності в пацієнтів із різними клінічними характеристиками [29].

З урахуванням того, що LTSS входить до десятки найбільш призначуваних ЛЗ у світі, вимоги до безпеки, стабільності та відтворюваності препаратів T4 є надзвичайно високими на всіх етапах – від виробництва і зберігання до розповсюдження та застосування в пацієнтів, які проживають у різних соціально-економічних і регіональних умовах.

Рекомендація 1

Поступова дегідратація активного інгредієнта – левотироксину натрію у формі пентагідрату – зумовлює необхідність ретельного контролю умов зберігання препарату.

Сила рекомендації: слабка. Якість доказів: ∅∅∅Ο. Рівень згоди: 8/8.

Аспекти, пов’язані з пацієнтами

Пацієнти з низькою прихильністю до лікування

Гіпотиреоз у більшості випадків потребує довічної терапії LT4, ефективність якої критично залежить від прихильності пацієнта до лікування, що відображається в досягненні рівня ТТГ в межах референтного діапазону. Попри те що, за даними ВООЗ, середній рівень прихильності до тривалої терапії становить приблизно 50%, лікування гіпотиреозу вважається одним із клінічних станів із відносно кращим комплаєнсом пацієнтів [30].

Ще в 1991 р. Ейн (B.R. Ain) та співавт. продемонстрували, що при персистуючому гіпотиреозі неефективність терапії частіше зумовлена низькою прихильністю до лікування, а не мальабсорбцією LT4 [31]. Таким чином, недостатня прихильність до терапії є одним із ключових чинників, що перешкоджають досягненню еутиреозу [11] і нерідко змушують лікаря шукати альтернативні причини неефективності лікування, зокрема з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) або через лікарські взаємодії [14].

Тест на абсорбцію LT4 є ефективним і безпечним інструментом оцінки в пацієнтів із недостатньою відповіддю на терапію, що допомагає відрізнити справжню мальабсорбцію левотироксину від псевдомальабсорбції, зумовленої навмисним або ненавмисним недотриманням режиму лікування [32]. Попри варіабельність протоколів проведення тесту, клінічно значущим вважають приріст рівня вільного Т4 >5,15 пмоль/л через 3 год після введення LT4 у дозі 10 мкг/кг або максимум 600 мкг, який характеризується чутливістю 97% і специфічністю 80% для виключення справжньої мальабсорбції [33].

У разі виявлення порушеної абсорбції LT4 при підвищенні дози препарату рекомендовано подальше діагностичне обстеження з метою виявлення причин мальабсорбції [14]. Описані також модифіковані протоколи тесту абсорбції LT4 з дозуванням, розрахованим на масу тіла, які підтверджують можливість виявлення справжнього порушення всмоктування препарату [34].

Рекомендація 2

2a). Якщо доза левотироксину, необхідна для нормалізації рівня ТТГ, перевищує 1,5-1,7 мкг/кг/добу в дорослих пацієнтів без втручання на ЩЗ та гіпотиреозом або 1,8-2,0 мкг/кг/добу в пацієнтів після тиреоїдектомії, необхідно обов’язково оцінювати можливість низької прихильності до лікування або псевдомальабсорбції в пацієнта.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅ΟΟ. Рівень згоди: 8/8.

2b). За наявності клінічних показань у пацієнтів із недостатньою відповіддю на терапію левотироксином, після виключення впливу нутрієнтів, ЛЗ та відомих коморбідних станів доцільно виконати тест на абсорбцію левотироксину

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅∅Ο. Рівень згоди: 8/8.

Фармакоекономічні аспекти терапії левотироксином

LT4 натрію доступний у різних лікарських формах – у вигляді таблеток або капсул, розчину, а також порошку для приготування розчину. Вартість терапії суттєво варіює залежно від лікарської форми, країни, бренду та умов страхового покриття [35-39]. Окрім прямих витрат неабияке значення мають і непрямі витрати, пов’язані зі зміною бренду або лікарської форми LT4. До них належать додаткові консультації лікаря, лабораторні дослідження, корекція дози та підвищене споживання ресурсів системи охорони здоров’я [28, 36]. Для лікування гіпотиреозу широко застосовують генеричні препарати LT4, однак уміст і відтворюваність активної речовини в ЛЗ різних виробників можуть варіювати. Крім того, неможливо гарантувати, що пацієнт отримуватиме препарат того самого виробника при кожному відпуску в аптеці [37]. Клінічні наслідки заміни одного генеричного препарату LT4 на інший залишаються неоднозначними. У великому дослідженні Бріто (J.P. Brito) та співавт. за участю 16 тис пацієнтів не було виявлено клінічно значущих змін рівня ТТГ при заміні одного генерика на інший [38]. Водночас інші дослідження продемонстрували протилежні результати [28, 37, 39, 40].

Варто зазначити, що дослідження Бріто та співавт. ґрунтувалося на адміністративних страхових даних, поєднаних із лабораторними показниками, що не давало можливості повною мірою врахувати інші клінічно значущі фактори, які могли впливати на результати лікування. Крім того, дослідження проводилося в США, де генеричні препарати використовують значно ширше, ніж у більшості європейських країн. Автори також зазначили, що понад 50% пацієнтів отримували добову дозу LT4 ≤50 мкг, що додатково ставить під сумнів адекватність гормональної замісної терапії в частини вибірки.

Систематичний огляд літератури підкреслив обмеженість і неоднозначність доказів щодо клінічних і економічних наслідків застосування генеричного LT4 в реальній клінічній практиці [37]. Окремим предметом дискусії залишається і перехід між брендовими препаратами, між брендовими та генеричними формами, а також між різними лікарськими формами LT4.
У низці європейських країн заміна одного бренду левотироксину на інший асоціювалася з появою клінічних скарг у пацієнтів [39]. Серед них найчастіше повідомляли про головний біль, м’язову втому, депресивні симптоми, тривожність, випадіння волосся та безсоння. У зв’язку з невизначеністю щодо біоеквівалентності окремих генеричних препаратів брендовим аналогам у деяких пацієнтів після заміни препарату спостерігали коливання рівня ТТГ [28, 39, 40].

