7 травня, 2026

Метформін: протидіабетична дія від клітин до тканин

Метформін – препарат першої лінії для лікування цукрового діабету (ЦД) 2 типу. В більшості джерел інформації щодо метформіну автори визнають, що його механізм дії не повністю вивчений – зауваження, яке можна застосувати майже до будь-якого препарату. Однак багато відомо про те, що визначає ефективність та безпеку використання метформіну на практиці. Метформін протидіє наслідкам інсулінорезистентності та покращує глікемічний контроль без спричинення явної гіпоглікемії, водночас часто покращуючи контроль маси тіла й ліпідний обмін і знижуючи довгостроковий серцево-судинний ризик. Окрім діабету, метформін продемонстрував користь за інших інсулінорезистентних станів, як-от синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) і гіперглікемія під час вагітності. Крім того, його можливе використання оцінюється в лікуванні хронічного запалення, нейродегенеративних захворювань та деяких видів раку. Метою цього огляду є узагальнення сучасного розуміння механізмів дії метформіну на рівні клітин і тканин, які пояснюють його клінічні ефекти.

Вхід в особистий кабінет Вхід

Реєстрація

Зареєструйтеся сьогодні — відкрийте нові можливості!

Фармакокінетика визначає все

Метформін відрізняється широким спектром ефектів у різних тканинах організму через різницю в експозиції препарату та рівнях експресії молекул-мішеней. Нерівномірність розподілу в тканинах залежить від фармакокінетики метформіну, яка заслуговує на особливу увагу, оскільки визначає не лише мішені дії препарату, а і його безпеку.

Метформін доступний у формі таблеток негайного вивільнення (500, 850, 1000 мг), які приймаються до / під час основних прийомів їжі, та таблеток пролонгованої дії (ER, SR, XR) по 500, 750, 1000 мг, котрі приймаються 1 або 2 р/день. Абсорбція відбувається переважно в тонкій кишці. Біодоступність становить 50-60%. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (T_max) становить 0,9-2,6 год для таблеток IR і 4-8 год для таблеток XR. Зв’язування з білками плазми незначне, тому метформін значною мірою розподіляється в тканинах (об’єм розподілу становить 63-276 л) [1].

При фізіологічному pH метформін існує переважно у вигляді катіона й переноситься через плазматичні мембрани клітин за допомогою органічних транспортерів катіонів (здебільшого OCT1, але також OCT2 і OCT3) та транспортера моноамінів плазматичної мембрани (PMAT). Додатковий трансмембранний транспорт метформіну може відбуватися через транспортер зворотного захоплення серотоніну в кишечнику та транспортери екструзії багатьох лікарських засобів і токсинів (MATE1/2) у нирках [2]. Отже, біодоступність, тканинна експозиція та виведення метформіну залежать від функціональних варіантів цих транспортерів, що може впливати на клінічну ефективність і побічні ефекти [2, 3].

Внаслідок нерівномірності розподілу транспортерів у тканинах метформін створює різні концентрації: дуже високі (мілімолярні) – в просвіті кишечнику, ≈50-300 мкМ – у печінці, ≤50 мкМ – у м’язах і <10 мкМ – у жировій тканині [4, 5]. Метформін не метаболізується, а виводиться в незміненому вигляді з сечею; кінцевий період напіввиведення становить 6-7 год; ≈20% дози виводиться шляхом фільтрації, а 80% – шляхом канальцевої секреції [1]. Саме тому метформін протипоказаний пацієнтам зі значним порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації становить <30 мл/хв/1,73 м²). У таких випадках надмірне накопичення препарату може спричинити гіперлактатемію та (дуже рідко) спровокувати лактоацидоз (частота становить 0,03-0,1 на 1000 пацієнто-років) [6]. Лактоацидоз, пов’язаний з метформіном, здебільшого зумовлений тяжкою гострою нирковою недостатністю, яка значно підвищує концентрацію метформіну в плазмі >5 мкг/мл [6, 7].