Водночас було показано, що стабільне застосування того самого препарату LT4 супроводжується значно нижчими непрямими медичними витратами, пов’язаними з гіпотиреозом, а також зменшенням загальних витрат на медичну допомогу [28, 40]. Навпаки, збільшення витрат системи охорони здоров’я спостерігали при переході з брендового препарату на генеричний, а також при частих змінах дози [36].

Тому пацієнтів потрібно інформувати, що в аптеці їм можуть видати інший генеричний препарат LT4, і рекомендувати їм стежити за тим, щоб вони при повторному відпуску отримували той самий препарат. У спільній позиційній заяві ETA і Міжнародної тиреоїдної федерації (TFI) зазначено, що підтверджена біоеквівалентність не гарантує збереження еутиреоїдного стану після зміни лікарської форми LT4 [39].

Рекомендація 3

У пацієнтів, які досягли оптимального біохімічного контролю на тлі гормональної замісної терапії та не мають клінічних протипоказань, необхідно продовжувати лікування із застосуванням того самого бренду або лікарської форми левотироксину.

У разі вимушеної зміни препарату з урахуванням клінічної ситуації треба провести контроль рівнів вільного T4 (FT4) і ТТГ через 6 тиж після заміни.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅∅Ο. Рівень згоди: 8/8.

Пошук мінімальної ефективної дози

Оптимальний режим прийому левотироксину

У низці досліджень вивчали вплив часового режиму прийому LT4 на рівень ТТГ у сироватці крові. Попри відмінності в дизайні досліджень і точному часі прийому препарату, прийом LT4 натще або перед сном асоціювався з підтриманням рівня ТТГ у межах референтного діапазону.

У клінічних дослідженнях показано, що прийом LT4 під час сніданку супроводжувався вищими та більш варіабельними рівнями ТТГ, тоді як прийом препарату за годину до сніданку або перед сном забезпечував більш стабільні його показники [41]. Водночас у перехресних рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) не виявлено статистично значущих відмінностей між рівнями ТТГ, FT4 або вільного Т3 (FT3) за різних режимів прийому LT4 за умови їх регулярного дотримання [42].

Оскільки первинний гіпотиреоз часто діагностують у пацієнтів старшого віку, оптимізація режиму прийому LT4 має особливе значення з огляду на поліпрагмазію та ризик лікарських взаємодій. У РКД за участю пацієнтів віком ≥60 років не було виявлено суттєвих відмінностей між середніми рівнями ТТГ у разі прийому LT4 за годину до сніданку або через годину після вечері [43], що свідчить про можливість індивідуального вибору режиму прийому препарату.

З огляду на різноманіття клінічних ситуацій, супутню терапію та чинники, що впливають на абсорбцію LT4, зробити універсальні висновки щодо оптимального режиму прийому препарату складно. Тому ключовим критерієм вибору режиму прийому LT4 має бути його зручність для пацієнта і здатність підвищувати прихильність до лікування.

Рекомендація 4

Робоча група рекомендує підбирати час прийому левотироксину з урахуванням способу життя пацієнта. У будь-якому випадку інтервал між прийомом препарату та їжі або напоїв має становити не менше 30 хвилин. Для досягнення оптимальної терапевтичної ефективності левотироксин треба приймати постійно в той самий час – або за 60 хв до сніданку, або перед сном (не раніше ніж через 3 год після вечері).

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅∅Ο. Рівень згоди: 8/8.

Взаємодія з їжею

Оптимальна абсорбція LT4 досягається за умов прийому препарату натще: протягом перших 3 год після прийому всмоктується приблизно 62-82% дози [45]. Водночас низка харчових продуктів і дієтичних добавок може знижувати біодоступність LT4, зокрема соєві продукти, кава, кальцій, грейпфрут, а також деякі харчові добавки (табл. 1) [14, 46].

Таблиця 1. Харчові продукти, напої та дієтичні добавки, які можуть впливати на біодоступність перорального LT4 [14, 46, 84]
Харчові продукти, напої та дієтичні добавки	Механізм взаємодії	Практичні рекомендації	Можливий перехід на м’які капсули або рідкі форми LT4
Харчові волокна (пшеничні висівки)	Зв’язування LT4	Приймати LT4 щонайменше за 4 год до вживання	–
Соя	Зв’язування LT4	Приймати LT4 щонайменше за 4 год; за можливості уникати	–
Кава (еспресо, фільтркава)	Зв’язування LT4	Приймати LT4 щонайменше за 1 год до кави	М’які капсули
Чай	Зв’язування LT4?	Приймати LT4 щонайменше за 1 год	–
Молоко	Взаємодія кальцію та білків	Приймати LT4 більш ніж за 12 год до вживання	–
Грейпфрутовий сік	Інгібування кишкових транспортерів T4	Приймати LT4 щонайменше за 4 год	–
Папая	Зв’язування LT4? Лужний вплив на шлунковий сік	Приймати LT4 щонайменше за 4 год	–
Білкові добавки (сироваткові, соєві, безрецептурні)	Уповільнення спорожнення шлунка? Інгібуючий вплив на транспортні механізми в дистальних відділах тонкої кишки?	Відкласти прийом >4 год після LT4; за можливості уникати	–
Солі кальцію (карбонат, цитрат, ацетат кальцію)	Зв’язування LT4 іонами Ca²⁺ за кислого pH (шлунок)	Приймати LT4 щонайменше за 46 год до прийому кальцію	Рідка форма / м’які капсули
Солі заліза (сульфат, фумарат)	Зв’язування LT4 іонами Fe²⁺ за pH 7,4 (кишечник)	Приймати LT4 щонайменше за 4 год до препаратів заліза	Рідка форма
Вітамін C	Підвищення кислотності шлункового соку (у пацієнтів із гіпохлоргідрією)	Може покращувати абсорбцію LT4	–
Нікотинова кислота	¯ зв’язування T4 з білками плазми	Зазвичай корекція дози не потрібна	–