Антигіперглікемічні ефекти метформіну на рівні клітин

Ключові внутрішньоклітинні мішені для метформіну – це дихальний ланцюг мітохондрій та протеїнкіназа, активована аденозин‑5’-монофосфатом (AMPK). Через вплив на мітохондрії у комплексах дихального ланцюга 1 і 4 й активацію АМРК метформін змінює клітинну енергетику, окисно-відновний стан, експресію генів, а також клітинні сигнальні шляхи інсуліну та глюкагону. Це, своєю чергою, впливає на засвоєння поживних речовин і метаболізм у різних тканинах [8].

Наприклад, у печінці концентрації метформіну ≤1 мМ можуть сприяти AMPK-опосередкованому інгібуванню різних транскрипційних факторів, зокрема транскрипційного коактиватора‑2 (CRTC2), регульованого білком зв’язування елемента відповіді цАМФ (CREB), та ядерного фактора гепатоцитів‑4 (HNF4), які посилюють експресію ключових глюконеогенних ферментів – фосфоенолпіруваткарбоксикінази (PEPCK) та глюкозо‑6-фосфатази (G6Pase) [9].

Прикладом швидшого впливу на метаболічний шлях є AMPK-опосередковане серинове фосфорилювання ізоформ ацетил-КоА-карбоксилази (ACC). Це дозволяє зменшити утворення малоніл-КоА, що, своєю чергою, зменшує ліпогенез і сприяє перенесенню жирних кислот у мітохондрії для окислення [8].

Хоча через AMPK реалізується більшість метаболічних ефектів метформіну, вивчені інші впливи на метаболічні шляхи (наприклад, інгібування фруктозо‑1,6-бісфосфатази) та сигнальні проміжні продукти (наприклад, інгібування фосфатаз), що також певною мірою сприяють посиленню дії інсуліну [8].

Клінічна ефективність метформіну залежить від колективного впливу одразу на кілька сигнальних шляхів; деякі з яких залежать, а деякі не залежать від інсуліну. Зокрема, метформін не може використовуватися як заміна інсулінотерапії за діабету 1 типу, хоча він може зменшити потребу в інсуліні, зменшуючи інсулінорезистентність. Ефективність метформіну щодо зниження рівня глюкози знижується, коли концентрація глюкози в крові наближається до нормоглікемії [10]. Саме тому в деяких дослідженнях не спостерігали глюкозознижувального ефекту, а метформін влучно описується як антигіперглікемічний, а не гіпоглікемічний засіб [8].

Вплив метформіну на тканини-мішені

Клітинні ефекти метформіну проявляються по-різному в різних тканинах, що визначається експозицією препарату, експресією мішеней препарату та тяжкістю захворювання.

Як уже зазначалося, метформін створює нерівномірні концентрації у тканинах-мішенях зі спаданням від кишечнику до периферії:

кишечник – дуже висока експозиція >300 мкМ;
печінка – помірна експозиція >50-300 мкМ;
м’язова та жирова тканини – експозиція ≤50 мкМ [1].

Основні ефекти метформіну в різних тканинах-мішенях узагальнені в таблиці.