Хоча основне всмоктування LT4 після перорального прийому відбувається в порожній та клубовій кишці, стан шлунка відіграє важливу роль у процесі його абсорбції. Пацієнти із захворюваннями шлунка часто потребують вищих доз препарату, що, імовірно, пов’язано з порушенням розчинення таблетованих форм за умов зміненого рН шлункового середовища [45, 47, 48]. Кисле середовище шлунка сприяє дезінтеграції та розчиненню LT4, покращуючи його подальшу кишкову абсорбцію [49]. У цьому контексті вітамін C може підвищувати біодоступність LT4 за рахунок підкислення шлункового вмісту [50], тоді як натуральні соки (зокрема яблучний і грейпфрутовий) та деякі рослинні ферменти, зокрема папаїн, можуть знижувати абсорбцію препарату [51, 52].

Кальцій є одним із найбільш добре вивчених харчових чинників, що впливають на абсорбцію LT4. Показано, що як гостре, так і хронічне вживання карбонату кальцію знижує біодоступність T4 шляхом його зв’язування в кислому середовищі [53]. У клінічному дослідженні одночасний прийом LT4 з коров’ячим молоком (≈450 мг кальцію) супроводжувався зниженням пікових концентрацій T4 у сироватці та площі під кривою (AUC) порівняно з прийомом LT4 окремо [54].

Подібний механізм описано і для кави. Одночасне вживання еспресо або фільтрованої кави (без молока) з LT4 призводило до істотного зниження приросту та пікових концентрацій T4 у сироватці, а також до затримки досягнення максимального рівня гормону [55]. У зв’язку з цим рекомендується дотримуватися інтервалу не менше 1 год між прийомом LT4 і кави.

Дієта з високим умістом клітковини або харчових волокон також може призводити до мальабсорбції LT4, імовірно, через неспецифічне зв’язування препарату та уповільнення спорожнення шлунка [56].

На тиреоїдну функцію можуть впливати періоди посту, що, імовірно, пов’язано зі змінами режиму харчування та пропусками прийому LT4.

Рекомендація 5

У пацієнтів із гіпотиреозом зі стабільним біохімічним контролем на тлі терапії левотироксином зміни показників тиреоїдної функції можуть бути зумовлені харчовими чинниками або змінами харчових звичок. У невагітних пацієнтів перед прийняттям рішення про підвищення дози левотироксину робоча група рекомендує повторно оцінювати показники тиреоїдної функції.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅∅Ο. Рівень згоди: 8/8.

Мінімальна ефективна доза LT4

Метою підбору дози LT4 є контроль симптомів гіпотиреозу та підтримання рівня ТТГ у межах референтних значень [17]. Потреба в препараті залежить від маси тіла, безжирової маси тіла, віку, етіології гіпотиреозу, вихідного рівня ТТГ і вагітності.

Найточнішим предиктором добової потреби в LT4 є безжирова маса тіла [62], однак через обмежену доступність цього показника в рутинній практиці дозу зазвичай розраховують за фактичною масою тіла. У пацієнтів із мінімальною ендогенною функцією ЩЗ потреба в LT4 зазвичай становить 1,6-1,8 мкг/кг/добу, тоді як в окремих клінічних ситуаціях можуть знадобитися дози до 2,0-2,1 мкг/кг/добу [63]. Водночас ці орієнтовні діапазони наведені без урахування супутніх захворювань і чинників, що можуть впливати на абсорбцію препарату.
У пацієнтів без значущих коморбідних станів і без впливу лікарських або харчових чинників дози LT4 на рівні 1,3-1,5 мкг/кг/добу зазвичай є достатніми для досягнення стану еутиреозу [49]. Дані РКД свідчать, що в пацієнтів віком до 65 років з явним гіпотиреозом за відсутності серцево-судинної патології призначення повної розрахункової стартової дози LT4 є безпечним і може бути більш зручним та економічно доцільним порівняно з поступовим титруванням дози [64].

У пацієнтів старшого віку потреба в LT4, як правило, є нижчою, що пов’язано зі зменшенням безжирової маси тіла та уповільненням із віком метаболізму й елімінації йодтиронінів [65]. У популяціях із достатнім споживанням йоду після 60 років спостерігають фізіологічне підвищення рівня ТТГ [66], однак питання доцільності корекції цільових значень ТТГ у літніх пацієнтів, які отримують терапію LT4, наразі залишається відкритим [67].

Дані щодо впливу статі, менопаузального статусу та поліморфізму гена дейодинази 2 (DIO2 Thr92Ala) на потребу в LT4 є суперечливими [68]. В окремих дослідженнях повідомляли про необхідність вищих доз LT4 для досягнення майже повної супресії ТТГ у пацієнтів із раком ЩЗ – носіїв цього поліморфізму [69]. Водночас більш масштабні дослідження не підтвердили вплив DIO2 Thr92Ala ні на потребу в LT4 для супресії ТТГ у пацієнтів із раком ЩЗ, ні на досягнення цільових рівнів ТТГ у хворих з аутоімунним гіпотиреозом [70]. У зв’язку з цим генетичні особливості пацієнта наразі не можуть бути використані для прогнозування потреби в LT4 у рутинній клінічній практиці.

Рекомендація 6

При виборі стартової та розрахунку добової дози левотироксину необхідно враховувати масу тіла пацієнта, безжирову масу тіла (за наявності відповідних даних), вік, етіологію гіпотиреозу, вагітність, а також загальний клінічний контекст.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅∅Ο. Рівень згоди: 8/8.

Клінічні наслідки недостатньої та надмірної замісної терапії

ВООЗ класифікує LT4 як препарат із вузьким терапевтичним індексом, оскільки навіть невеликі зміни дози можуть призводити до значних коливань рівня ТТГ [71]. За даними обсерваційних досліджень, майже в половини пацієнтів із гіпотиреозом, які отримують LT4, рівень ТТГ виходить за межі референтного діапазону, що свідчить про недостатню або надмірну замісну терапію [2].