Таблиця. Основні метаболічні ефекти метформіну, що впливають на гомеостаз глюкози, контроль маси тіла та метаболізм ліпідів
Орган	Гомеостаз глюкози	Контроль маси тіла	Метаболізм жирів
Кишечник	↑ анаеробний гліколіз (утворення лактату)	↑ кишковий глюкозо-лактатно-глюкозний обмін	↓ виробництво хіломікронів
	↑ використання глюкози	↑ секреція GDF‑15, ГПП‑1, PYY	↑ ріст бактерій, що продукують коротколанцюгові жирні кислоти
	зміна складу та активності мікробіому	↑ Lac-Phe
Печінка	↓ глюконеогенез ↓ глікогеноліз ↓ дія глюкагону		↑ окислення жирних кислот ↓ ЛПДНЩ
М’язи	↑ інсулін-опосередковане периферичне захоплення та окислення глюкози ↑ глікогенез	↑ Lac-Phe під час фізичних навантажень	↑ окислення жирних кислот
Жир	↑ інсулін-опосередковане периферичне захоплення та окислення глюкози	↑ окислення жирних кислот ↓ ліпогенез ↑ роз’єднання мітохондрій (наприклад, через білок UCP‑1)	↑ захоплення жирних кислот ↑ окислення жирних кислот
Примітки: ↑ – збільшення; ↓ – зменшення; GDF‑15 – фактор диференціації росту‑15; ГПП‑1 – глюкагоноподібний пептид‑1; Lac-Phe – N-лактоїлфенілаланін; PYY – пептид тирозин тирозин; UCP‑1 – роз’єднувальний білок‑1; ЛПДНЩ – ліпопротеїн дуже низької щільності (адаптовано за Graham et al.) [1].

Кишечник

Просвіт і слизова оболонка кишечнику зазнають впливу найвищих концентрацій метформіну. Пероральна доза 1000 мг метформіну створює мілімолярні концентрації препарату в просвіті кишечнику людини (можливо, до 10 мМ), які змінюють склад мікробіому й активність окремих таксономічних груп мікроорганізмів [11]. У дослідженні за участю пацієнтів із переддіабетом завдяки своїй дії на мікробіом метформін збільшував вироблення коротколанцюгових жирних кислот (КЖК), покращував глікемічний контроль і склад мікробіоти [12]. Своєю чергою, КЖК можуть збільшувати секрецію ГПП‑1 та PYY з L-клітин, які в значній кількості наявні в товстій кишці, допомагаючи в такий спосіб контролювати рівень глюкози в крові, апетит і масу тіла [13].

З високою концентрацією метформіну в кишечнику пов’язані й можливі проблеми переносимості терапії. Деякі пацієнти, які починають приймати метформін, скаржаться на дискомфорт у животі чи діарею, особливо якщо дозу збільшують занадто швидко та приймають не під час основних прийомів їжі [1]. Це пов’язано з різким втручанням високих концентрацій метформіну в склад мікробіому та моторику травної системи [11].

Тривале застосування метформіну може знизити абсорбцію вітаміну B₁₂ у клубовій кишці [14]. Зазвичай цього недостатньо, щоб спричинити анемію, але це може посилити невропатичні симптоми. Такий побічний ефект корегується достатньою кількістю молочних продуктів або кальцієвими добавками в раціоні.

Ентероцити

Висока концентрація метформіну в слизовій оболонці кишечнику порівняно з венозною плазмою є достатньою для розриву дихального ланцюга мітохондрій у комплексі 1 та збільшення анаеробного метаболізму глюкози, що робить кишечник основним джерелом підвищеного вироблення лактату метформіном [5]. Отже, після навантаження кишечнику глюкозою її кількість, що проходить через базолатеральну мембрану, є меншою за кількість, котра абсорбується через апікальну (звернену до просвіту) мембрану через перенаправлення частки цієї глюкози в лактат. Це пояснює той факт, що метформін може знижувати абсорбцію глюкози в кишечнику. За фізіологічних умов лактат перетворюється знову на глюкозу в інших частинах організму, створюючи енергоємний процес («марний цикл»), який, імовірно, допомагає метформіну стримувати збільшення маси тіла [8].

Вплив на жовч та ентероендокринні ефекти

Метформін у терапевтично значущих концентраціях пригнічує апікальний натрієзалежний транспортер жовчних кислот (ASBT) у клубовій кишці, зменшуючи поглинання жовчних солей із просвіту кишечнику, збільшуючи втрату жовчних солей із фекаліями, отже, й зменшуючи ентерогепатичну циркуляцію жовчних солей [15]. Зниження надходження жовчних солей до печінки збільшує печінкову конверсію холестерину в жовчні солі, що сприяє зниженню рівня холестерину в крові. Цей ефект часто спостерігається на початку терапії метформіном у пацієнтів із гіперхолестеринемією [16].