Рівні ТТГ поза референтним діапазоном асоціюються з підвищеним ризиком ішемічної хвороби серця, серцевих аритмій, переломів і серцевої недостатності, особливо при значному відхиленні рівня ТТГ (<0,1 або >10,0 мОд/л) [5, 72, 73].

Рівень ТТГ підвищується з віком, особливо після 65-70 років [9, 74], однак наразі немає чітких доказів необхідності зміни цільових значень ТТГ у пацієнтів старшого віку, які отримують LT4 [67]. Зміна дози LT4 протягом 6 міс не призводить до істотних поліпшень якості життя, настрою чи когнітивних функцій [75] і не має значущого впливу на масу тіла або її склад [76], попри те що пацієнти нерідко віддають перевагу суб’єктивно вищим дозам препарату.

Рекомендація 7

7a). Дозу левотироксину в пацієнтів із первинним гіпотиреозом треба підбирати з метою досягнення рівня ТТГ в межах популяційного референтного діапазону. Після досягнення цільового рівня ТТГ додаткові складні схеми лікування або незначні корекції дози для покращення якості життя чи впливу на масу тіла є недоцільними та не рекомендуються.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅∅∅. Рівень згоди: 8/8.

7b). З урахуванням підвищення рівня ТТГ з віком лікування необхідно індивідуалізувати відповідно до віку пацієнта та наявності супутніх захворювань. У пацієнтів віком понад 70 років, які отримують левотироксин, доцільно використовувати ширший (менш суворий) референтний діапазон рівня ТТГ.

Сила рекомендації: слабка. Якість доказів: ∅∅∅Ο. Рівень згоди: 8/8

Взаємодія LT4 з лікарськими засобами та поліпрагмазія

Застосування ЛЗ, які взаємодіють із різними лікарськими формами LT4 або впливають на його абсорбцію, є поширеною проблемою в умовах реальної клінічної практики. Більшість наявних даних узагальнено в оглядових публікаціях [12-14, 42, 51, 77]. У таблиці 2 наведено ЛЗ, які можуть знижувати біодоступність LT4 та, відповідно, зумовлювати потребу в корекції дози.
Більшість часто призначуваних препаратів знижують біодоступність LT4 шляхом зв’язування гормону в просвіті кишечнику. До них належать секвестранти жовчних кислот, фосфатзв’язувальні засоби, антациди, що містять гідроксид алюмінію, і сукральфат. Окремі препарати додатково знижують абсорбцію LT4 через вплив на кислотність шлункового вмісту. Зниження секреції шлункової кислоти, зокрема при застосуванні інгібіторів протонної помпи (ІПП), асоціюється з потребою у вищих дозах LT4 для досягнення цільових рівнів ТТГ, особливо за тривалого лікування [47, 78].

Таблиця 2. Лікарські засоби, що впливають на біодоступність LT4 і рівень ТТГ [12, 14, 84]
ЛЗ	Механізми взаємодії	Рекомендації
Антациди, секвестранти і прокінетики
ІПП (езомепразол, омепразол, пантопразол, лансопразол)	↓ кислотності шлункового соку; ↑ УДФглюкуронілтрансферази (у щурів)	Приймати LT4 щонайменше за 4 год раніше ІПП
Циметидин	↓ кислотності шлункового соку	Розглянути заміну на інший препарат тієї самої категорії
Гідроксид алюмінію	Al³⁺ зв’язує LT4 при pH 7 (на рівні кишечнику)	Приймати LT4 щонайменше за 4 год раніше
Гідроксид магнію	Mg²⁺ зв’язує LT4 при pH 7 (на рівні кишечнику)	Приймати LT4 щонайменше за 4 год раніше
Сукральфат	Зв’язування LT4	Приймати LT4 щонайменше за 4 год раніше
Холестирамін та колесевелам	Зв’язування LT4 на рівні кишечнику; інгібування ентерогепатичної циркуляції	Уникати одночасного прийому або максимально розділяти в часі
Полістиролсульфонат натрію	Зв’язування LT4 при pH 2 і 7; інгібування ентерогепатичної циркуляції	Уникати одночасного прийому або максимально розділяти в часі
Карбонат лантану	Зв’язування LT4?; вплив на рівні епітелію кишечнику?	Уникати одночасного прийому або максимально розділяти в часі
Севеламер гідрохлорид	Зв’язування LT4?	Уникати одночасного прийому або максимально розділяти в часі
Домперидон, метоклопрамід	Незначне ↑ ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ
Протиепілептичні, антипсихотичні, антидепресивні препарати
Карбамазепін	Прискорений катаболізм	Моніторинг функції ЩЗ; дози в тиреоїдектомованих пацієнтів
Фенітоїн	Прискорений катаболізм; ↓ зв’язування з білками плазми; ↑ ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ; дози
Флуоксетин	?	Моніторинг функції ЩЗ
Сертралін	?	Моніторинг функції ЩЗ
Фенотіазини, галоперидол	Незначне ↑ ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ
Трициклічні антидепресанти	Незначне ↑ ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ
Препарати з гормональною та/або антигормональною дією
Кортикостероїди	↓ ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ
Андрогени	↓ зв’язування з білками плазми; ¯ ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ; ¯ дози
Естрогени	↑ зв’язування з білками плазми; ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ; дози
Тамоксифен	↑ зв’язування з білками плазми	Моніторинг функції ЩЗ; дози
Гормон росту (ГР)	Прискорення метаболізму T4	Моніторинг функції ЩЗ
Ралоксифен	↑ зв’язування з тироксинзв’язувальним глобуліном (ТЗГ)?	Уникати одночасного прийому; приймати LT4 ≥12 год
Міфепристон	Кишкова мальабсорбція? ↑ інактивації T4 дейодиназами?	Моніторинг функції ЩЗ; дози
Аналоги соматостатину	Транзиторне ↓ ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ
aМетилдопа	Незначне ↑ ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ
Бромокриптин, каберголін	Транзиторне ↓ ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ
Антибіотики та протипухлинні препарати
Ципрофлоксацин	Конкуренція з LT4 за транспортери OATP1A2	Уникати одночасного прийому
Рифампіцин	Варіабельність абсорбції LT4? ↑ ТЗГ?	Моніторинг функції ЩЗ
Антиретровірусні препарати	↑ метаболізм T4	Моніторинг функції ЩЗ
Інгібітори тирозинкінази (сорафеніб, мотезаніб, іматиніб)	↓ перетворення T4 на T3; інгібування транспортерів T4; ↑ зв’язування з білками; прискорення метаболізму T4	Моніторинг функції ЩЗ
Мітотан	Прискорений метаболізм ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ
Бексаротен	Прискорений метаболізм T4; ↑ ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ
Інші препарати
Пропранолол	↓ перетворення T4 на T3	Моніторинг функції ЩЗ
Аміодарон	↓ перетворення T4 на T3	Моніторинг функції ЩЗ
Ловастатин	↑ катаболізму T4	Корекція ліпідознижувальної терапії
Фуросемід, етакринова кислота	↓ зв’язування з білками плазми	Зазвичай корекція дози не потрібна
Гепарин	↓ зв’язування з білками плазми	Зазвичай корекція дози не потрібна
Саліцилати та НПЗП	↓ зв’язування з білками плазми	Зазвичай корекція дози не потрібна
Метформін	↓ ТТГ	Моніторинг функції ЩЗ
Піколінат хрому	↓ зв’язування LT4? кишкові транспортери?	Приймати LT4 щонайменше за 4 год раніше
Орлістат	Зв’язування LT4? кишковий транзит?	Приймати LT4 щонайменше за 4 год раніше
Симетикон	Зв’язування LT4?	Уникати одночасного прийому
Клофібрат	↑ зв’язування з білками плазми	Моніторинг функції ЩЗ; дози

Низка ЛЗ (фенітоїн, карбамазепін, саліцилати, фуросемід, диклофенак, етакринова кислота, гепарин) in vitro здатні змінювати зв’язування T4 з білками плазми, тоді як біотин може впливати на результати лабораторного визначення T4 [79, 80].

Антибіотики по-різному впливають на біодоступність LT4: ципрофлоксацин знижує кишковий транспорт тироксину, тоді як рифампіцин може його підвищувати [81]. Вітамін C, навпаки, здатний поліпшувати абсорбцію LT4 у пацієнтів зі зниженою шлунковою кислотністю [50].

Клінічно значущою також є взаємодія з дієтичними добавками: білкові суміші можуть знижувати абсорбцію LT4, препарати заліза – зменшувати його біодоступність шляхом адсорбції, а хрому піколінат – знижувати абсорбцію LT4 до 17% [46, 82, 83].

Таким чином, одночасне застосування LT4 з ЛЗ або добавками, що взаємодіють із ним, часто супроводжується зниженням біодоступності препарату і має потенційне клінічне значення [84], що потребує врахування лікарських, харчових і пов’язаних із дієтичними добавками взаємодій (див. табл. 1 і 2).

Рекомендація 8

Робоча група рекомендує ретельний збір інформації щодо всіх ЛЗ і дієтичних добавок, які приймає пацієнт, що отримує левотироксин. За можливості потрібно припиняти застосування препаратів, здатних знижувати абсорбцію LT4. Якщо це неможливо, необхідно забезпечити адекватний часовий інтервал між прийомом левотироксину і таких засобів (див. табл. 2). У разі очікуваної клінічно значущої взаємодії при призначенні препаратів тривалістю понад 2 тиж доцільно розглянути тимчасову корекцію дози левотироксину з подальшим контролем рівня ТТГ.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅ΟΟ. Рівень згоди: 8/8.

Особливі популяції пацієнтів

Деякі клінічні ситуації ускладнюють замісну терапію гіпотиреозу та потребують підвищеної уваги через ризик призначення як недостатньої, так і надмірної дози LT4. Хоча дані щодо цих станів обмежені й здебільшого ґрунтуються на експертних оцінках, їх урахування має важливе значення для оптимального клінічного контролю гіпотиреозу в пацієнтів.

Вагітність і прийом пероральних контрацептивів

Вагітність супроводжується фізіологічним підвищенням потреби в тироксині, що зумовлено зростанням рівня тироксинзв'язувального гормону (ТЗГ), трансплацентарним транспортом T4 до фетоплацентарного комплексу та посиленим інактиваційним метаболізмом T4 у плаценті. У пацієнток, які отримують LT4, ця потреба може бути компенсована лише шляхом збільшення дози препарату з подальшим поверненням після пологів до доз, що використовували до вагітності.

Інтерпретація показників тиреоїдної функції під час вагітності є ускладненою через високі рівні гормонзв’язувальних білків, тиреотропний ефект хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ), нестабільність осі гіпоталамус–гіпофіз–ЩЗ і тривалий період напіввиведення T4.

Наприкінці І триместру рівень ТТГ може фізіологічно знижуватися, що не можна розцінювати як підставу для зменшення дози LT4. Визначення рівня FT4 у цей період може бути неточним через методологічні обмеження, подібні до тих, що спостерігаються при застосуванні естрогенумісних пероральних контрацептивів, і призводити до хибно підвищених значень.

Найбільш безпечним підходом є паралельне визначення рівнів ТТГ, загального T4 (за наявності триместр-специфічних референтних діапазонів) та FT4 і динамічним спостереженням і врахуванням повільної відповіді рівня ТТГ на зміни дози LT4. Відповідні рекомендації наведені в настановах ETA і Американської тиреоїдної асоціації (American Thyroid Association, ATA) [85, 86].