Метформін також може подовжувати активний циркулюючий ГПП‑1 та PYY, знижуючи активність дипептидилпептидази‑4 в плазмі [17, 18]. Ці ефекти дозволяють метформіну підтримувати інкретиновий ефект, який посилює контроль над коливаннями глюкози перед їдою та сприяє контролю відчуття насичення та маси тіла. Внаслідок посилення анаеробного метаболізму в слизовій оболонці кишечнику метформін збільшує вироблення метаболіту Lac-Phe, який вивільняється в кровообіг і забезпечує додаткове відчуття насичення [19].

Печінка

Концентрації метформіну в печінці значно менші, ніж у кишечнику, але є вищими, ніж у периферичній плазмі. Основний терапевтичний ефект метформіну в печінці – пригнічення глюконеогенезу з лактату/гліцерину. Це підтверджено в клінічних дослідженнях у пацієнтів із ЦД 2 типу (здебільшого з використанням доз метформіну 1500-2000 мг/день), де пригнічення глюконеогенезу сприяло, зокрема, зниженню базальної глікемії [20, 21]. Метформін також знижував глікогеноліз у культивованих гепатоцитах та дослідженнях на тваринах in vivo, але це не було послідовною знахідкою в клінічних дослідженнях [8].

Пригнічення вироблення глюкози є частковим (зазвичай на 10-20% і рідко >30%), що пояснює дуже низький ризик явної гіпоглікемії. Дійсно, ефект мінімальний або відсутній при низьких концентраціях глюкози та перекривається контррегуляторними механізмами. Отже, в осіб із нормоглікемією ефект зниження рівня глюкози від метформіну незначний або відсутній [8].

М’язи

Відносно низькі концентрації метформіну в скелетних м’язах (наприклад, ≤50 мкМ) усе ще достатні для боротьби з інсулінорезистентністю шляхом збільшення стимульованого інсуліном поглинання глюкози, глікогенезу та метаболізму без суттєвого впливу на мітохондріальне окисне фосфорилювання і без надмірного вироблення лактату [22]. Результати більшості досліджень у людей з діабетом 2 типу підтвердили, що вплив метформіну на скелетні м’язи є помірним, наприклад збільшення поглинання глюкози на 5-15% при реальних концентраціях інсуліну, та очевидніший у людей з ожирінням, ніж в осіб без нього [23]. Однак велика м’язова маса робить цей ефект клінічно значущим щодо впливу на гомеостаз глюкози в усьому тілі.

Жирова тканина

В білій жировій тканині концентрація метформіну загалом схожа або нижча, ніж у венозній плазмі (≈10 мкМ). Однак метформін має здатність збільшувати поглинання глюкози цією тканиною; це частково пояснюється AMPK-опосередкованим збільшенням транспортерів GLUT4 та посиленням інсулінового сигналу, що схоже на дію в скелетних м’язах [24]. Крім того, терапевтичні концентрації метформіну, підвищуючи рівень AMPK в адипоцитах, збільшують мітохондріальний біогенез (шляхом активації коактиватора транскрипції PGC‑1), а також активність UCP‑1, збільшуючи в такий спосіб термогенез і витрати енергії [25]. Крім того, фосфорилювання ACC, опосередковане AMPK, пригнічує малоніл-КоА та зменшує ліпогенез; це доповнюється посиленням ліполізу через активацію гормоночутливої ліпази (HSL) і збільшенням перенесення жирних кислот у мітохондрії для окислення [22].