Рекомендація 9

9a) У вагітних пацієнток із гіпотиреозом, які отримують терапію LT4, рекомендовано контролювати рівні ТТГ, вільного і загального T4 щонайменше один раз у кожному триместрі.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅ΟΟ. Рівень згоди: 8/8.

Лікування безпліддя

Вагітність, індукована за допомогою допоміжних репродуктивних технологій, передбачає стимуляцію овуляції високими дозами гонадотропіну. Результати нещодавнього систематичного огляду та метааналізу свідчать, що оваріальна стимуляція призводить до зниження рівня вільного T4 і підвищення – ТТГ навіть у жінок із нормальним тиреоїдним статусом до лікування. Це пов’язано зі швидким і вираженим зростанням синтезу тиреоїдзв’язувальних білків, яке перевищує відповідні зміни при фізіологічній вагітності та залежить від інтенсивності й тривалості стимуляції [89].

У зв’язку з цим у жінок, які отримують LT4, може бути доцільним підвищення дози препарату ще до початку оваріальної стимуляції з метою запобігання недостатній замісній терапії на ранніх етапах вагітності, з урахуванням тривалого періоду напіввиведення T4 [90].

Рекомендовано підтримувати рівень ТТГ <2,5 мОд/л до початку стимуляції та контролювати показники тиреоїдної функції через 2 тиж після позитивного тесту на вагітність. Контрольовані дослідження щодо клінічних наслідків такої тактики наразі не проводили.

Рекомендація

9b). Під час оваріальної стимуляції в рамках лікування безпліддя замісна терапія LT4 може потребувати попередньої корекції дози для підтримання рівня ТТГ <2,5 мОд/л та адекватної компенсації швидкого зростання рівня тиреоїдзв’язувальних білків.

Сила рекомендації: слабка. Якість доказів: ∅ΟΟΟ. Рівень згоди: 8/8.

Центральний гіпотиреоз

При гіпоталамо-гіпофізарному гіпотиреозі (центральному, вторинному) зниження функції ЩЗ зумовлене недостатньою секрецією ТТГ гіпофізом. Оскільки в ході імунохімічних досліджень часто виявляють біологічно неактивний ТТГ, його рівень у сироватці крові не є надійним ні для діагностики центрального гіпотиреозу, ні для моніторингу замісної терапії [91]. Докази на підтримку цієї рекомендації містяться в попередніх настановах ETA і відтоді не змінилися [91].

Рекомендація 10

При центральному гіпотиреозі моніторинг замісної терапії LT4 треба здійснювати на підставі визначення рівня вільного T4, а не ТТГ.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅∅Ο. Рівень згоди: 8/8.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку описано кілька варіантів патофізіології ЩЗ, зокрема зменшення безжирової маси тіла, зниження абсорбції та дейодування зовнішнього кільця T4, а також вплив коморбідних станів і супутньої терапії [14, 42, 51, 92, 93]. За даними популяційних досліджень, у 70% осіб віком понад 80 років рівень ТТГ перевищує 4,5 мОд/л, а верхня межа 97,5-го перцентиля сягає 7,49 мОд/л [74], що обґрунтовує використання вікових референтних діапазонів.

У зв’язку з цим лікування зазвичай рекомендується лише при стійкому підвищенні рівня ТТГ >10 мОд/л, тоді як за рівнів 7-10 мОд/л рішення має бути індивідуалізованим [9]. Починати терапію LT4 потрібно з низьких доз (12,5-25 мкг/добу) з урахуванням загального стану та коморбідності [64]. Потреба в LT4 у літніх пацієнтів є нижчою, а як надмірне, так і недостатнє лікування асоціюється з несприятливими наслідками, що зумовлює необхідність уникати надмірної терапії та допускати, щоб рівні ТТГ залишалися у верхній частині референтного діапазону [9, 63, 94, 95].

Рекомендація 11

Початок терапії левотироксином у пацієнтів літнього віку із субклінічним гіпотиреозом та рівнями ТТГ 7-10 мОд/л має бути індивідуалізованим з обов’язковим урахуванням наявності серцево-судинної патології та захворювань кісток.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅ΟΟ. Рівень згоди: 8/8.

Пацієнти з ожирінням

У пацієнтів з ожирінням нерідко спостерігають підвищення рівня ТТГ, зумовлене надлишковою масою тіла, а не недостатністю функції ЩЗ, та зазвичай нормалізується після зниження ваги [96], що потребує обережності при діагностиці субклінічного гіпотиреозу.
Потреба в LT4 визначається переважно безжировою масою тіла [62], однак у клінічній практиці дозу найчастіше розраховують за фактичною масою тіла, що може призводити до призначення відносно вищих доз у пацієнтів з ожирінням [97]. Корекція дози з урахуванням індексу маси тіла (ІМТ) дає неоднозначні результати щодо досягнення стану еутиреозу та ризику надмірної терапії [98], при цьому після нормалізації маси тіла потреба в LT4 у пацієнтів з ожирінням є нижчою, ніж в осіб без ожиріння [99].

Рекомендація 12

У пацієнтів з ожирінням дозу левотироксину треба підбирати з урахуванням маси тіла, беручи до уваги зміну співвідношення між безжировою і жировою масою тіла.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅ΟΟ. Рівень згоди: 8/8.

Пацієнти після тиреоїдектомії

Після тиреоїдектомії складність підбору дози LT4 визначається основним захворюванням: у пацієнтів з автоімунною патологією дозу коригувати легше, тоді як після лікування раку ЩЗ цей процес часто є тривалішим.

За наявності труднощів у досягненні стану еутиреозу необхідно оцінювати чинники, що можуть знижувати ефективність LT4, зокрема міжлікарські взаємодії та супутні автоімунні захворювання [14, 42, 51]. Якість життя після тиреоїдектомії визначається ступенем компенсації гіпотиреозу, а не обсягом оперативного втручання [100]. За даними досліджень, корекція дози LT4 після тиреоїдектомії необхідна у 66-75% пацієнтів [101].

Після тиреоїдектомії частина пацієнтів може потребувати вищих доз LT4, оскільки ЩЗ більше не продукує власні гормони, а підтримання балансу йодтироніну залежить від ефективності периферичного перетворення T4 на T3 (за участю дейодинази 2-го типу) [102, 103]. У деяких пацієнтів це може супроводжуватися нижчими рівнями FT3 та змінами співвідношення FT4/FT3, хоча такі зміни є непостійними. В окремих випадках для досягнення бажаного вмісту T4 або цільових рівнів ТТГ може знадобитися підвищення дози LT4 до 25%.

Абсорбція LT4 також може знижуватися в післяопераційний період при застосуванні солей кальцію в пацієнтів із гіпокальціємією.

Рекомендація 13

Під час розрахунку дози левотироксину в пацієнтів після тиреоїдектомії необхідно враховувати масу тіла, основне захворювання ЩЗ та обсяг хірургічного втручання.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅ΟΟ. Рівень згоди: 8/8.

Пацієнти в несвідомому стані та пацієнти з нетиреоїдною патологією

Пацієнти відділень інтенсивної терапії (ВІТ) часто не можуть приймати LT4 перорально, тому в таких випадках застосовують альтернативні шляхи введення – внутрішньовенний або, за наявності шлункового зонда, рідку пероральну форму [107].

В усіх пацієнтів ВІТ наявні прояви нетиреоїдної патології (НТП), що супроводжується зниженням периферичного перетворення T4 на T3 та підвищенням рівня реверсивного T3 [108]. Унаслідок цього показники ТТГ, загального і вільного T3 і T4 відображають не реальний тиреоїдний статус, а лише загальний стан тиреоїдної гормональної системи [109]. Тому в цій клінічній ситуації доцільно продовжувати лікування стандартною дозою LT4 без рутинного лабораторного контролю до зменшення проявів НТП, після чого можна відновити стандартний моніторинг.

Рекомендація 14

У пацієнтів ВІТ та пацієнтів із НТП рекомендується застосовувати стандартну підтримувальну дозу левотироксину незалежно від результатів лабораторних досліджень. У разі необхідності зміни шляху введення препарату дозу левотироксину треба відповідно коригувати.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅ΟΟΟ. Рівень згоди: 8/8.

Коморбідні стани та підвищена потреба в пероральному LT4

Захворювання ШКТ можуть суттєво знижувати біодоступність LT4, що може проявлятися від потреби в незначному підвищенні дози препарату до розвитку вираженої мальабсорбції [14]. До них належать целіакія, непереносимість лактози, кишкові інфекції, запальні захворювання кишечнику та наслідки хірургічних утручань.

Целіакія, поширена серед пацієнтів з автоімунною патологією ЩЗ, може підвищувати потребу в LT4 майже на 50%, при цьому дотримання безглютенової дієти призводить до нормалізації потреби в препараті [110]. Непереносимість лактози, найчастіша причина зниження біодоступності LT4, асоціюється приблизно з підвищенням потреби в препараті на 30%; виключення лактози поліпшує контроль [112, 113].

Зниження абсорбції LT4 також описане при кишкових інфекціях (Giardia intestinalis), запальних захворюваннях кишечнику, муковісцидозі та станах, що супроводжуються втратою білка [14, 114, 118]. Після резекцій кишечнику та баріатричних операцій, що супроводжуються мальабсорбцією, потреба в LT4 може зростати у 3-4 рази; після шунтування шлунка за Ру (Roux-en-Y) – у середньому на 27% [115, 116, 121].

Ключовим чинником зниження біодоступності LT4 є підвищення pH шлункового соку, характерне для атрофічного гастриту, інфекції, зумовленої Helicobacter pylori та інших станів зі зниженою кислотністю, що може збільшувати потребу в LT4 на ≥20-30% [47, 49, 119]. Порушення моторики шлунка (гастропарез, демпінг-синдром) також знижують ефективність таблетованих форм LT4 [120]. Детальніше вплив супутньої патології на біодоступність перорального LT4 описано в таблиці 3.

Таблиця 3. Коморбідні стани, що впливають на біодоступність LT4 при пероральному застосуванні, та ймовірні механізми цього впливу
Захворювання	Імовірні механізми впливу	Рекомендації	Можливий перехід на нетаблетовану форму LT4
Системна склеродермія [14]	Дисмотилія стравоходу (порушення просування харчового болюса)		Рідка форма
Хронічний атрофічний гастрит [47]	Підвищення pH шлункового соку		М’які капсули / рідка форма
Гастрит, асоційований із H. pylori [47]	Підвищення pH шлункового соку	Ерадикація H. pylori	М’які капсули / рідка форма
Гастропарез [14]	Уповільнене спорожнення шлунка		М’які капсули
Баріатрична хірургія [116, 120, 121]			Рідка форма
Рестриктивні втручання	Порушення шлункового змішування, зміни pH і спорожнення шлунка
Баріатричні операції, що супроводжуються мальабсорбцією	Варіабельність часу кишкового транзиту, обхід проксимальних відділів
Целіакія [110]	Атрофія ворсинок тонкої кишки	Безглютенова дієта
Непереносимість лактози [112, 113]	Варіабельність часу кишкового транзиту?	Безлактозна дієта	Рідка форма
Інвазія Giardia lamblia [114]	Варіабельність часу кишкового транзиту?	Лікування G. lamblia	Рідка форма
Синдром короткої кишки [115]	Зменшення всмоктувальної поверхні кишечнику	Зменшення дози?
Муковісцидоз [14]	Комбінація панкреатичної недостатності, зниження продукування жовчних кислот, порушення кишкового транзиту	Панкреатичні ферменти?	Рідка форма
Екзокринна панкреатична недостатність [14]	Стеаторея	Панкреатичні ферменти
Виразковий коліт [118]	Варіабельність часу кишкового транзиту?
Цироз печінки [117]	Підвищення концентрації ТЗГ, порушення продукування та екскреції жовчі		Рідка форма
Нефротичний синдром [14]	Зв’язування T4 з альбуміном, що втрачається із сечею

Рекомендація 15

У разі необхідності повторної або стійкої корекції дози левотироксину доцільно проводити цілеспрямоване діагностичне обстеження з метою виявлення транзиторних або персистуючих коморбідних станів, що можуть впливати на ефективність терапії.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅∅Ο. Рівень згоди: 8/8.