Різноманітні ефекти метформіну поза межами діабету

Метформін пов’язують з багатьма ефектами, що виходять за межі регуляції обміну глюкози. Особливе значення для профілактики ускладнень діабету мають кардіопротекторні, антиатерогенні й антикоагулянтні ефекти метформіну, а також його здатність знижувати маркери хронічного запалення (IL‑1β, IL‑6, TNF-α) та оксидативного стресу [26, 27]. Метформін збільшує рівень оксиду азоту через шлях AMPK-eNOS, що сприяє вазодилатації та ендотеліопротекції. З іншого боку, зменшення продукції молекул клітинної адгезії ICAM і VCAM через шлях AMPK-NF-κB обумовлює вплив метформіну на системне запалення, що визнано важливим чинником прогресування в континуумі серцево-судинних захворювань. Також варто ще раз згадати про здатність метформіну до зменшення синтезу холестерину через шлях AMPK-HMG-КоА-редуктази та скорочення рециркуляції жовчних солей [8].

Вивчаються можливості використання метформіну в лікуванні стеатотичної хвороби печінки, пов’язаної з метаболічною дисфункцією, і ліподистрофії у разі ВІЛ/СНІДу [28]. Широко визнана роль метформіну в зниженні інсулінорезистентності та гіперандрогенії, сприянні овуляції та зачаттю при СПКЯ. Метформін внесений до міжнародних рекомендацій як засіб для полегшення клінічних проявів СПКЯ, контролю маси тіла та як допоміжний засіб для лікування безпліддя в пацієнток із СПКЯ [28, 29].

Протизапальні та противірусні ефекти метформіну, що спостерігалися під час епідемії SARS-CoV‑2, пов’язують з AMPK-опосередкованим пригніченням вироблення цитокінів [30, 31]. Потенційно корисні ефекти метформіну для зниження ризику чи пригнічення прогресування деяких видів раку та деяких неврологічних захворювань досліджуються в клінічних випробуваннях, а омолоджувальні ефекти метформіну в дослідженнях на тваринах оцінюються як можливий підхід до збільшення тривалості здоров’я людей [32-34].

Довідка «ЗУ»

Лінійка препаратів Сіофор® від компанії «Берлін-Хемі АГ» покриває потреби в лікуванні метформіном ЦД 2 типу в дорослих і дітей, пропонуючи весь спектр дозувань у двох варіантах лікарської форми.

Таблетки Сіофор® містять по 500, 850 або 1000 мг метформіну гідрохлориду у формі негайного вивільнення. Препарат показаний для лікування ЦД 2 типу в дорослих та дітей віком >10 років, особливо за наявності надлишкової маси тіла, при неефективності дієтотерапії та фізичного навантаження.

Сіофор® XR – таблетки пролонгованої дії, що містять 500 або 1000 мг метформіну гідрохлориду. Цей лікарський засіб, окрім лікування ЦД 2 типу, має профілактичне показання: для зниження ризику чи затримки початку ЦД 2 типу в дорослих пацієнтів із надмірною масою тіла та з порушеною толерантністю до глюкози та/або підвищеним рівнем HbA_1C, які мають:

високий ризик розвитку явного (маніфестного) ЦД 2 типу;
прогресуючі порушення вуглеводного обміну, незважаючи на модифікацію способу життя протягом 3-6 міс.

Сіофор® і Сіофор® XR можна застосовувати як монотерапію або з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами, а також з інсуліном. Поступове підвищення дози позитивно впливає на переносимість препарату травним трактом. Корекція дози проводиться через 10-15 днів лікування відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в крові. При переведенні з іншого перорального протидіабетичного засобу на метформін слід відмінити попередній засіб, а потім розпочати терапію в дозах згідно з інструкцією. Слід пам’ятати, що паралельно з початком застосування метформіну потрібно продовжувати зміни способу життя – корекцію харчування та розширення фізичної активності. Доступність і перевірена роками ефективність препаратів Сіофор® створюють необхідні передумови для високої прихильності пацієнтів, від якої значною мірою залежить досягнення контролю глікемії та довготривалих цілей лікування ЦД.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (617), 2026 р