Роль різних лікарських форм LT4

Відмінності між різними лікарськими формами LT4

Для зменшення проблем, пов’язаних з абсорбцією LT4 (харчові й міжлікарські взаємодії, залежність від pH шлункового соку), у клінічну практику були впроваджені нетаблетовані лікарські форми LT4 – рідкий розчин (РР) і м’які желатинові капсули (МЖК), хоча вони доступні не в усіх країнах [13, 107].

Таблетовані форми LT4 потребують розщеплення в шлунку, що значною мірою залежить від кислотності шлункового соку та складу допоміжних речовин [14]. Натомість LT4 у формі РР уже перебуває в розчиненому стані, а м’які капсули (МК) містять гелеподібний розчин LT4, для вивільнення якого достатньо розчинення оболонки, яке відбуваєтся за декілька хвилин [107, 122].

Показано, що біодоступність LT4 у формі МЖК, на відміну від таблетованих форм, не залежить від pH шлункового соку [123]. У пацієнтів після тиреоїдектомії застосування МЖК дає можливість досягати цільових рівнів гормонів за допомогою нижчих доз LT4 порівняно з таблетками [124].

Хоча нетаблетовані форми LT4 у деяких країнах є дорожчими, їх цільове застосування в пацієнтів із порушеним фармакологічним профілем може зменшувати потребу в додаткових обстеженнях і частих корекціях дози, що частково компенсує вищу вартість лікування [36].

Рекомендація 16

16a). Після належного інформування пацієнта щодо правил прийому левотироксину у хворих на гіпотиреоз із повторно підвищеними рівнями ТТГ доцільно розглянути заміну таблетованої форми LT4 на РР або МЖК без зміни дози.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅ΟΟ. Рівень згоди: 8/8.

Дані щодо порівняння ефективності різних лікарських форм LT4

У низці досліджень вивчали, чи можуть РР і МЖК LT4 забезпечувати кращу або стабільнішу ефективність порівняно з таблетованими формами. У метааналізі Вірілі та співавт. було показано, що перехід із таблетованого LT4 на РР асоціювався із середнім зниженням рівня ТТГ на 4,23 мОд/л (95% ДІ 3,69-4,77) при помірній гетерогенності досліджень. Окреме РКД продемонструвало вищу ефективність РР порівняно з таблетованою формою щодо контролю рівня ТТГ у пацієнтів, які приймали LT4 під час сніданку.

Загалом кількість РКД у цій сфері є обмеженою; більшість досліджень мають невеликі вибірки, короткий період спостереження та різнорідний дизайн. Щодо МЖК, джерелами даних переважно є ретроспективні спостереження, в яких перехід із таблетованої форми на МЖК асоціювався зі зменшенням потреби в корекції дози LT4 та поліпшенням контролю симптомів.

З огляду на значну поширеність шлунково-кишкової патології, що може призводити до зниження абсорбції таблетованого LT4, більшість доступних даних свідчать про поліпшення контролю ТТГ після переходу на РР або МЖК. Водночас дані проспективних досліджень із порівняння клінічних наслідків застосування рідких і твердих форм LT4 залишаються обмеженими.

Рекомендація

16b). У пацієнтів із підвищеним ризиком мальабсорбції таблетованих форм левотироксину як терапію першої лінії доцільно розглядати застосування левотироксину у формі РР або МЖК.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅ΟΟ. Рівень згоди: 8/8.

Які пацієнти можуть отримати користь від нетаблетованих форм LT4

Нетаблетовані форми LT4 (рідка форма) доцільні в таких групах пацієнтів із гіпотиреозом:

Після баріатричних операцій, через підвищений ризик мальабсорбції таблетованого LT4 та поліпшення контролю рівня ТТГ після переходу на рідку форму [131].
Немовлята й діти, в яких таблетовані форми ускладнюють точне дозування та прихильність до лікування; рідка форма є більш зручною та ефективною [132, 133].
Пацієнти на ентеральному харчуванні (зокрема, у ВІТ), де ефективність подрібнених таблеток є сумнівною, а ризик міжлікарських взаємодій високий [134].
Пацієнти зі зниженою кислотністю шлунка, що погіршує біодоступність таблетованого LT4.

Рекомендація

16c). У зазначених категоріях пацієнтів із гіпотиреозом перевагу треба надавати рідким формам левотироксину.

Сила рекомендації: сильна. Якість доказів: ∅∅ΟΟ. Рівень згоди: 8/8.

Висновки / основні положення

√ Левотироксин натрію (LT4) належить до препаратів із вузьким терапевтичним індексом, а як недостатні, так і надмірні дози супроводжуються клінічно значущими побічними наслідками.

√ Значна частина пацієнтів, які отримують LT4, не досягає терапевтичної мети, зокрема підтримання рівня ТТГ у межах референтного діапазону.

√ Індивідуалізація терапії є обов’язковою та передбачає врахування цільових рівнів ТТГ, антропометричних характеристик пацієнта й наявність коморбідних станів.

√ Ефективна взаємодія лікаря з пацієнтом є ключовою для забезпечення належної прихильності до довготривалої терапії LT4.

√ Знання основних причин підвищеної потреби в LT4 (харчових, лікарських і патологічних) є визначальним для обґрунтованого вибору оптимальної лікарської форми препарату для конкретного пацієнта.

Список літератури – у редакції.

Підготувала Ганна Кирпач

Збірник клінічних рекомендацій: ендокринологія, № 1 (4) 2025 р.

Номер: Збірник клінічних рекомендацій: ендокринологія, № 1 (4) 2025 р.